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瑞博西尼(Ribociclib)调研报告1基本信息药物国际非专利名称:Ribociclib商品名:Kisqali分子式:C23H30N8相对分子量:434.54化学物质名称:7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-竣酸二甲酰胺CA登记号:1211441-98-3别名:LEE-011、LE-011A理化性质:沸点:730.8±70.0℃|Condition:Press:760Torr密度:1.39±0.1g/cm31Condition:Temp:20°CPress:760TorrpKa:8.67±0.10|Condition:MostBasicTemp:25°C药理分类:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂原研公司:诺华公司上市时间:2017年3月给药途径:口服适应症:用于绝经后女性激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)晚期或转移性乳腺癌图1Ribociclib的结构式2作用机制在人体内,CDK4/6能够调控细胞周期。视网膜母细胞瘤蛋白(RB)能够与转录因子E2F结合并抑制其活性,抑制增殖,使细胞处于G0期。而cyclinD合成增加,与CDK4/6结合,使RB磷酸化,部分解除其对E2F的抑制,cyclinE等表达增加。G1后期,cyclinE与CDK2结合,进一步磷酸化RB,E2F的活性被完全释放,细胞通过G1/S限制点,进入S期[1]。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征,CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。Ribociclib是第2代CDK4/6抑制药,具有高度特异性,可以靶向抑制CDK4/6。
Ribociclib通过模仿ATP结构以结合到CDK蛋白的ATP结合口袋而发挥抑制作用。在体外,Ribociclib降低pRb磷酸化导致的细胞周期阻滞在G1期,并诱导肿瘤细胞(包括有B-Raf或N-Ras突变的黑色素瘤、乳腺癌、脂肪肉瘤和神经母细胞瘤)增殖减少[2-4]。图2Ribociclib-CDK6的分子对接模型[5]但由于不同CDK之间ATP口袋的氨基酸序列高度保守,尽管有些抑制剂有或高或低的CDK选择性,但大都缺乏CDK家族的选择性,因而在临床使用中可能会出现较大的毒副作用[6]。3合成路线多篇文献[7-9]报道了Ribociclib的合成。以5-氯-2-硝基吡啶和哌嗪为起始原料,,经过亲核芳香取代反应得到中间体3,随后Boc保护氨基,氢化还原硝基得到化合物4,4-(6-氨基吡啶)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以2,4-二氯-5-澳嘧啶和环戊胺为起始原料,先后通过亲核芳香取代反应得到中间体7,通过Sonogashira反应,得到中间体8,随后在碱性条件下环化得到中间体9,随后在MnO2以及NaCN的条件下经过中间体10,随后二甲胺对10进攻得到化合物11,N,N-二甲基-7-环戊基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。将得到的化合物11和4通过Buchwald-Hartwig胺化反应得到化合物12,在HCl存在下脱除Boc保护基,得到RibocicliboMS(ESI)m/z435.3(M+H)+。
RibociclibRibociclib4药代动力学[10]在50〜1200mg剂量范围内,单次或多次重复给药,AUC和Cmax与剂量呈比例增加。重复600mg每日一次给药,一般8d后达到稳态,几何平均积蓄比为^.51(范围从0.972到6.40)。吸收与分布:吸收口服给药后达峰时间(Tmax)为1〜4h。在体外,Ribociclib与人血浆蛋白结合率约为70%,10〜10000ng-mL-1内没有浓度依赖性。在体内,Ribociclib同样平均分布到红细胞和血浆中,红细胞/血浆分布比值为1.04,稳态时表观分布容积为1090L。食物影响:在给予单剂量600mgRibociclib后,与禁食状态相比,高脂高能量食物并不影响Ribociclib吸收的速度和程度(CmaxGMR:1.00;90%CI:0.898,1.11;AUCinfGMR:1.06;90%CI:1.01,1.12)。代谢与消除体内体外研究表明,Ribociclib主要经过肝代谢,主要是CYP3A4,Ribociclib参与代谢途径包括脱烷基、C和/或N-氧化,氧化(2H)和结合。在血浆中,Ribociclib主要以原形药物存在(约占44%),17%和12%的原形药物经粪便和尿液排泄,N—脱甲基产物是粪便和尿液中的主要代谢产物,分别占给药量的14%和4%。在给予600mgRibociclib的晚期乳腺癌患者中药物达到稳态血药浓度后,几何平均血浆半衰期为32.0h[63%变异系数(CV)],几何平均表观清除率(CL/F)为25.5L-h-1(66%CV)。