MDS的诊断和治疗

MyelodysplasticSyndrome

骨髓增生异常综合征

MDS的诊断

地西他滨用于MDS的治疗地西他滨的临床实验进展病例分享什么原因引起MDSMDS的发病机理目前尚未完全明确。按发病可能的原因主要分为以下两种原发性MDS：最常见的，约占60%-70%（既往没有暴露在危险因素中的MDS)继发性MDS：治疗上比原发更难a.之前因各种原因的肿瘤接受过放化疗;

b.长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯,有机溶剂，农药等；

c.吸烟；虽没有充足的证据证明其与MDS的关系，但吸烟的患者其MDS进展为AML的危险是不吸烟患者的1.6倍。

d.继发性MDS患者常伴有多种染色体异常（难治）。MDS临床表现临床表现缺乏特异性，疲劳是早期最常见的症状。主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：红细胞--最常见为缓慢进行性贫血。白细胞--粒细胞缺乏导致反复感染和发热血小板--血小板降低致皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等体征不典型：

常为贫血所致面色苍白血小板减少所致瘀斑约10%肝脾肿大

极少淋巴结、皮肤浸润MDS如何诊断-实验室检查外周血检查：血细胞计数（红、白、血小板）血细胞大小、形状是否正常血液中铁的含量（铁蛋白水平）EPO水平（促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓检查目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断分两部分：骨髓涂片和活检过程：部位骨髓抽吸，显微镜下观察骨髓中原始细胞（不成熟的）比例、细胞核中染色体异常的情况。MDS诊断是根据细胞形态学，包括血液和骨髓中的细胞类型和数量来进行的。根据原始细胞百分比进行MDS的确诊和分型。诊断MDS时的关注点病态造血是MDS诊断的核心问题,MDS的诊断临床与实验室检验缺乏特异性,骨髓涂片与骨髓活检同时进行有助于观察病态造血的异常,易于确定造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。大多数情况下，MDS患者的骨髓中细胞是过多的，但是，约15-20%的MDS患者骨髓（增生低下）细胞计数非常低，注意区分再障和MDS.病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在WHO标准中明确提出,判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例≥10%。诊断MDS时的关注点环状铁粒幼细胞：WHO明确指出环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒≥10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可帮助早期诊断MDS。幼稚细胞异常定位(ALIP):

ALIP指早期粒细胞不在骨小梁旁而向小梁中央区形成的细胞团簇如≥3个为ALIP阳性。ALIP的出现先于骨髓涂片,可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。ALIP在低危MDS诊断中意义较大，但阳性率约50%。MyelodysplasticSyndrome

骨髓增生异常综合征

MDS的诊断

地西他滨用于MDS的治疗地西他滨的临床实验进展病例分享MDS治疗目标及治疗手段的演变

输血抗生素目标支持治疗1990之前支持治疗低甲基化药物移植免疫抑制剂目标改变疾病的自然进程延缓疾病进展促进总生存期低甲基化药物组蛋白乙酰化抑制剂法尼基转移酶抑制剂血管内皮生长因子拮抗剂联合治疗目标改善生活质量促进总生存期终止疾病进展?治愈?生长因子:Epo,G-CSF低剂量化疗目标解除症状1995之后2004至今未来MDS治疗策略的选择

迄今美国FDA批准用于MDS的药物已有3个:2004年5月19日批准的5-氮杂胞苷

(Azacytidine,5-AC)2005年12月27日批准的雷那度胺

(Lenalidomide,CC-5031,Revlimid)2006年5月2日批准的地西他滨

(Decitabine,DAC)但在国内仅地西他滨(Decitabine,DAC)获得了SFDA的批准，于2009年7月上市美国FDA于2010年3月批准地西他滨5天方案彻底摒弃3天方案地西他滨治疗MDS

