利培酮片调研报告

利培酮片调研报告1、利培酮基本信息本品为苯丙异嗯口坐衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。本品也能与a1受体结合，与H1受体和a2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的D2受体措抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。本品口服吸收迅速、完全，具吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度，消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天内达到稳态。在体内部分代谢为9-羟利培酮，具有药理活性，具消除半衰期为24小时。本品大部分从肾脏排泄。老年患者和肾功能不全患者消除速度较慢。中文名：利培酮片英文名：RisperidoneTablets中文化学名：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唾-3-基)-1-哌噬基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-叱噬并[1,2-a]喀噬-4-酮英文化学名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one别名：利哌利酮；利司环酮；瑞斯哌东商品名：RISPERDAL剂型及规格：片剂，1mg储存条件：15-25C；避光，防潮。2、原料药的理化性质结构式:结构式分析：分子式：Q3H27FNO分子量:410.49CAS106266-06-2性状：白色-浅米黄色粉末（原研说明书）；（白色结晶粉末--来源百度百科）熔点：170c溶解性：几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，可溶于甲醇及0.1N盐酸（0.1mol/L）含量：98%〜102%按干燥物计算）（USP35储存条件：室温，保存于密闭容器中。3、原料药的生物学性质药理作用本品为苯丙异嗯口坐衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。本品也能与a1受体结合，与H1受体和a2受体亲和

力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的D2受体措抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。药代动力学利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。在体内，利培酮部分代谢成9-羟基-利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。本品在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88%9-羟基-利培酮的血浆蛋白结合率为77%该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成份的消除半衰期为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基-利培酮的稳态。用药一周后，70%勺药物经尿液排泄，14%勺药物经粪便排泄，经尿排泄的部分中，35-45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。4、国内外的研究、生产和应用情况（未开始）上市制剂基本性质枸檬酸奥芬那君注射液为含枸檬酸奥芬那君的无菌水溶液，原研厂为IGILABSINC公司，于1960.10.2上市，目前已下市。剂型：注射液规格：2mL60mg乙risperiDONETablets••

