丙肝规范治疗课件

慢性丙肝的规范治疗慢性丙肝的规范治疗丙型病毒——隐匿杀手HCV感染急性丙型肝炎(80%无症状)(15%～25%)自发康复(75%～85%)慢性丙型肝炎无明显症状慢性活动(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6个月10～30年(10—20%)(1—7%)中华医学会肝病分会《丙肝防治指南》慢性丙肝患者1/3ALT正常，1/3ALT水平升高不明显丙型病毒——隐匿杀手HCV感染急性丙型肝炎(15%～25%丙型肝炎治疗误区乙肝丙肝治疗混为一谈ALT正常者处理不同治疗反应不同不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎抗HCV指导治疗肝硬化病人：难治性丙肝干扰素副作用大，害怕治疗随意停药丙型肝炎治疗误区乙肝丙肝治疗混为一谈抗病毒治疗发展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.2019;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.2019;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2019;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2019;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2019.SVR(%)613413961010203040506070干扰素24周2019年1干扰素48周2019年1干扰素+RBV2019年1,2派罗欣2000年3,4派罗欣+RBV2019年5,6*ITT分析75派罗欣+RBV2019年取得EVR并坚持全量的病人抗病毒治疗发展1.McHutchisonJGetal主要内容慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗RGT利巴韦林—与干扰素同样重要的关键用药药物不良反应的处理主要内容慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗规范化普通IFN治疗慢性丙肝

存在一定的局限性血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用单药治疗的SVR率基本不超过20%

与RBV联合治疗的SVR率在20%—40%临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2019;

345:

41-52.PharmaceuticalJournal.

2019;280;753-54.普通IFN在体内的药代动力学普通IFN治疗慢性丙肝

存在一定的局限性血药浓度波动明显，PEGIFNα获准用于

临床治疗慢性丙肝PEGIFNα-2a的药物特性：延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应富集于肝脏和血液，固定剂量给药2019PEGIFNα获准用于

临床治疗慢性丙肝PEGIFNα-PEG-IFNα+RBV联合方案

是慢性丙肝临床治疗的重要突破FriedMW,etal.NEnglJMed.2019;347:975-82.Fried研究2019PEG-IFNα+RBV联合方案

是慢性丙肝临床治疗的重要突Hadziyannis研究首次系统阐述

不同基因型患者的标准治疗方案HadziyannisS,etal.AnnInternMed2019;140:346-55.基因1型——PEG-IFNα-2a180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——PEG-IFNα-2a180g+RBV800mg/天，24周疗程2019Hadziyannis研究首次系统阐述

不同基因型患者的标准慢性丙肝伴正常ALT水平患者

仍应按照标准方案进行治疗Zeuzem研究ZeuzemS,etal.Gastroenterology.2019;127:1724-32.2004慢性丙肝伴正常ALT水平患者

仍应按照标准方案进行治疗Zeu我国颁布

《丙型肝炎防治指南》以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步PEG-IFN+RBV方案作为《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019我国颁布

《丙型肝炎防治指南》以循证医学为原则，参照国内外治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答治疗应答的定义病毒学反应定PEG-IFNα2a+RBV800mg/天，治疗24周基因2/3型治疗48周停止常规治疗HCVRNA转阴或下降2logHCVRNA下降<2log第12周定量检测EVRPEG-IFNα2a+RBV1000-1200mg/天基因1型规范抗病毒治疗方案HCV基因型检测中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019EVR非EVRPEG-IFNα2a+基因2/3型治疗48周停止常规治疗HC基因1型

LVL基因1型

HVLALT正常基因

2/3型代偿期肝硬化复发无应答者各类慢性丙肝患者的医学需求

需要更细致的个体化治疗方案HIV-HCV

合并感染肾功能不全、透析肝移植基因1型

LVL基因1型

HVLALT正常基因

2/3型代偿慢性丙肝治疗RGT策略慢性丙肝治疗RGT策略慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑

