抗生素药效学与临床应用课件

抗菌药PK/PD研究与临床用药方案

中山大学药学院

1医学PPT抗菌药PK/PD研究与临床用药方案

中山大学药学院1抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免役）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图2医学PPT抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免役）不良选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生3医学PPT选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足4医学PPT抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因药物原因微生物相关的原因抗菌药药效学与药代动力学关系研究

PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC5医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究5医学PPT6医学PPT6医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线7医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线7医学PP抗菌药药效学与药代动力学关系研究

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B8医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究抗菌药物的PK/PD分类抗三种抗生素-绿脓杆菌9医学PPT三种抗生素-绿脓杆菌9医学PPT头孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min10医学PPT头孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲1PK/PD研究

与给药方案的制定与优化

优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药11医学PPTPK/PD研究

与给药方案的制定与优化

优良方案：11医学P药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数 药物 高于MIC时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四环、万古、链阳

氨基糖苷、氟喹酮

12医学PPT药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数

第一大类：

时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）、四环在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数13医学PPT第一大类：13医学PPTΒ-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240头孢克洛500mgtid1.0052160640头孢克肟400mgtid0.205480320头孢丙烯500mgtid0.2582245826头孢呋辛500mgtid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.510018014医学PPTΒ-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程P氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24hAUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大类：氨基糖苷类15医学PPT氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药第二大类：氨基糖苷类15医学P氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类16医学PPT氨基糖苷类耳肾毒性氨基糖苷类16医学PPT低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类17医学PPT氨基糖苷类17医学PPT氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类18医学PPT氨基糖苷类药物每日一次给药氨基糖苷类18医学PPT氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：环丙沙星耐药菌，MIC<4ug/ml氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)19医学PPT氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）AUC2MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念20医学PPTMPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration21医学PPTMutantSelectionWindowMPCMICSMPC和突变选择窗药效学理论的延伸对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实22医学PPTMPC和突变选择窗药效学理论的延伸22医学PPTthanks23医学PPTthanks23医学PPT抗菌药PK/PD研究与临床用药方案

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24医学PPT抗菌药PK/PD研究与临床用药方案

中山大学药学院1抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免役）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图25医学PPT抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免役）不良选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生26医学PPT选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足27医学PPT抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因药物原因微生物相关的原因抗菌药药效学与药代动力学关系研究

PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC28医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究5医学PPT29医学PPT6医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线30医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线7医学PP抗菌药药效学与药代动力学关系研究

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B31医学PPT抗菌药药效学与药代动力学关系研究抗菌药物的PK/PD分类抗三种抗生素-绿脓杆菌32医学PPT三种抗生素-绿脓杆菌9医学PPT头孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min33医学PPT头孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲1PK/PD研究

与给药方案的制定与优化

优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药34医学PPTPK/PD研究

与给药方案的制定与优化

优良方案：11医学P药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数 药物 高于MIC时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四环、万古、链阳

氨基糖苷、氟喹酮

35医学PPT药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数

第一大类：

时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）、四环在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数36医学PPT第一大类：13医学PPTΒ-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240头孢克洛500mgtid1.0052160640头孢克肟400mgtid0.205480320头孢丙烯500mgtid0.2582245826头孢呋辛500mgtid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.510018037医学PPTΒ-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程P氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24hAUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大类：氨基糖苷类38医学PPT氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药第二大类：氨基糖苷类15医学P氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类39医学PPT氨基糖苷类耳肾毒性氨基糖苷类16医学PPT低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类40医学PPT氨基糖苷类17医学PPT氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类41医学PPT氨基糖苷类药物每日一次给药氨基糖苷类18医学PPT氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.256