前列腺癌化疗

关于前列腺癌化疗第一页，共四十三页，2022年，8月28日全球发病率数据WesternEurope94.2Cen&EastEurope28.5Russia

26.1Japan

22.7China

4.3Australia

105.0NorthernAfrica8.1SouthernAfrica53.9SouthernAmerica50.2NorthernAmerica85.7第二页，共四十三页，2022年，8月28日中国发病率数据（来源：文献报道及预期）（/10万人）57.7%41.1%*以40%的增长率进行预期第三页，共四十三页，2022年，8月28日前列腺癌的治疗高分级

PIN转移性PC雄激素非依赖性PCN1,

M1AIPC<T2N0M0T3-4N0M0局部晚期PC早期PC激素难治性PCHRPC观察&等待

根治性手术

根治性放疗观察&等待

根治性手术

根治性放疗放疗+内分泌

根治性手术预期寿命临床条件患者意愿危险分层

(PSA,G,T)低中高放疗+内分泌

根治性手术

内分泌化疗

新疗法内分泌第四页，共四十三页，2022年，8月28日中、美前列腺癌现状差异对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1：68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌（HRPC）的中位时间为20个月（6～73个月）美国和欧洲2无症状前列腺癌占60.0%95.0%的患者在确诊时肿瘤局限马春光等，中华外科杂志2008,46(12):921-5MurphyAMetal.JUrol2004,25:95-9第五页，共四十三页，2022年，8月28日AIPC、HRPC与CRPC雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效定义：间隔2周连续2～3次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平治疗：二线内分泌治疗，化疗等激素难治性前列腺癌（HRPC）阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展定义：应至少同时具备以下①～④①血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl）；②间隔2周连续3次血清PSA升高；③抗雄激素撤退治疗4周以上；④二线内分泌治疗期间PSA进展；⑤骨或软组织转移病变有进展。治疗：化疗等去势抵抗前列腺癌（CRPC）：一种更准确的提法定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展（PSA升高，病灶增大，新病灶……）第六页，共四十三页，2022年，8月28日HRPC患者的生存期单纯PSA升高 52周PSA升高，有小转移灶，无症状 41-52周PSA升高，较大转移灶，无症状 10-28周PSA升高，有小转移灶，有症状 32-41周PSA升高，较大转移灶，有症状 10-28周

EurUrol2001;39:121-130第七页，共四十三页，2022年，8月28日第八页，共四十三页，2022年，8月28日mCRPC化疗的指南推荐指南机构推荐NCCN2011.1美国国家综合癌症网络mCRPC的化疗原则：一线化疗首选多西他赛联合强的松3周方案，其他可选方案包括多西他赛联合雌二醇氮芥3周方案和米托蒽醌联合强的松3周方案，但仅多西他赛3周方案被证实有生存益处cabazitaxel联合强的松为多西他赛失败后的二线化疗

（推荐级别：均为1类#）EAU2010欧洲泌尿外科学会mCRPC的化疗：多西他赛75mg/m2q3w有生存益处，cabazitaxel是多西他赛失败后的有效二线治疗（推荐级别：A级*）CUA2009中国泌尿外科学会HRPC的化疗：Docetaxel75mg/m2q3w+强的松10mg/d，共10个周期第九页，共四十三页，2022年，8月28日分层因素：

①基线疼痛水平：中位PPI评分≥2或平均镇痛评分（AS）≥10vs.PPI<2或AS<10

②KPS评分:≤70vs.≥80TAX327：研究设计R多西他赛30mg/m2,d1,qw强的松10mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案，共10个周期MP组n=337n=334多西他赛75mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案，共10个周期n=335D1P组*D3P组mHRPC未化疗过n=1006TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12主要终点：

OS次要终点：

疼痛缓解

QoL改善

PSA缓解肿瘤缓解*每周方案未获批准第十页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：患者基线特征（1）D3P组（n=335）D1P组（n=334）MP组（n=337）中位年龄（岁）686968Gleason评分≤78－10

未明42%31%26%40%31%29%42%28%30%既往治疗前列腺根治术放疗雌二醇氮芥19%52%19%24%44%18%21%51%20%既往内分泌治疗

1种

2种

>2种9%68%23%8%72%21%6%69%25%KPS评分≤7013%12%14%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12第十一页，共四十三页，2022年，8月28日D3P组（n=335）D1P组（n=334）MP组（n=337）疼痛*45%45%46%血清PSA

中位值（ng/ml）≥20ng/ml11487%10884%12389%疾病范围骨转移内脏疾病可测量病变90%22%40%91%24%39%92%22%40%入组时进展证据#