——RGT策略RGT——ResponseGuided

Therapy，应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑

——RGT策略RGT——Re治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)RVR：HCVRNA阴性持续44周cEVR：HCVRNA阴性持续36周延迟应答：HCVRNA阴性持续24周HCVRNA

(IU/mL)HCVRNA阴性(<50IU/mL)患者所有的个体化因素都反映在

病毒学应答动态变化的过程中

治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)RVR：PEG-IFNα-2a+RBV800mg/天基因2/3型治疗48周治疗72周12周HCVRNA转阴12周HCVRNA下降≥2log第12周定量检测EVRPEG-IFNα-2a+RBV1000-1200mg/天基因1型RGT治疗策略已经相对完善HCV基因型检测第4周定量检测RVRpEVRMarcellinPetal.Hepatology.2019;46:820A.Abstract1308.ShiffmanM,etal.57thAASLD2019;Abstract340.BergT,etal.Gastroenterology2019;130:1086-97.WillemsB,etal.42ndEASL2019;Abstract8.治疗48周治疗24周cEVR停止常规治疗HCVRNA下降<2log非EVR非RVRRVR2006PEG-IFNα-2a+基因2/3型治疗48周治疗72周12IFN治疗获得SVR后

体内无病毒残留344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008MaylinS,etal.Gastroenterology.2019;

135:

821-9.IFN治疗获得SVR后

体内无病毒残留344例IFN治疗后获基因2/3型基因1型越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越重重障碍？无应答非EVR基线时合并多种不利因素如何走出治疗无效的困境？复发1989......2009基因2/3型基因1型越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越重重强化治疗未来的研发方向2009…基因2/3型基因1型无应答非EVR基线时合并多种不利因素复发加大药物起始剂量三联用药方案72周疗程再次治疗加大用药剂量三联用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂强化治疗未来的研发方向2009…基因2/3型基因1型无应答非利巴韦林

——与干扰素同样重要的关键用药利巴韦林

——与干扰素同样重要的关键用药联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑

1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.2019;339:1485-1492;2.PoynardTetal.Lancet.2019;352:1426-1432;3.徐道振,等.中华传染病杂志.2019;22:221;4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2019;43(2):250-7.干扰素48周2019年1干扰素+利巴韦林2019年1,2派罗欣2019年3派罗欣+利巴韦林2019年4干扰素SVR(%)1343410102030405060708066派罗欣联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑1.McHutchis利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2019;347:975患者比例(%)0102030405060708090100n=224453224453132313SVR复发派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCVRNA为阴性利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM当利巴韦林用药剂量>10mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2019;62:6990.00.81.0SVR率利巴韦林剂量(mg/kg)基因1型：派罗欣®

180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天观测值中位值95%置信区间510152520当利巴韦林用药剂量>10mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖利巴韦林用药剂量>15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性510152520血红蛋白<10g/dL的发生率所有患者：派罗欣®

180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2019;62:6990.00.81.0利巴韦林剂量(mg/kg)观测值中位值95%置信区间利巴韦林用药剂量>15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响SVR(%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韦林累计剂量的水平(13-48周)变化趋势P=0.010360–<80%<60%146*4516211ReddyKetal.EASLApril13-17,2019.Paris,FranceAbstract596总体≥97%80–<97%利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响SVR(%)67%慢性丙型肝炎抗病毒治疗

——利巴韦林临床用药关键起始足量争取保量全程使用小幅度减量(建议200mg/次)慢性丙型肝炎抗病毒治疗起始足量不良反应的处理不良反应的处理干扰素和利巴韦林的常见不良反应IFNa的不良反应

“流感样”症候群血液学不良反应精神异常甲状腺疾病食欲减退体重减轻、腹泻皮疹脱发注射部位无菌性炎症等利巴韦林的不良反应溶血致畸恶心皮肤干燥瘙痒咳嗽高尿酸血症等干扰素和利巴韦林的常见不良反应IFNa的不良反应利

26(4.8%)

<0.5

90(16.6%)

0.75～0.5

126(23.3%)

1.0～0.75

189(34.9%)

1.5～1.0

72(13.3%)

