抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件

抗肿瘤药物肝损伤机理及防治抗肿瘤药物肝损伤机理及防治1（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治2总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制3总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的CompanyLogo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害CompanyLogo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(4免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活介导免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活5代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物↑破坏肝细胞的基本结构直接毒性作用损伤肝细胞导致细胞外漏干扰肝细胞内的代谢过程导致肝内胆汁淤积脂肪变性坏死遗传多态性肝损伤代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物6初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤结果线粒体损伤初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(gl7右上腹痛、门静脉高压和腹水肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝损害大多出现在用药1～4周内紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期化疗药物可引起肝细胞与胆汁排转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。抗肿瘤药物肝损伤机理及防治泌有关的细胞器的损伤,损害毛构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死抗肿瘤药物的肝损伤发生机制连续5d,停药后7d,取病理观察化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白严重细胞应激激活内质网通路

死亡受体放大通路间接引起特定的免疫反应激活MPT溶酶体通透性增加轻度细胞应激线粒体通透性转换(MPT)右上腹痛、门静脉高压和腹水激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax8MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加细胞坏死或凋亡损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合9总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制10总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎中间毒性产物肝细胞坏死与蛋白质结合自身免疫性肝细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性11肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）12进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变13肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死14实验研究

叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学,2008,25(2):7-9.实验研究

叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中15新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性

新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期新研究发现新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性16肝细胞脂肪变性

对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死病理表现临床表现肝细胞脂肪变性

对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪17肝细胞充满脂质，呈空泡状肝细胞充满脂质，呈空泡状18[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变有的淤血区连成淤血带。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验抗肿瘤药物的肝损伤发生机制现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大死亡受体放大通路间接引起肝损害大多出现在用药1～4周内紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象CompanyLogo肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)符合以下条件时，认为化疗药性肝损害MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝小叶中央静脉周围大部分肝

细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝小叶中央静脉周围大部分肝19紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝组织病理学检查表现为脂肪变性连续5d,停药后7d,取病理观察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.20紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物20损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积

碱性磷酸酶临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积

碱性磷酸酶临床表21抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件22Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的23肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉右上腹痛、门静脉高压和腹水化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或24肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断25淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红26总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制27总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的CompanyLogo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝脏功能损害CompanyLogo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗28抗肿瘤药物的肝损伤发生机制内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝损害大多出现在用药1～4周内进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝组织病理学检查表现为脂肪变性淤血以中央静脉为中心。Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验停药后肝损害改善，再次用药后肝损害紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等CompanyLogo肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死细胆管、小叶间胆管,引起胆管结化疗药物可引起肝细胞与胆汁排有的淤血区连成淤血带。疗后出现临床症状或血生化指标异常，淤血以中央静脉为中心。大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。严重细胞应激激活内质网通路环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.CompanyLogo主要药物其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。抗肿瘤药物的肝损伤发生机制新型铂类化合物LLC-0601729总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制30总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)特征肝损伤型肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之间临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AS31凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象肝损害大多出现在用药1～4周内肝炎标志物阴性周围血液中嗜酸粒细胞＞6%肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象再次给药后又发生肝损害符合以下条件时，认为化疗药性肝损害的可能性较大：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引32总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制33总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死CompanyLogo大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)肝组织病理学检查表现为脂肪变性恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。连续5d,停药后7d,取病理观察[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白化疗药物可引起肝细胞与胆汁排有的淤血区连成淤血带。与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝损害大多出现在用药1～4周内肝组织病理学检查表现为脂肪变性药物原形和中间代谢产物↑紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合有的淤血区连成淤血带。新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。抗肿瘤药物的肝损伤发生机制Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死右上腹痛、门静脉高压和腹水中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期右上腹痛、门静脉高压和腹水不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝损害的药物防治

一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝中央静脉及肝窦明显34抗肿瘤药物肝损伤机理及防治抗肿瘤药物肝损伤机理及防治35（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治36总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制37总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的CompanyLogo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害CompanyLogo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(38免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活介导免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活39代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物↑破坏肝细胞的基本结构直接毒性作用损伤肝细胞导致细胞外漏干扰肝细胞内的代谢过程导致肝内胆汁淤积脂肪变性坏死遗传多态性肝损伤代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物40初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤结果线粒体损伤初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(gl41右上腹痛、门静脉高压和腹水肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝损害大多出现在用药1～4周内紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期化疗药物可引起肝细胞与胆汁排转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。抗肿瘤药物肝损伤机理及防治泌有关的细胞器的损伤,损害毛构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死抗肿瘤药物的肝损伤发生机制连续5d,停药后7d,取病理观察化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白严重细胞应激激活内质网通路

死亡受体放大通路间接引起特定的免疫反应激活MPT溶酶体通透性增加轻度细胞应激线粒体通透性转换(MPT)右上腹痛、门静脉高压和腹水激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax42MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加细胞坏死或凋亡损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合43总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制44总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎中间毒性产物肝细胞坏死与蛋白质结合自身免疫性肝细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性45肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）46进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变47肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死48实验研究

叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学,2008,25(2):7-9.实验研究

叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中49新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性

新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期新研究发现新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性50肝细胞脂肪变性

对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死病理表现临床表现肝细胞脂肪变性

对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪51肝细胞充满脂质，呈空泡状肝细胞充满脂质，呈空泡状52[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变有的淤血区连成淤血带。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验抗肿瘤药物的肝损伤发生机制现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大死亡受体放大通路间接引起肝损害大多出现在用药1～4周内紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象CompanyLogo肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)符合以下条件时，认为化疗药性肝损害MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝小叶中央静脉周围大部分肝

细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝小叶中央静脉周围大部分肝53紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝组织病理学检查表现为脂肪变性连续5d,停药后7d,取病理观察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.20紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物54损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积

碱性磷酸酶临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积

碱性磷酸酶临床表55抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件56Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的57肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉右上腹痛、门静脉高压和腹水化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或58肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断59淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红60总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制61总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的CompanyLogo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝脏功能损害CompanyLogo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗62抗肿瘤药物的肝损伤发生机制内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝损害大多出现在用药1～4周内进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝组织病理学检查表现为脂肪变性淤血以中央静脉为中心。Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验停药后肝损害改善，再次用药后肝损害紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等CompanyLogo肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死细胆管、小叶间胆管,引起胆管结化疗药物可引起肝细胞与胆汁排有的淤血区连成淤血带。疗后出现临床症状或血生化指标异常，淤血以中央静脉为中心。大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。严重细胞应激激活内质网通路环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.CompanyLogo主要药物其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。抗肿瘤药物的肝损伤发生机制新型铂类化合物LLC-0601763总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制64总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)特征肝损伤型肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之间临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AS65凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象肝损害大多出现在用药1～4周内肝炎标志物阴性周围血液中嗜酸粒细胞＞6%肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象再次给药后又发生肝损害符合以下条件时，认为化疗药性肝损害的可能性较大：化疗前无基础疾病