—基础临床试验

III期D-0007研究：注册试验—15mg/m2iv维持8h×9次q6w，中位疗程为3个—CR9%，OR30%MDAdersonⅡ期研究

—20mg/m2iv维持1h×5次q4w，中位疗程为8个—CR39%，ORR81%ADOPT:美国多个研究机构参与的Ⅱ期确证研究

—20mg/m2iv维持1h×5次q4w，中位疗程为5个—CR17%，OR51%（评估的患者）MDACC，DrElihuEstey，地西他滨疗效判定

—3个疗程时CR32%—6个疗程时CR率41.5%MDAnderson回顾性研究（地西他滨vs强化化疗）

—CR43%，地西他滨组中位生存时间22个月缓解率CR39%(36)按照IWG标准的总缓解率81%(75)中位达到缓解的时间2.3月CR的中位持续时间14月(范围3–16月)中位到达AML或死亡的时间15月中位达到AML的时间30月中位生存期20月1-year生存率61%2-year生存率41%不良反应与既往试验数据相符Kantarijanetal.ASH2007(Abstract115);Kantarjianetal.Cancer2007;109:26514MDACCII

study:5天静脉方案生存和疗效数据MDACCIIstudyADOPT研究–获得改善的时间Steensma,etal.ASH2007(Abstract#1450,Poster604-I))22出现反应的患者中82%是在两疗程后病情好转（CR/骨髓CR/PR/HI）中位病情改善（CR+mCR+PR+HI）时间为1.7个月截至数据发表为止，中位病情改善持续时间为10个月ADOPT研究–总生存率中位生存时间19.4个月,半数以上的患者仍在随访期

至试验截至日期,地西他滨治疗1年存活率66%Steensma,etal.ASH2007(Abstract#1450,Poster604-I))2317CRpts:allsurvived>1yrADOPTMDACCII:46%患者HB水平提高了1g/dl或者达到非输血依赖60%患者达到血小板缓解地西他滨治疗后减少输血依赖，改善QoLTransfusionIndependent(%)*DACOGEN®疗程数020406080100012345678SupportiveCare*至少56天未接受输血才定为不依赖输血达珂组两个疗程后非输血依赖比例明显升高地西他滨改善输血依赖3级及以上的不良反应(AE)(≥5%)事件地西他滨组

(n=99)血液系统不良反应(n,%)中性粒细胞减少症37(37%)血小板减少症22(22%)贫血21(21%)发热性中性粒细胞减少17(17%)全血细胞减少症5(5%)除了骨髓抑制，最常报道的3级以上不良反应（不论是否与地西他滨有关）为肺炎(16%),疲劳

(12%),呼吸困难

(8%),葡萄球菌性菌血症(7%),无力

(5%)Kantarijanetal.ASH2007(Abstract115);Kantarjianetal.Cancer2007;109:26514ADOPT研究–常见不良反应ADOPTSteensma,etal.ASH2007(Abstract#1450,Poster604-I))5天方案的不良反应可预见可控制地西他滨用于MDS的治疗小结*五天方案的缓解率高

缓解率CR达39%，总缓解率ORR达81%*地西他滨的起效较快中位病情改善（CR+mCR+PR+HI）时间为1.7个月

82%有反应患者是在两疗程后病情好转*地西他滨长期疗效较好中位生存时间19.4个月，1年存活率66%*不良反应可预见可控制

MyelodysplasticSyndrome

骨髓增生异常综合征

MDS的诊断

地西他滨用于MDS的治疗

地西他滨的临床实验进展地西他滨减低剂量治疗中低危MDS地西他滨治疗CMML国际多中心研究地西他滨治疗进展性CMML的II期研究病例分享每28天每天SC给药DAC20mg/m2x3d(A组）;每28天每周SC给药DAC20mg/m2x3（B组）最初40例受试者1:1随机入组;其余受试者调整随机入组;最大数目N=80例.Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009

MDACC地西他滨减低剂量治疗中低危MDS

试验设计缓解情况(n=54)缓解方案A(每天)n=32(%)方案B(每周)n=22(%)CR3(9)0PR2(6)1(5)mCR01(5)HI2(6)0总改善率7(22)2(9)SD15(47)16(73)出现缓解的中位时间,天[范围]93[1–365]85[1–337]Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009摆脱输血依赖摆脱输血依赖方案A(每天)(%)方案B(每周)(%)摆脱RBC输注依赖20(63)15(68)摆脱血小板输注依赖22(69)18(82)摆脱RBC/PLT输注依赖20(63)13(59)Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009生存期(n=54)%生存受试者从第一次给药到死亡时间（天）050100150200250300350400450方案A(N=32,Death=0)

方案B(N=22),Death=3)100804006020Censored方案ACensored方案B中位时间(天)方案A:>411*方案B:>407*Log-rank检验p-值方案Bvs方案A:0.0686Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009%无疾病进展受试者时间(天)050100150250300350400450100804006020PFS(n=54)方案A(N=32,不良事件=3)

方案B(N=22,不良事件=5)Censored方案ACensored方案B中位时间(天)方案A:>451*方案B:=358Log-rank检验p-值方案Bvs方案A:0.3132Garcia-Manero.Blood114:abst119,2009地西他滨治疗CMML国际多中心研究

—患者特征患者特征(N=26，18岁以上)CMML-165%CMML-235%中位年龄61岁(23-82岁)女性

81%BCR/ABL阴性(-)100%增生性特征*23%确诊的中位时间8个月(0-35各月)之前接受过化疗N=8#Decitbine治疗后进行ASCTN=2*WBC>13000/mm3并且在确诊时有脾肿大.MarceloIastrebneretalKorean,Argentina细胞遗传学(N=26，18岁以上)正常核型N=19-7/7q-N=2+8N=1del3q/der3N=1tY/1N=1复杂核型N=1NometaphasesN=1地西他滨治疗CMML国际多中心研究

--疗效疗效n(%)CMML(N=26)中位疗程数5(1-13)完全缓解(CR)6(23%)部分缓解(PR)0骨髓完全缓解(MCR)1(4%)血液学改善(HI)2(8%)疾病稳定6(23%)总体改善率(CR+PR+mCR+HI)9(35%)疾病稳定及以上15(58%)两年OS(%)37%向AML转化n(%)4(15%)治疗失败(疾病进展或死亡)11(42%)MarceloIastrebneretalKorean,Argentina

地西他滨治疗进展性CMML的II期研究

，16家中心，41例患者2010ASH.PublicationNumber:1873(PosterBoardI-853),ThorstenBraun,GroupeFrancophonedesMyelodysplasies,基线特征比率中位年龄，岁71（54-88）男:女30：9CMML1，

例CMML2，例1722基础血象中位WBC中位单核细胞中位骨髓原始细胞29.5G/l(4.1-147.3)3G/l(1.05-95.7)10%(1-29)细胞遗传学异常，例（%）+8-718(46.2%)71SMG>5cm*，例（%）EMD累积皮肤#EMD累积淋巴结(38.6%)53注解：

*下颌腺#髓外病变

地西他滨治疗进展性CMML的II期研究

地西他滨治疗进展性CMML是有效且安全的！2010ASH.PublicationNumber:1873(PosterBoardI-853),ThorstenBraun,GroupeFrancophonedesMyelodysplasies,疗效及生存比率CG改善CRPR31中位单核细胞4.8G/l降至0.3G/l缓解者3程后SMG消失EMD消失6/15(40%)6/8(75%)2年OS

60%疗效比率中位疗程数，次9（1-17）ORR,%38.6%CR,例（%）4(10.3%)mCR8(20.5%)SDwithHISDwithoutHI3(7.7%)18(46%)输血依赖改善RBCplt<50G/l增至plt>100G/l8(36.4%)3/10(30%)进展到AML6(15.4%)死亡进展败血症不相关原因7331地西他滨的临床实验进展小结

*地西他滨减低剂量治疗中低危MDS可以摆脱输血依赖*地西他滨治疗CMML有效,CR达23%，疾病稳定及以上达58%*地西他滨治疗进展性CMML有效且安全,CR达10.3%，ORR达38.6%

MyelodysplasticSyndrome

骨髓增生异常综合征

MDS的诊断

地西他滨用于MDS的治疗地西他滨的临床实验进展

病例分享黄××，男性，82岁，入院情况：

发现贫血8年，乏力头昏1月，加重一周门诊入院8年前诊断前列腺癌，术后放疗三次查血：WBC4.2*109/LHb75g/l