2.0～1.5减少例数中性粒细胞(×109/L)国际Ⅲ期临床试验中中性粒细胞减少比例真正达到停药标准的比例只有4.8%26(4.8%)

关于外周白细胞减少的认识绝大多数是可逆的、一过性的外周血改变，并非真正的骨髓抑制上述影响，可能由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；

患者治疗前已存在造血功能障碍治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.关于外周白细胞减少的认识绝大多数是可逆的、干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数基线：3800±1700/mm3

；低点：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2019;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒细胞（×103/µl）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数Co中性粒细胞减少的处理粒细胞数 临床试验处理一般临床处理<1200/µL口服生血细胞药750~1000无需调整减少剂量，延长间隔期<750/µL

减少剂量延长间隔期，G-CSF<500/µL暂停派罗欣暂停派罗欣中性粒细胞减少的处理粒细胞数 临床试验处理国际Ⅲ期临床试验中血小板减少比例减少例数血小板(×109/L)

2(0.36%)

<20

47(8.7%)

50～20

104(19.2%)

75～50

136(25.1%)

100～75国际Ⅲ期临床试验中血小板减少比例减少例数血小板(×109/血小板减少输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经两次减量仍有N≤0.75×109/L或PLT<50×109/L暂停派罗欣，并一周后复查<30×109/L减量为135ug/W，并在下次注射前复查，如恢复，可增加至原量<50×109/L临床处理血小板数血小板减少输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经国际Ⅲ期临床试验中甲状腺功能变化4~6%TSH↑12~19%T4↑10~12%T3↑发生率实验室指标国际Ⅲ期临床试验中甲状腺功能变化4~6%TSH↑12~19%干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗研究表明，干扰素不会加重之前存在的甲状腺疾病，患者继续原来的激素治疗仍能获得良好的控制C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.MELANIEDEUTSCH,etal.ThyroidAbnormalitiesinChronicViralHepatitisandTheir

RelationshiptoInterferonAlfaTherapy.HEPATOLOGY2019;26:206-210干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者之前存在甲状腺疾病，并不干扰素治疗的注意事项仍要随访观察结束后每8-12周检测血清TSH水平治疗中常规进行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲状腺超声检查治疗前注意事项时间C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.MELANIEDEUTSCH,etal.ThyroidAbnormalitiesinChronicViralHepatitisandTheir

RelationshiptoInterferonAlfaTherapy.HEPATOLOGY2019;26:206-210干扰素治疗的注意事项结束后治疗中常规进行血清TSH、FT4、甲状腺功能减退症的处理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.2019Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2019.甲状腺功能减退症患者检测甲状腺自身抗体阴性阳性甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗甲状腺功能减退症的处理SatoK,etal.Reve破坏性甲状腺毒症的处理破坏性甲状腺毒症患者无症状有症状无需针对性治疗继续干扰素治疗加用β阻滞剂治疗症状控制继续β阻滞剂治疗继续干扰素治疗停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.症状不能控制破坏性甲状腺毒症的处理破坏性甲状腺毒症患者无症状有症状无需针Grave病的处理Grave病患者病情较轻病情严重抗甲状腺素治疗继续干扰素治疗放射碘治疗停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.MarkF.PrummelandPeterLaurberg,etal.Interferon-aandAutoimmuneThyroidDisease.THYROID.2019;13(6):547-551.Grave病的处理Grave病患者病情较轻病情严重抗甲状腺素建议:仅ALT急升：积极护肝治疗在观察下继续原治疗或减量重度肝炎严密观察，积极护肝治疗，减量或暂停TBil升高>2ULN：

暂停干扰素治疗肝炎急性加剧建议:肝炎急性加剧丙肝治疗中，利巴韦林是引起贫血的主要原因利巴韦林1200mg/d，79%的患者血红蛋白水平降低2g/dl以上，停用RBV后，大部分患者血红蛋白水平则在四周内恢复正常。一旦患者出现贫血，其治疗依从性会降低，SVR也会下降丙肝治疗中，利巴韦林是引起贫血的主要原因利巴韦林1200mgPEG-IFNalfa-2b1.5+RBVPEG-IFNalfa-2b1.0+RBVPEG-IFNalfa-2a180+RBV10080SVR*%6053505048464538363540200无贫血