规格：2mL60mg乙risperiDONETablets••

1mg-EachtatJstcorrtwis:RiGDGrldono1mgZiPatriotPHARMaCFimCZtLS.-1JUtt畔丝吧EkFgpngwmi*.9tDT3atjjfldfedn>mtvnpefabiEIF：吠(金・丁山Frnhrt'himIghtarrmristum.他不函cfrs徐值廿PhUud.:fIskndMill比JOLl工皿陪风PIMM加MkLtorIWicrtErrnaoulatii(ICgismESQMMTtBttM10TEXR图1利培酮片原研制剂适应症：主要用作解除局部肌肉痉挛性疼痛的辅助用药用法用量：成人一次用量为静脉或肌肉注射2mL(60m。；如有必'要，每12h重复给药一次性状：有效期：储存条件：原研制剂：避光，室温(15C-30C)；包装：TypeIglass;棕色安甑瓶；每6瓶/箱(NDC0089-0540-06)国外研究上市情况枸檬酸奥芬那君注射液原研厂为GILABSINC公司，于1960.10.2上市，目前已下市。目前，国外上市的仿制药主要包括：美国SagentPharmaceuticals公司于2011.8.30批准上市，EUROHLTHINTLSARL司于2003.3.4批准上市，AKOR处司于2006.5.4批准上市，WATSONLAEBS司于1982.5.15批准上市。国内研究上市情况国内申报情况检索CDES内注册申请情况，国内无该药物的注册中报。国内仿制药物上市情况检索SFDA!产药品数据库，目前国内无该仿制药上市。国内进口药物上市情况检索SFDA1产药品数据库，无注册进口上市。销售市场情况无。5、可供参考的处方和制备工艺及其制剂目标制剂参考处方及其分析原研厂及国外仿制厂制剂说明书提供的原辅料组成JANSSENPHARMS］（原研）：羟丙甲纤维素乳糖硬脂酸镁微晶纤维素丙二醇月桂硫酸钠淀粉（玉米）胶态二氧化硅（微粉硅胶）亚硫酸氢钠（CAS7631-90-5）本品在药剂中主要用作抗氧剂，用于液体制剂，最常用于注射制剂，常用浓度范围0.1%-0.2%［1］。本品应密闭，阴凉、干燥处保存，不可与氧化剂、强酸类药物共贮运。FDA规定其肌内注射最大用量应不超过0.66%,静脉注射最大用量应不超过1.6%。焦亚硫酸钠（CAS7681-57-4）本品在口服、注射和局部用制剂中作抗氧剂，常用浓度范围0.1%-0.2%[1]o焦亚硫酸钠主要用于酸性制剂中，但在碱性制剂中亚硫酸钠作用效果更好。焦亚硫酸钠也有一定的抗菌活性，在酸性条件下活性最强。本品应存放在密闭容器中，并于避光、阴凉干燥处贮存。FDAB定其静脉注射最大用量不超过0.32%。氯化钠(CAS7647-14-5)本品在药剂中常用作等渗调节剂、盐析剂及片剂、胶囊剂的稀释剂。FDAS定其静脉注射最大用量应不超过0.9%,肌内注射最大用量应不超过0.86%。氢氧化钠(CAS1310-73-2)本品广泛应用于药物制剂以调节溶液的pH,也用来与弱酸反应生成盐。本品应在气密、非金属容器中贮藏，且置于阴凉、干燥处。暴露于空气时，氢氧化钠很快吸潮和液化，但随后又吸收二氧化碳生成碳酸钠固体。枸檬酸奥芬那君注射液初定处方根据枸檬酸奥芬那君注射液的国外曾上市规格及本公司生产可行性，研发目标规格：2mL60mg根据枸檬酸奥芬那君注射液说明书处方中组分，设计2mL60mgm格注射液初定处方(100支)如下表：组分2mL:60mg6g亚硫酸氢钠200mg氯化钠580mg氢氧化钠适量注射用水加至200mL初定制备工艺：1）按处方量称取好原料药。2）取处方量亚硫酸氢钠、氯化钠溶于适量的注射用水中，待搅拌混匀后，再加入原料药，搅拌混匀，待药物完全溶解后，加入剩余处方量的注射用水。取适量氢氧化钠将溶液pH调节至5.0-6.0,即得中间体溶液，待用。3）测量中间体溶液的相关参数。4）过滤。5）灌装，熔封。6）灭菌。6可供参考的质量标准和分析检验方法及其分析制剂质量标准主要指标及检测方法参照美国药典枸檬酸奥芬那君注射液，如下表所示：检测项目含量限度标示量的93.0%-107.0%（枸檬酸奥芬那君计）色谱条件:色谱柱：15cm*4.6mm,5um检测波长：220nm流速：1.5mL/min柱温：40C进样体积：20微升柱效：不低于4500理论塔板数拖尾因子：不超过2.0RSD:不超过2.0%系统灵敏度溶液，信噪比（S/N）:不低于10流动相：甲醇+0.05M磷酸俊缓冲液（将5.8g磷酸俊溶于1000mLB水中,使用氢氧化俊（氨水）或磷酸调节pH至7.9±0.05）+乙月青（9:8:3）含量测定标准溶液：枸檬酸奥芬那君US刖准品溶于水，浓度为0.9mg/mL系统灵敏度溶液：将标准溶液采用水稀释至浓度为0.00045mg/mL样品溶液：取相当于90mg钳缘酸奥芬那君的注射溶液于100mL＞量瓶中，用水稀释至刻度，并混匀。计算公式如下：（100C/V）（ru/rs）其中，C:标准溶液中API的浓度（mg/mL;V:用于配制样品溶液的注射液体积（mL;ru:供试液中API的峰面积；rs:标准溶液API的峰面积。进样时间：枸檬酸奥芬那君出峰时间的2.5倍。总杂不大于4.0%。计算公式如下：有关物质（10000F）（C/V）（1/D）（ri/rs）其中，F：相对响应因子；C:标准溶液中API的浓度（mg/mL；V:用于配制样品溶液的注射液体积（mL;D：注射齐1J白剂量（mg;ri：供试液中杂质的峰面积；rs：标准溶液API的峰面积。有关物质如下:

