卫生毒理学第八章-化学致癌作用及其评价-I课件

化学致癌作用及其评价（I）化学致癌作用及其评价（I）221775年，英国Pott注意到清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人整天在烟囱里爬上爬下，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。工作服难得换洗，煤烟累累。阴囊癌因此得名为“扫烟囱者癌”（chimneysweep’scancer）。Pott推测煤烟中存在某些化学物质诱导了阴囊癌的发生，于是开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究的开端。煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？

221775年，英国Pott注意到清扫烟囱的工人常33肿瘤是当今世界上危害人类生命健康的一种常见病。至2006年，恶性肿瘤已成为我国城、乡居民首要死因。与2005年相比，2006恶性肿瘤的死亡率分别上升了18.6%和23.1%。致癌物：化学性致癌物，如苯并（a）芘、2－萘胺等；物理性致癌物，如X射线、放射性核素氡等；生物性致癌物，如某些致癌病毒。

人类的肿瘤90％与化学致癌物有关。33肿瘤是当今世界上危害人类生命健康的一种常见病。44致癌作用（carcinogenesis）：环境致癌物引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌（chemicalcarcinogenesis）：化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌物（chemicalcarcinogen）：具有致癌作用的化学物质。44致癌作用（carcinogenesis）：环境致癌物引起5第一节化学致癌物分类5

目前主要的两种分类法：1.根据对人类和动物致癌性2.根据作用机制5第一节化学致癌物分类5目前主要的两种分类66一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类国际癌症研究中心的分类（世界卫生组织下属机构）（InternationalAgencyforResearchonCancer）66一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类国际癌症研究中心的77TheInternationalAgencyforResearchonCancer(IARC)

77TheInternationalAgencyfor889910108

ClassificationforCarcinogens

GroupDescriptionComment

1HumancarcinogenSufficientevidenceinepidemiologicstudiestosupportcausalassociation(因果联系)

2AProbablehumancarcinogenLimitedevidenceofcarcinogenicityinhumans,butsufficientevidenceinanimals

2BPossiblehumancarcinogenLimitedevidenceinhumansandanimals

3NotclassifiedInadequateevidenceofcarcinogenicitytoclassify

4NoevidenceofcarcinogenesisNoevidenceinhumansoranimalsforhumans

截止2012年1月，第1组有107种，2A组有58种，2B组有249种，第3组有512种，第4组仅有1种（己内酰胺）。8截止2012年1月，第1组有107种，2A组有5829部分已知的人类致癌物及其靶器官

致癌物靶器官

砷及砷化合物肺、皮肤石棉肺、胸膜、腹膜（可能作用胃肠、咽部）含石棉纤维的滑石肺氡及其裂变产物肺4-氨基酚膀胱硫酸嘌呤淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤硫替哌造血系统氯乙烯肝、血管（可能作用肺、脑、淋巴系统）

苯造血系统联苯胺膀胱N-N-双(2-氯已基)-2-苯胺膀胱1,4-丁二醇-二甲磺酸盐造血系统双氯甲醚及氯甲甲醚肺含烟草的槟榔口腔、咽喉、食管煤烟中煤焦油皮肤、肺（可能作用膀胱）煤焦油沥青皮肤、肺、膀胱（可能作用咽、口腔）

不处理的矿物油皮肤（可能作用肺、膀胱、胃肠道）有烟烟草制品肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾无烟烟草制品口腔、咽、食管酒精饮料咽、食管、肝、喉、口腔(可能作用乳房)黄曲霉毒素肝（可能作用肺）

29部分已知的人类致癌物及其靶器官致癌物1310二、根据化学致癌机制分类分为：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性的致癌物1310二、根据化学致癌机制分类分为：1411（一）遗传毒性致癌物

（genotoxiccarcinogen）

指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

大部分常见的有机致癌物属于这一大类。多环芳烃类化合物（PAHs）、苯及其苯系物、芳香胺类化合物等。

可利用遗传毒理学试验来检测这类致癌物。1411（一）遗传毒性致癌物指进入细胞后与DNA共价结合，引12

不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。1.直接致癌物（directcarcinogen）

绝大多数是合成的有机物。内酯类、烯化环氧化物等。致癌金属化合物多为此类。镍、镉、砷等。12不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包13苯[并]芘（BaP）的活化代谢为在P450催化下生成BaP-7，8-环氧化物，再经过环氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7，8-二氢二醇，经P450的再次作用形成终致癌物BaP-7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物。