贫血无EPO贫血患者获得更高的SVR贫血+EPO*P<0.0001usingMantel-HaenszeltestforanemiawithSVRadjustingfortreatmentPEG-IFNalfa-2b1.5+RBVPEG-对于贫血的患者尽量避免抗病毒治疗的中断对于抗病毒治疗中出现贫血的患者，干扰素抗病毒治疗应该尽可能延长或不中断，以避免对SVR造成的不良影响。RBV逐渐减量，每次减少200mg/d。FriedM,etal.NEnglJMed.2019;347:975-982.MannsM,etal.Lancet.2019;358:958-965对于贫血的患者尽量避免抗病毒治疗的中断对于抗病毒治疗中出现贫溶血性贫血定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林致畸性男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施不良反应的处理——利巴韦林溶血性贫血不良反应的处理——利巴韦林包括皮肤红、痒、皮下硬结等轻者局部涂抹药物：糠酸莫米松软膏、复方氟米松软膏、消炎癣湿药膏等；严重者口服酮替芬片、地氯雷他定片等注射部位局部反应的处理注射部位局部反应的处理总结对于干扰素治疗过程中的不良反应需引起重视提前预防，掌握处理方法，通过延长注射间期等减少不良反应，不要轻易停药总结对于干扰素治疗过程中的不良反应需引起重视慢性丙肝的规范治疗慢性丙肝的规范治疗丙型病毒——隐匿杀手HCV感染急性丙型肝炎(80%无症状)(15%～25%)自发康复(75%～85%)慢性丙型肝炎无明显症状慢性活动(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6个月10～30年(10—20%)(1—7%)中华医学会肝病分会《丙肝防治指南》慢性丙肝患者1/3ALT正常，1/3ALT水平升高不明显丙型病毒——隐匿杀手HCV感染急性丙型肝炎(15%～25%丙型肝炎治疗误区乙肝丙肝治疗混为一谈ALT正常者处理不同治疗反应不同不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎抗HCV指导治疗肝硬化病人：难治性丙肝干扰素副作用大，害怕治疗随意停药丙型肝炎治疗误区乙肝丙肝治疗混为一谈抗病毒治疗发展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.2019;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.2019;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2019;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2019;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2019.SVR(%)613413961010203040506070干扰素24周2019年1干扰素48周2019年1干扰素+RBV2019年1,2派罗欣2000年3,4派罗欣+RBV2019年5,6*ITT分析75派罗欣+RBV2019年取得EVR并坚持全量的病人抗病毒治疗发展1.McHutchisonJGetal主要内容慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗RGT利巴韦林—与干扰素同样重要的关键用药药物不良反应的处理主要内容慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗规范化普通IFN治疗慢性丙肝

存在一定的局限性血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用单药治疗的SVR率基本不超过20%

与RBV联合治疗的SVR率在20%—40%临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2019;

345:

41-52.PharmaceuticalJournal.

2019;280;753-54.普通IFN在体内的药代动力学普通IFN治疗慢性丙肝

存在一定的局限性血药浓度波动明显，PEGIFNα获准用于

临床治疗慢性丙肝PEGIFNα-2a的药物特性：延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应富集于肝脏和血液，固定剂量给药2019PEGIFNα获准用于

临床治疗慢性丙肝PEGIFNα-PEG-IFNα+RBV联合方案

是慢性丙肝临床治疗的重要突破FriedMW,etal.NEnglJMed.2019;347:975-82.Fried研究2019PEG-IFNα+RBV联合方案

是慢性丙肝临床治疗的重要突Hadziyannis研究首次系统阐述

不同基因型患者的标准治疗方案HadziyannisS,etal.AnnInternMed2019;140:346-55.基因1型——PEG-IFNα-2a180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——PEG-IFNα-2a180g+RBV800mg/天，24周疗程2019Hadziyannis研究首次系统阐述