在给予Ribociclib600mg的健康受试者中,几何平均血浆半衰期是29.7〜54.7h,CL/F是39.9〜77.5L-h-1。Ribociclib主要通过粪便消除,少量通过肾消除。对晚期癌症患者每日口服剂量范围为50毫克到1200毫克以下。健康受试者口服单次剂量为400或600毫克或每日口服剂量400毫克。人口PK分析表明,年龄、体重、性别或种族没有临床相关影响。5药物相互作用[10]Ribociclib主要通过肝CYP3A4代谢。应当避免与强CYP3A抑制剂同时使用Kisqali。如果强抑制剂不能避免、则减少给药剂量。对于CYP3A4诱导剂:避免与强CYP3A诱导剂同时使用Kisqali。对于CYP3A底物:敏感CYP3A底物缩小剂量治疗指标可能需要减少时,同时给予Kisqali。对于已知延长QT间期的药物:避免同时使用药物对于已知QT间期延长等抗心律失常药物。6安全性[10]Ribociclib最常见的药物不良反应伫20%)为中性粒细胞减少、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛、背痛。最常见的3/4级药物不良反应(>2%)为中性粒细胞减少、白细胞减少、肝功能异常、淋巴细胞减少、呕吐。肝胆毒性血清转氨酶升高。开始kisqali治疗前应进行肝功能检查(肝功能),同时应在前2个周期的每2周以及在随后每4个周期的开始监测肝功能。中性粒细胞减少开始前进行全血计数(CBC),随治疗前2个周期的每2周以及在随后每4个周期开始监测一次胚胎胎儿毒性用药时对怀孕的妇女可引起胎儿损害。向妇女提供建议应对胎儿的风险和在治疗中使用有效的避孕措施。QT间期延长Kisqali可浓度依赖性地延长QT间期,Kisqali初始治疗之前和过程中心电图监测。7非临床药理毒理学[10-12]致畸、致突变尚未对其进行癌病变研究。Ribociclib无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠骨髓微核致染色体断裂实验均为阴性。对生殖能力的影响尚未在动物中对Ribociclib进行影响生育力的研究。在大鼠和犬重复给予喂饲Ribociclib的毒性研究中,每天给药1次,连续3周,停药1周,大鼠给药剂量为Ribociclib>75mg・kg-1,犬的剂量为21mg・kg-1,分别喂饲26及39周,观察到雄性动物睾丸有萎缩性变化。大鼠和犬的睾丸出现生精小管上皮细胞的退行性变性,精子减少症,附睾中管腔细胞碎片和大鼠附睾上皮细胞的空泡形成。大鼠和犬的给药剂量其全身药物接触量,根据药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算,分别相当于人用最高推荐日剂量600mgAUC接触量的1.4和0.03倍。上述不良效应可能直接与睾丸生殖细胞抗增殖作用有关联,导致精小管的萎缩,但在大鼠和犬停止给药4周后显示可逆性趋势。3、动物药理毒理学在体内对犬进行心脏安全性研究,犬接触类似于患者所接受Ribociclib600mg的推荐剂量,显示与剂量和浓度相关的QTc间期延长。当药物接触量升高时,约为预期临床药物峰值浓度(Cmax)的5倍时,可能诱发室性期前收缩(PVCs)的发生。8临床试验I期临床试验在一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验研究NCT01237236)[13],共有132例Rb阴性晚期实体瘤和淋巴瘤的患者,其中有20例乳腺癌患者。本试验确定了最大耐受剂量(MTD)和扩展试验推荐剂量(RDE)分别为900和600mg-d-1,给药方案为连续服用21d再停药7d的28d。实验中最常见的药物不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少。该试验结果证明,Ribociclib有可接受的安全性资料,血浆暴露量呈现剂量依赖性,对Rb+实体瘤有临床活性的初步迹象。II期临床实验在一项多中心、随机、开放性的n期临床研究用于Ribociclib联合来曲唑对原发性乳腺癌患者术前的药效学评价(NCT01919229)[14]。试验共有14例HR+、HER2-早期可手术切除的乳腺癌患者,随机平均分配到3组中,分别给予来曲唑、来曲唑联合低剂量Ribociclib、来曲唑联合高剂量Ribociclib,在术前给药14d之后,进行肿瘤细胞活检并且收集DNA,主要用来评估Ki67(增殖细胞相关的核抗原,其表达可反映肿瘤细胞的活性,与恶性肿瘤的发展、转移和预后高度相关的水平)。结果显示,3组受试者Ki67水平分别下降69%,96%和92%,pRb磷酸化水平、CDK4/CDK6基因表达水平也降低了。同时,Ribociclib和来曲唑联用耐受性较好,治疗中没有出现3/4级药物不良反应。这表明Ribociclib和来曲唑联用可以降低HR+、HER2-乳腺癌患者体内Ki67水平,使得细胞增殖抗原Ki67水平持续下调,抑制了机体的反馈机制,因此延缓肿瘤的进展。m期临床实验:该研究是一项MONALEESA-2随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球注册临床研究[15]。在668例既往未接受系统治疗(初治)控制其晚期病情的绝经后女性激素受体阳忸人类上皮生长因子受体阴性(HR+/HER2-)晚期或转移性乳腺癌患者中开展,评估了Ribociclib联合来曲唑(letrozole,一种芳香化酶抑制剂)组合疗法相对于来曲唑单药治疗的疗效和安全性。结果显示,与来曲唑相比,Ribociclib联合来曲唑联合治疗使疾病进展或死亡风险显著降低44%,在中期分析时,Ribociclib联合来曲唑治疗组有超过一半的患者仍然存活且疾病无进展,因此中位PFS无法确定(95%CI:19.3个月-未达到),来曲唑单药治疗组中位PFS为14.7个月(95%CI:13.0-16.5个月),数据具有统计学显著差异(HR=0.556(95%CI:0.429-0.710),p<0.0001),达到了研究的主要终点。额外随访11个月的数据显示,Ribociclib联合来曲唑联合治疗组中位PFS为25.3个月,来曲唑单药治疗组中位PFS为16.0个月。9知识产权状态诺华制药有限公司与Ribociclib相关的专利有:US8324225、US8415355、US9193732等[7-9,16-18],这些专利对Ribociclib及其类似物和关键中间体的合成方法、对与其他药物的合用、处方及疗法等进行了保护。其中在美国申请品种专利US8324225已授权,专利期至2028年6月17日期满,相应中国专利CN101594871于2027年5月24日期满;适应证专利US8415355、US8685980、US8962630和US9416136均已授权,专利期分别于2029年8月20日至2031年2月19日期满,相应中国专利CN102186856和CN103788100于2029年8月20日期满;琥珀酸盐及制备方法专利US9193732于2031年11月9日期满,相应中国专利CN105384741和CN105399743尚在实审中,若获得授权,也将于2031年11月9日期满。参考文献[1]谢韶,丁健,陈奕.CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展[J].药学进展,2015(10):734-745.O'BrienNA,TomasoED,AyalaR,etal.Abstract4756:InvivoefficacyofcombinedtargetingofCDK4/6,ERandPI3KsignalinginER+breastcancer[J].CancerResearch,2014,74(19Supplement):4756-4756.RaderJ,RussellMR,HartLS,etal.DualCDK4/CDK6inhibitioninducescell-cyclearrestandsenescenceinneuroblastoma[J].ClinCancerRes,2013,19(22):6173-6182.DicksonMA.Molecularpathways:CDK4inhibitorsforcancertherapy[J].ClinCancerRes,2014,20(13):3379-3383.ChenP,LeeN,HuW,etal.SpectrumandDegreeofCDKDrugInteractionsPredictsClinicalPerformance.[J].MolecularCancerTherapeutics,2016,15(10):2273.AsgharU,WitkiewiczAK,TurnerNC,etal.Thehistoryandfutureoftargetingcyclin-dependentkinasesincancertherapy[J].NatRevDrugDiscov,2015,14(2):130-146BesongG,BrainCT,BrooksCA,etal.PyrrolopyrimidinecompoundsasCDKinhibitors[P].WO:2010/020675A1,20100225.BorlandM,BrainCT,DoshiS,etal.Combinationcomprisingacyclindependentkinase4orcyclindependentkinase(cdk4?/6)inhibitorandanMtorinhibitorfortreatingcancer[P].WO:2011/130232A120111020.CalienniJV,ChenGP,GongB,etal.Salt(s)of7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidine-6-carboxylicaciddimethylamideandprocessesofmakingthereof[P].US:2016/0039832A120160211.FDA.Ribociclib(KISQALI®FEMARA®CO-PACK)[EB/OL]/drugsatfda_docs/label/2017/209935s000lbl.pdfNovartisNovartisKisqali(ribociclib,LEE011)receivesFDAapprovalasfirst-linetreatmentforHR+/ER2-metastaticbreastcancerincombinationw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