本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化形成的代谢产物才具有致癌作用。2.间接致癌物（indirectcarcinogen）13苯[并]芘（BaP）的活化代谢为在P450催化下生成17间接致癌物在代谢活化前为前致癌物（procarcinogen），代谢中间产物称为近致癌物（proximatecarcinogen），代谢活化的产物称终致癌物（ultimatecarcinogen）。17间接致癌物在代谢活化前为前致癌物（procarcinog14

终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。代表性间接致癌物包括：

多环或杂环芳烃，苯并（a）芘、苯并（a）蒽，单环及多环芳香胺，亚硝胺类，甲醛等。黄曲霉素B1、烟草燃烧的烟气、槟榔及酒精性饮料可乐等是间接致癌物。14终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。黄曲霉素B1、烟1915（二）非遗传毒性致癌物（nongenotoxiccarcinogen）

不与DNA发生作用的致癌物。1915（二）非遗传毒性致癌物不与DNA发生作用的致癌物16

促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触后启动致癌，与致癌物起协同作用。1.促癌剂

外源性促癌剂，包括----

工业来源的促癌剂：

煤焦油中的酚类化学物、石油中的正十二烷苯基十二烷、石蜡中的脂肪族烃等。

植物源性促癌剂：

巴豆油、环丙烯脂肪酸等。

16促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体17

内源性促癌剂，包括----

肿瘤病毒，体内激素等。

常见的促癌剂有佛波酯（TPA）、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃等。17内源性促癌剂，包括----常见的促癌剂有佛

雌激素与人类和实验动物肿瘤发生有关。2.性激素

雌激素治疗更年期综合征有增加子宫内膜癌的可能。控制流产服用已烯雌酚，增加下一代阴道腺癌的发生。服用已烯雌酚，增加肺癌发生。雌激素与人类和实验动物肿瘤发生有关。2.性激素19

硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂能引发白血病或淋巴瘤。3.免疫抑制剂

动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。4.固态物质

有降血脂药物安妥明、降脂异丙酯、和有机溶剂三氯乙烯等。5.过氧化物酶体增生剂

导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，发生肿瘤。6.细胞毒物19硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂能引发白血病或淋巴2420（三）暂未确定遗传毒性的致癌物

致癌方式尚未阐明。四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。2420（三）暂未确定遗传毒性的致癌物致癌方式尚未阐明。四25第二节化学致癌过程2125第二节化学致癌过程2126221918年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在137只兔子的耳朵上，每周两次，360天后部分发展成癌。这是历史上第一次人工制造了癌症模型，证实了煤焦油物质是扫烟囱工人患阴囊癌的病因。20世纪40年代，科学家注意到PAHs的致癌活性与其分子结构和性能的关系。之后有大量的体内和体外试验均表明，PAHs能与DNA和蛋白质结合。但研究发现与这些生物大分子结合的并不是PAHs本身，苯并（a）芘等PAHs本身并不会诱发癌症。？？？1933年英国学者从煤焦油中分离出以苯并（a）芘为代表的多环芳烃类化合物（PAHs），并以此诱发出小鼠皮肤癌。这是历史上首次从环境中分离出化学致癌物。26221918年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在1372723一、化学致癌物的代谢与活化致癌物的代谢活化----

环境中存在的多种化学致癌物，如多环芳香烃、亚硝胺类等，其本身并不直接致癌，必须在体内经过生物转化，形成具有致癌活性的终致癌物后才能作用于细胞的遗传物质，使细胞发生恶性转化。2723一、化学致癌物的代谢与活化致癌物的代谢活化----24

哺乳动物细胞含有生物转化酶系统，能将化学物质转变成高活性的水溶性亲电子物质。

肝脏细胞中内质网细胞色素P450系统是肝脏发挥生物转化功能的主要酶系统之一。产生三个可能结果：

损伤被修复酶修复，导致细胞死亡，引起突变突变可能导致肿瘤发生P450酶催化反应所生成的活性产物能与DNA形成复合物而损伤DNA

24哺乳动物细胞含有生物转化酶系统，能将化学物质转变成高25致癌物代谢活化的种属特异性。人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶类的多态性有关。致癌物的代谢活化的组织特异性。以肝脏为主，但可在多种组织、器官中进行。代谢酶的诱导活化的化学物特异性。苯并芘诱导的P450能特异性地识别苯并芘，催化其氧化过程。而用苯巴比妥或其他药物所诱导的细胞色素P450并不能识别该底物。人的肺支气管上皮细胞具有代谢活化苯并芘的能力本课题组研究揭示：25致癌物代谢活化的种属特异性。人和动物对化学致癌物的代谢在26