不同基因型患者的标准慢性丙肝伴正常ALT水平患者

仍应按照标准方案进行治疗Zeuzem研究ZeuzemS,etal.Gastroenterology.2019;127:1724-32.2004慢性丙肝伴正常ALT水平患者

仍应按照标准方案进行治疗Zeu我国颁布

《丙型肝炎防治指南》以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步PEG-IFN+RBV方案作为《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019我国颁布

《丙型肝炎防治指南》以循证医学为原则，参照国内外治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答治疗应答的定义病毒学反应定PEG-IFNα2a+RBV800mg/天，治疗24周基因2/3型治疗48周停止常规治疗HCVRNA转阴或下降2logHCVRNA下降<2log第12周定量检测EVRPEG-IFNα2a+RBV1000-1200mg/天基因1型规范抗病毒治疗方案HCV基因型检测中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019EVR非EVRPEG-IFNα2a+基因2/3型治疗48周停止常规治疗HC基因1型

LVL基因1型

HVLALT正常基因

2/3型代偿期肝硬化复发无应答者各类慢性丙肝患者的医学需求

需要更细致的个体化治疗方案HIV-HCV

合并感染肾功能不全、透析肝移植基因1型

LVL基因1型

HVLALT正常基因

2/3型代偿慢性丙肝治疗RGT策略慢性丙肝治疗RGT策略慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑

——RGT策略RGT——ResponseGuided

Therapy，应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑

——RGT策略RGT——Re治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)RVR：HCVRNA阴性持续44周cEVR：HCVRNA阴性持续36周延迟应答：HCVRNA阴性持续24周HCVRNA

(IU/mL)HCVRNA阴性(<50IU/mL)患者所有的个体化因素都反映在

病毒学应答动态变化的过程中

治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)RVR：PEG-IFNα-2a+RBV800mg/天基因2/3型治疗48周治疗72周12周HCVRNA转阴12周HCVRNA下降≥2log第12周定量检测EVRPEG-IFNα-2a+RBV1000-1200mg/天基因1型RGT治疗策略已经相对完善HCV基因型检测第4周定量检测RVRpEVRMarcellinPetal.Hepatology.2019;46:820A.Abstract1308.ShiffmanM,etal.57thAASLD2019;Abstract340.BergT,etal.Gastroenterology2019;130:1086-97.WillemsB,etal.42ndEASL2019;Abstract8.治疗48周治疗24周cEVR停止常规治疗HCVRNA下降<2log非EVR非RVRRVR2006PEG-IFNα-2a+基因2/3型治疗48周治疗72周12IFN治疗获得SVR后

体内无病毒残留344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008MaylinS,etal.Gastroenterology.2019;

135:

821-9.IFN治疗获得SVR后

体内无病毒残留344例IFN治疗后获基因2/3型基因1型越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越重重障碍？无应答非EVR基线时合并多种不利因素如何走出治疗无效的困境？复发1989......2009基因2/3型基因1型越来越多的难治型患者亟待治疗如何跨越重重强化治疗未来的研发方向2009…基因2/3型基因1型无应答非EVR基线时合并多种不利因素复发加大药物起始剂量三联用药方案72周疗程再次治疗加大用药剂量三联用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂强化治疗未来的研发方向2009…基因2/3型基因1型无应答非利巴韦林

——与干扰素同样重要的关键用药利巴韦林

——与干扰素同样重要的关键用药联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑

1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.2019;339:1485-1492;2.PoynardTetal.Lancet.2019;352:1426-1432;3.徐道振,等.中华传染病杂志.2019;22:221;4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2019;43(2):250-7.干扰素48周2019年1干扰素+利巴韦林2019年1,2派罗欣2019年3派罗欣+利巴韦林2019年4干扰素SVR(%)1343410102030405060708066派罗欣联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑1.McHutchis利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2019;347:975患者比例(%)0102030405060708090100n=224453224453132313SVR复发派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCVRNA为阴性利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM当利巴韦林用药剂量>10mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2019;62:6990.00.81.0SVR率利巴韦林剂量(mg/kg)基因1型：派罗欣®