杂质编号英义名中义名保留时间响应因子AEthyldimethy[2-(2-methylbenzhydryloxy)ethyl]ammoniumchloride0.250.75B2-Methylbenzhydrol2-甲基二苯基甲醇0.510.41OrphenadrineCitrate枸檬酸奥芬那君1.0N,N-Dimethyl-2-(o-tolyl-o-xylyloxyC)1.540.52ethylamineOthers—1.0杂质结构式如下:7知识产权情况（包括专利、行政保护等）无专利保护。8拟开发剂型的特点及可能存在的问题原料药杂质合成进度（杂质A、C不在原料药杂质范围内）。原料药的关键参数：晶型？粒度？pHfi?油水分配系数？原料药固态和溶液中的化学稳定性（热稳定性+光稳定性）？灭菌条件本品在15C-30c下保存，热稳定性未知，高压灭菌方式能否可行？安全性考察小试结束后，对成品进行安全性考察（溶血性试验、刺激性试验）。车间中试本品光照稳定性差，在日光灯下操作时间限度需试验考察待定，为车间生产提供依据。包装材料棕色玻璃安甑，确定可以使用后联系采购，小试加中试至少10万支。参比制剂的购买目前，原研制剂已经下市，能否买到原研产品？枸檬酸奥芬那君注射液所有上市产品均采用棕色玻璃安甑瓶，光照稳定性差。为了更好地考察自研制剂的稳定性，参比制剂的测定应当随行。pH值测定：需5mL使用参比制剂3支含量测定、有关物质：需90mg枸檬酸奥芬那君，使用参比制剂2支

制剂所需参比制剂如下：试验计划检测项目数量（支）0天样品测定pH、含量测定、有关物质2+3=5影响因素试验pH、含量测定、有关物质5*6=30（5、15、30天高温、光照）共计359开发该项目需要的原辅料和设备原辅料来源所需原料药，由合成室提供。所需辅料较为常规，制剂室已具备。小试设备2mL棕色中硼硅玻璃安甑瓶、水浴锅、磁力搅拌器、安甑封口机、高压湿热灭菌锅、pH测试仪、冰点渗透压测试仪、澄明度检测仪、高效液相色谱、高温、光照设备和加速试验箱。以上设备制剂室均有配置。中试设备车间中试。生产设备车间生产。10制剂研发过程中所需的原料药数量计算。小试用量：根据实验设计的内容来定，约300g。中试用量:规格中试批量（支）中试用量（规格中试批量（支）中试用量（g）2mL/60mg1.5万900g总计9万5400g11制剂研发进度时间表预实验（一）辅料相容性考察根据原研制剂及最新上市产品处方制备2批注射液，进行影响因素试验考察原料药与辅料的相容性。（二）包材的选择上市产品包材均采用棕色安甑瓶，同时API需避光，分别采用棕色中硼硅安甑瓶、透明中硼硅安甑瓶制备2批注射液，考察透明中硼硅安甑瓶能否替代棕色中硼硅安甑瓶。小试处方工艺研究小试研究周期至少3个月。处方筛选（一）抗氧剂种类的筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）常用的酸性抗氧剂有亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠，NORFLEX方中采用的是亚硫酸氢钠，而在国外其他仿制药处方中均采用的是焦亚硫酸钠，故本项目要对两者进行筛选。值得注意的是，焦亚硫酸钠在水中会转变为亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠是酸性物质，在水中会电离出氢离子，当氢离子增大到一定浓度时，药液注射会引起较强的刺激性，产生疼痛感，安全性差。因此，本研究中同时可以通过充氮气保护的手段对药液进行抗氧保护，考察能否替代抗氧剂作用。本项目参考NORFLEX方组成，设计如下不同处方，不同的抗氧剂及充氮气与否对药液中间体、成品注射液进行考察，并进行影响因素试验，具体处方设计如下：处方组成，2ml60mg12345枸檬酸奥芬W君60mg60mg60mg60mg60mg亚硫酸氢钠2.0mg2.0mg———焦亚硫酸钠——2.0mg2.0mg—氯化钠5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg氢氧化钠注射用水2mL2mL2mL2mL2mL充氮气与否与否与否与影响因素考察具体实施如下:样品:中间体溶液、高温（40C、60C)0、5、10、30天、光照5、10、30天、冻融；检查项：性状、pH值、含量、启美物质。（二）抗氧剂用量的筛选（前提：充氮气保护未能替代抗氧剂。时间：30天；数量：50*3=150支）考察抗氧剂不同用量对处方稳定性的影响，用量分别为1.8mg、2.0mg、2.2mg。（三）pH值的筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）原研制剂规定的pH值范围是5.0-6.0，采用氢氧化钠调节中间体药液pH值,选取