骨扫描可测量病变增大不可测量病变增大

PSA升高71%28%13%72%69%30%16%66%69%28%15%68%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12*疼痛定义为PPI评分≥2或AS≥10#患者可能存在一个以上的疾病进展指征第十二页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：主要终点——OS（2008年）D3P组

(n=335)D1P组(n=334)MP组(n=337)OS(月)19.217.816.3HR0.790.871.00P0.0040.0861.00.80.60.40.201234567时间（年）OS（%）D3P组D1P组MP组BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5第十三页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：次要终点——疼痛和PSA缓解率TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P组D1P组MP组疼痛*评估人数缓解情况缓解率

95%CIP值15335%27%－43%0.0115431%24%－39%0.0815722%16%－29%血清PSA下降≥50%评估人数缓解情况缓解率

95%CIP值29145%40%－51%<0.00128248%42%－54%<0.00130032%26%－37%*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降≥50%且PPI无评分升高，且都持续≥3周第十四页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：次要终点——肿瘤缓解和QoL改善TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P组D1P组MP组肿瘤缓解评估人数缓解情况缓解率

95%CIP值14112%7%－19%0.111348%4%－14%0.591377%3%－12%QoL评估人数缓解情况*缓解率

95%CIP值27822%17%－27%0.00927023%18%－28%0.00526713%9%－18%*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点第十五页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：结论与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA缓解率，以及改善患者的生活质量OS延长（19.2vs.16.5个月，HR=0.79，P=0.004）提高PSA缓解率（45%vs.32%，P<0.001）提高疼痛缓解率（35%vs.22%，P=0.01）改善生活质量（22%vs.13%，P=0.009）多西他赛3周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12第十六页，共四十三页，2022年，8月28日分层因素：

①进展类型：可测量或评估的转移性疾病

vs.

仅有PSA升高②疼痛分级：1级vs.2级vs.3级vs.4级③SWOGPS评分：0-1vs.2vs.3SWOG9916：研究设计PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.R米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案MP组n=384多西他赛60mg/m2,d1,q3w雌二醇氮芥280mg/d,d1-5,q3w地塞米松20mg×3,多西他赛前使用3周方案n=386DED组*mAIPCn=770主要终点:OS

次要终点:PFSORRPSA缓解率第十七页，共四十三页，2022年，8月28日SWOG9916：患者基线特征DED组（n=386）MP组（n=384）年龄(岁)70（47-88）70（43-87）种族或族裔(%)

白人/黑人/西班牙/亚洲/未知86/12/7/1/182/15/6/1/1SWOGPS评分(%)0或1/2或390/1088/12进展类型(%)

可测量或可评估/仅PSA升高81/1982/18PSA(ng/ml)

中位/范围84/0.1-1082090/0.1-8378疾病位置(%)

骨/软组织(淋巴结/肝/肺)84(24/8/10)88(26/9/10)骨痛(%)<2级/≧2级64/3664/36PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.第十八页，共四十三页，2022年，8月28日SWOG9916：主要终点——OS100806040200012243648时间(月)OS率(%)米托蒽醌+强的松(235例死亡；中位15.6个月)多西他赛+雌二醇氮芥

(217例死亡；中位17.5个月)P=0.02PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.第十九页，共四十三页，2022年，8月28日SWOG9916：次要终点——PFS100806040200012243648时间(月)PFS率(%)多西他赛+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3个月)米托蒽醌+强的松(312例事件；中位3.2个月)P<0.001PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.第二十页，共四十三页，2022年，8月28日SWOG9916：次要终点——PSA缓解率*PSA缓解率

(%)P<0.001*血清PSA降低≥50%的患者比例PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.第二十一页，共四十三页，2022年，8月28日SWOG9916：研究结论与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用OS延长（17.5vs.15.6个月，HR=0.80，P=0.02）提高PSA缓解率（50%vs.27%，P<0.001）多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.第二十二页，共四十三页，2022年，8月28日更多临床问题HRPC患者开始化疗的时机、停药指征多西他赛在无症状HRPC患者中的应用间歇性化疗（停药后再次使用）多西他赛的更多用法二线化疗的选择第二十三页，共四十三页，2022年，8月28日何时开始化疗？只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗：二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高PSA动力学参数：高PSA-DT和/或高基线PSA预测nomograms:TAX327nomogram影像学表现:骨扫描进展和/或内脏转移进展下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗:低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高血红蛋白正常或仅有轻度升高HambergP,etal.EuroJofcancer2008;44:1193-97

第二十四页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST治疗周期第二十五页，共四十三页，2022年，8月28日PSA及其预后价值在TAX327（SWOG9916）研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30%是总生存的最佳替代指标ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25:3965-70

第二十六页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327：PSA正常化与总生存的关系ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25:3965-70

第二十七页，共四十三页，2022年，8月28日PSA“flare”现象的临床意义44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组PeterJochenOlberta,etal.Anti-CancerDrugs2006;17(8):993-6.缓解组（n=24）进展组（n=12）Flare组（n=8）PSA变化PSA较基线降低50％或以上PSA持续不可逆升高或出现肿瘤转移化疗开始后PSA先较基线升高，后回落*mOS（月）18P=0.0005719P=0.006化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药*化疗第1～7周PSA升高至基线水平的107～180%，第7～14周回落至基线水平的21～67%第二十八页，共四十三页，2022年，8月28日ArmstrongAJ,etal.JCO2007；25（18S）:5009TAX327：

短暂性PSA“flare”之后的PSA下降第二十九页，共四十三页，2022年，8月28日新的前列腺癌临床试验工作组2（PCWG2）指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少

12周（4周期）以确保充分的药物暴露ScherHI,etal.JClinOncol2008;26:1148-59PCWG2指南：如何评估治疗反应第三十页，共四十三页，2022年，8月28日ASCENT研究：

转移性AIPC患者的间歇性化疗较大规模II期安慰剂对照RCT的亚研究在ASCENT研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗18%的患者（n=45）接受了间歇性化疗第一次化疗后的中位“holiday”为18周在化疗继续后，45.5%的患者PSA下降≥50%，且PSA稳定至少12周，9.1%的患者发生了疾病进展*

备注：ASCENT研究因为安全性问题已于2007年年中中止BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30第三十一页，共四十三页，2022年，8月28日接受间歇性多西他赛为主化疗的

mCRPC患者的PSA变化时间（天）PSA(ng/ml)211422631442851357668820468101214化疗暂停化疗继续BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30第三十二页，共四十三页，2022年，8月28日结论研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止

该研究显示，间歇性化疗用于HRPC是可行的，但其作用仍需进一步确定间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定（通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接对比）需要更多的研究来确定最合适接受间歇性化疗的患者以及最佳方案ASCENT研究：

转移性AIPC患者的间歇性化疗BeerTM,etal.Cancer2008;112(2):326-30第三十三页，共四十三页，2022年，8月28日TAX327试验显示D1P与MP相比无生存优势，一线治疗仅用于骨髓功能差的患者，可作为MP方案化疗进展后的二线治疗。一系列II期临床试验探讨DOC周疗的可能性。多西他赛的周疗方案第三十四页，共四十三页，2022年，8月28日未来方向：多西他赛新辅助/辅助化疗研究名称入选人群主要终点试验设计1.TAX3503NCT00514917n=412临床无症状仅PSA进展局部PCbPFS术前新辅助ADT±多西他赛2.GALCB90203NCT00430183n=750高危局部PC3Y-bPFS术前新辅助ET+多西他赛

vs单纯手术3.RTOG0521NCT00288080n=600高危局部PC4Y-OS术后辅助HT/RT±(多西他赛+强的松)4.TAX3501n=1696非mPC其PSA-DT<9mbPFS术后辅助ET+多西他赛vs单纯手术ADT:抗雄治疗;ET:内分泌治疗;HT:激素治疗;RT:放射治疗;bPFS:生物学无进展生存1./show/NCT005149172./ct2/show/NCT00430183

3./ct2/show/NCT00288080第三十五页，共四十三页，2022年，8月28日TROPIC：研究设计R米托蒽醌12mg/m2iv,q3w×10

强的松或强的松龙10mg/dn=377Cabazitaxel25mg/m2iv,q3w×10

强的松或强的松龙10mg/dn=378分层因素：

ECOGPS(0,1vs.2);可测量vs.不可测量病变CBZP组MP组在入组59例患者后，该方案更改为入组病人此前多西他赛治疗总剂量必须>225mg/m²多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPCn=755deBonoJSetal.ASCO2010.Abstract4508主要终点:OS次要终点:PFSRR

毒性第三十六页，共四十三页，2022年，8月28日TROPIC：主要终点——OS（截至2010年3月10日）

MP37729919594319

CBZP3783212411376019MP组CBZP组中位OS（月）12.715.1HR0.7295%CI0.61~0.84P值0.0001OS(%)8060402001000612182430中位随访时间：13.7个月死亡危险降低28%月NatriskdeBonoJSetal.ASCO2010.Abstract4508第三十七页，共四十三页，2022年，8月28日TROPIC：研究结论对于多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC患者，