180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天观测值中位值95%置信区间510152520当利巴韦林用药剂量>10mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖利巴韦林用药剂量>15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性510152520血红蛋白<10g/dL的发生率所有患者：派罗欣®

180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2019;62:6990.00.81.0利巴韦林剂量(mg/kg)观测值中位值95%置信区间利巴韦林用药剂量>15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响SVR(%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韦林累计剂量的水平(13-48周)变化趋势P=0.010360–<80%<60%146*4516211ReddyKetal.EASLApril13-17,2019.Paris,FranceAbstract596总体≥97%80–<97%利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响SVR(%)67%慢性丙型肝炎抗病毒治疗

——利巴韦林临床用药关键起始足量争取保量全程使用小幅度减量(建议200mg/次)慢性丙型肝炎抗病毒治疗起始足量不良反应的处理不良反应的处理干扰素和利巴韦林的常见不良反应IFNa的不良反应

“流感样”症候群血液学不良反应精神异常甲状腺疾病食欲减退体重减轻、腹泻皮疹脱发注射部位无菌性炎症等利巴韦林的不良反应溶血致畸恶心皮肤干燥瘙痒咳嗽高尿酸血症等干扰素和利巴韦林的常见不良反应IFNa的不良反应利

26(4.8%)

<0.5

90(16.6%)

0.75～0.5

126(23.3%)

1.0～0.75

189(34.9%)

1.5～1.0

72(13.3%)

2.0～1.5减少例数中性粒细胞(×109/L)国际Ⅲ期临床试验中中性粒细胞减少比例真正达到停药标准的比例只有4.8%26(4.8%)

关于外周白细胞减少的认识绝大多数是可逆的、一过性的外周血改变，并非真正的骨髓抑制上述影响，可能由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；

患者治疗前已存在造血功能障碍治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.关于外周白细胞减少的认识绝大多数是可逆的、干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数基线：3800±1700/mm3

；低点：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2019;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒细胞（×103/µl）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数Co中性粒细胞减少的处理粒细胞数 临床试验处理一般临床处理<1200/µL口服生血细胞药750~1000无需调整减少剂量，延长间隔期<750/µL

减少剂量延长间隔期，G-CSF<500/µL暂停派罗欣暂停派罗欣中性粒细胞减少的处理粒细胞数 临床试验处理国际Ⅲ期临床试验中血小板减少比例减少例数血小板(×109/L)

2(0.36%)

<20

47(8.7%)

50～20

104(19.2%)

75～50

136(25.1%)

100～75国际Ⅲ期临床试验中血小板减少比例减少例数血小板(×109/血小板减少输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经两次减量仍有N≤0.75×109/L或PLT<50×109/L暂停派罗欣，并一周后复查<30×109/L减量为135ug/W，并在下次注射前复查，如恢复，可增加至原量<50×109/L临床处理血小板数血小板减少输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经国际Ⅲ期临床试验中甲状腺功能变化4~6%TSH↑12~19%T4↑10~12%T3↑发生率实验室指标国际Ⅲ期临床试验中甲状腺功能变化4~6%TSH↑12~19%干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗研究表明，干扰素不会加重之前存在的甲状腺疾病，患者继续原来的激素治疗仍能获得良好的控制C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.MELANIEDEUTSCH,etal.ThyroidAbnormalitiesinChronicViralHepatitisandTheir

RelationshiptoInterferonAlfaTherapy.HEPATOLOGY2019;26:206-210干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者之前存在甲状腺疾病，并不干扰素治疗的注意事项仍要随访观察结束后每8-12周检测血清TSH水平治疗中常规进行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲状腺超声检查治疗前注意事项时间C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2019;89(8):3656–3661.MELANIEDEUTSCH,etal.ThyroidAbnormalitiesinChronicViralHepatitisandTheir

RelationshiptoInterferonAlfaTherapy.HEPATOLOGY2019;26:206-210干扰素治疗的注意事项结束后治疗中常规进行血清TSH、FT4、甲状腺功能减退症的处理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyr