PETCT预测TKI疗效的研究进展

PET/CT在NSCLC患者应用TKI治疗中的

疗效预测价值研究内容TKI在NSCLC患者中的应用及耐药的机制从形态大小的变化到代谢的变化检测D2

PET/CT预测TKI疗效的代表研究D14PET/CT预测TKI疗效的代表研究Gefitinib250mg/dayPO(n=609)Paclitaxel+Carboplatin(n=608)MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361:247-257.IPASS:GefitinibvsCarboplatin/PaclitaxelinSelectPatientsPrimaryendpoint:PFS(noninferiority)Secondaryendpoints:ORR,OS,QoL,safety,disease-relatedsymptomsExploratoryendpoints:EGFRmutation,EGFRgenecopynumber,EGFRproteinexpressionPreviouslyuntreatedpatientswithstageIIIB/IVNSCLC;neverorlightex-smokers;PS0-2(N=1217)R1:1IPASS:PFSbenefitinEGFRMutation(+)

048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib

EGFRM+(n=132)

Pac/carbo

EGFRM+(n=129)HR:0.48

(95%CI:0.36-0.64;P<.001)ProbabilityofPFSMosSinceRandomization(months)OPTIMAL:ErlotinibvsGCinEGFRmut(+)Erlotinib150mg/dayChemonaiveStageIIIB/IVNSCLCEGFRActMut+

(exon19deletionorexon21L858Rmutation)ECOGPS0–2(n=165)Gemcitabine(1,000mg/m2d1,8)Carboplatin(AUC5d1)q3w,upto4cyclesR1:1PrimaryendpointProgression-freesurvival(PFS)SecondaryendpointsOverallsurvival(OS),objectiveresponserate(ORR),

diseasecontrolrate(DCR),durationofresponse,safety,HRQoL(FACT-L,LCSS),exploratorybiomarkeranalysesOPTIMAL:PFSis>13monthsZhouCetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7520.PFSprobability1.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25 30Time(months)nEvents,

n(%)Median,

months95%CI8258(70.73)13.110.58–15.287264(88.89)4.64.21–5.42HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)

Log-rankp<0.0001ErlotinibG/CMeta-analysisonEGFR-TKIvschemo020406080100IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalESMO2009,KobayahsietalASCO2009,ZhouetalLancet2011,Roselletal2011ASCO.ChemoEGFR-TIKs71.2%47.3%84.6%37.5%62.1%32.2%74.5%29%83%36%58%14.9%ORRbenefitinEGFRmut(+)pts03691215IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130PFSbenefitindifferentstudiesEGFR-TKIs9.58.49.210.813.19.76.36.35.44.65.2ChemoMoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalESMO2009,KobayahsietalASCO2009,ZhouetalLancet2011,Roselletal2011ASCO.MonthsMeta-analysisonEGFR-TKIvschemo6.7EACollisson

etal.Nature000,1-8(2014)doi:10.1038/nature13385PathwayAlterationsinLungAdenocarcinomaMechanismsofResistancetoKinaseInhibitors.LovlyCM,andShawATClinCancerRes2014;20:2249-2256©2014byAmericanAssociationforCancerResearch临床使用TKI常见的问题部分TKI状态未知，但不适合用化疗的患者肿瘤EGFR检测标本并非实时的标本TKI治疗之后的很多RECIST评价为SD患者用还是不用TKI?从RECIST到PET/CTRECISTVS.PET/CTRECIST：病灶长径变化缺点：相对滞后不能准确测量的病灶准

确性较差纤维疤痕组织，靶向治疗等等PET/CT：“代谢反应”目前存在问题：无统一的疗效评价标准。EORTC和PERCIST标准，在测量指标、测量方法、

评价的阈值等方面存在差异EORTC和PERCIST标准WahlRLetal.JNuclMed.2009;50(Suppl1):122S-150S.PET/CT预测TKI疗效的细胞及动物实验H1975L858R,T790MH3255L858RHCC400619del吉非替尼抑制EGFR信号通路及FDG摄取A:吉非替尼显著抑制HCC4006及A431细胞株的EGFR和AKT的磷酸化B-D:吉非替尼处理后，HCC4006及A431细胞的FDG摄取明

显减低PET/CT预测TKI疗效的细胞及动物实验荷瘤小鼠在用吉非替尼2天后，即可检测到FDG摄取的明显减低。PET/CT在EGFR突变患者使用TKI2天后的疗效预测D28（4周）吉非替尼开始D1FDG-PETFDG-PETNSCLCN=5EGFR状态已知D2基线FDG-PET

早期显示，D2即有明显变化2天与4周的一致性PET/CT与RECIST标准的一致性CTresponsePRPRSDSDPD代表病例（#2，PR）,d2就有显著变化

吉非替尼前吉非替尼2天吉非替尼4周代表病例（#2，PR）d2就有显著变化

吉非替尼前吉非替尼2天吉非替尼4周代表病例（#3，SD）

大小没变，但代谢减低显著吉非替尼前吉非替尼4周吉非替尼前吉非替尼2d吉非替尼4周NSCLCN=20EGFR状态部分已知，部分未知D28（4周）吉非替尼开始D1FDG-PETFDG-PETD2基线FDG-PET12例为EGFR敏感性突变3例为野生型例未知：根据比例推算，这其中应该有3例（2-4例）为突变型例为一线治疗10例为二线以上治疗对于敏感患者，PET/CT2d即有显著变化Case1PRCase2PRCase3PD基线2天1月D2时SUV变化与1月后肿瘤大小变化有相关性A：D2SUV变化瀑布图B：D2SUV变化与1月后CT大小变化关系

较好的一致性C：D2SUV代谢改变与1月后根据RECIST标准评价，3例误判D2时SUV变化与1月后RECIST评价一致性较好2daysPET/CT(DSUV%<25%)30daysPET/CT(DSUV%<20%)30dPET/CT(DSUV%<25%)D2/D30PET/CT代谢反应与PFS的相关性

PET/CT评价反应者有更长的PFS注意:A和B之间只差了一个患者

根据1月时RECIST标准评价的反应与PFS的关系：没有统计学差异30dCT注意：PFS受到多种因素的影响

该研究中患者混杂因素很多

按照SUV<25为cut-off，得到的结果与用RECIST评价的结果非常相似

病例数太少，一个患者就会影响到整个结果单因素分析显示D2代谢反应和EGFR突变与PFS显著相关小结：动物实验及2个临床研究EGFR突变的患者用吉非替尼治疗2天后，可能出现显著的代谢变化2天后的代谢变化与1月后用RECIST标准评价的缓解有高度的相关性2天后的代谢变化与PFS有相关性。但是否比1月后的RECIST标准更好，尚未可知。NSCLCN=12EGFR状态已知（10例为野生型）PET3厄洛替尼开始D1PET2基线PET15±4天9±3天60±6天病例特征大部分为EGFR野生型只有2例为敏感突变大部分患者为2线以上治疗用-21.6%的cut-off值可以将12个病例中的11个很好的区分为进展和非进展。NonprogressionProgression(cut-off:-21.6%)但是，这个值却与另外两个进展的患者（#4，#5）非常接近。真正在临床实践中，如何能预测？事实上，真正重要的是PET2（用药早期）和PET3（常规时间，8wks）的一致性。PET3与PET2一致率较好

部分的PFS数据不够严谨。#3，#11，两个PD患者，怎么可能PFS为216天和104天#7为SD，也不应该有长达2年的SD

半定量分析显示，PET3的结果与PET2在9/10的患者是一致的。SUVmax,敏感性和特异性分别是0.8和0.83代谢非进展的患者有显著延长的PFS和OS但是对于这样小的样本量和之前提到的混杂因素及一些不合理的数据存在，这个结论需要谨慎对待NSCLCN=51(目前为止样本量最大的一项研究)EGFR状态大部分为EGFR野生型只有4/35例为敏感突变大部分患者为2线以上治疗除EGFR突变的4例患者外，有少量患者也出现SUV减低，达到PMR这与临床上部分EGFR野生型患者也能从厄洛替尼治疗中获益一致。FDG-PET

d14和d16的缓解对应关系D14FDG-PET与D56CT评价的对应关系EORTC标准，PMR为SUV减低大于15%大部分一致，部分PMR的患者和PMD的患者（13例）在RECIST中为SD换言之，RECIST中SD的患者，其中的代谢活性可能差异很大FDG-PET能更好的预测PFS，D14PET能预测OSPFSOSD14D56多因素分析显示，d14和d56的SUVmax与PFS显著相关，d14的SUVmax与OS显著相关。在EGFR野生型的患者中，根据D14FDG-PET将之分为缓解和非缓解，缓解患者有延长生存的趋势（样本量很少）ResponderNon-responderPPFS5m2.80.1OS10m7.60.47