代谢以氧化过程为主所形成的终致癌物具有亲电子性能与DNA结合造成DNA的损伤引起突变，诱发肿瘤化学致癌物代谢的特点26代谢以氧化过程为主化学致癌物代谢的特点3127二、DNA加合物的形成

活化了的致癌物与生物大分子物质如DNA、RNA、蛋白质等进行共价结合或非共价结合并导致损伤效应。其中与DNA碱基的共价结合所形成的DNA加合物（DNA-adduct）是DNA损伤的主要形式。3127二、DNA加合物的形成活化了的致癌物与生物大分子28致癌物体内代谢前致癌物终致癌物与细胞内DNA作用无致癌性产物DNA加合物直接作用间接作用解毒作用酶激活解毒作用代谢活化

DNA加合物形成示意图28致癌物体内代谢前致癌物终致癌物与细胞内DNA作用无致癌性29多数DNA加合物具有诱变潜力。绝大多数化学致癌物加合物形成的位点与突变位点之间存在着相关性。DNA加合物形成可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，甚至发生DNA链断裂。这些DNA改变成为体细胞突变机制的分子基础。DNA加合物可导致癌基因激活和抑癌基因灭活，还可影响肿瘤调控因子的表达。29多数DNA加合物具有诱变潜力。30

致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，该特异性位点即是基因作用的靶点。不同位点的加合物有着不同的生物学效应。化学致癌物与DNA结合位点的特异性可能是某种化学毒物导致特定部位特定肿瘤的原因之一。

30致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，该特异性位31DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原始损伤的证据。由于DNA加合物的形成可持久性反映生物体暴露于化学物的浓度和时间、生物体对化学物的吸收、代谢以及对DNA损伤的修复能力，因此DNA加合物既可以作为接触生物学标志，又可以作为效应生物学标志。31DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原始损伤的证据。3632

苯并（a）芘并非直接致癌物。大部分经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物。其中7，8-环氧苯并芘在环氧化物水化酶及P450作用下生成的反式7，8-二羟-9，10-环氧苯并芘（anti-BPDE）的化学反应活性最高，目前被认为是苯并（a）芘的最终致癌物。

anti-BPDE可与DNA的亲核集团发生不可逆的共价结合，形成加合物，造成DNA损伤，如果不能修复，细胞就可能发生癌变。3632苯并（a）芘并非直接致癌物3733三、化学致癌多阶段过程上世纪40年代皮肤致癌试验，在小鼠皮肤上涂抹苯并（a）芘等PAHs，发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤。60年代进一步小鼠皮肤致癌实验，实验为15～70周：①单给予小剂量的PAHs，结果没有肿瘤发生；②先给予小剂量PAHs后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤；③先给予巴豆油后给予PAHs，结果无肿瘤发生；④单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。对揭示化学致癌的发生过程有何启示？3733三、化学致癌多阶段过程上世纪40年代皮肤致癌试验，在3834肿瘤的发生是一个多阶段的过程，分为三个阶段：启动（initiation）促进（promotion）进展（progression）多阶段致癌理论模式图化学致癌物形成DNA加合物代谢活化解毒作用排泄固定启动细胞癌前病变恶性变

暴露引发促长演进效应潜伏期DNA修复（不能修复者凋亡）3834肿瘤的发生是一个多阶段的过程，分为三个阶段：多阶段致3935（一）启动阶段

致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变。启动剂可以直接改变DNA的成分或结构，一次接触即可完成，其作用无明确的阈剂量。此种细胞称为“启动细胞”（initiatedcell），诱发细胞突变的因素称为启动剂（initiator）。3935（一）启动阶段致癌物直接作用于DNA的初级序列，4036（二）促进阶段细胞启动后，在某些因素作用下，优势扩增，形成镜下能观察到的或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤。起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂（promotor）。4036（二）促进阶段细胞启动后，在某些因素作用下，优势4137

促进阶段是肿瘤形成过程中较易受干预和预防的阶段。①启动剂作用之后，促癌剂的慢性作用将引起肿瘤②启动剂单独作用不会引起肿瘤③只有促癌剂的慢性作用也不会引起肿瘤④启动剂与促癌剂的作用次序：启动必须发生在促进之前⑤启动产生的是不可逆的改变，促进在早期阶段的改变是可逆的促癌剂的作用特点：4137促进阶段是肿瘤形成过程中较易受干预和预防的阶4238（三）进展（演变）阶段由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。有些化学致癌物同时具有启动、促进和进展的作用，称为完全致癌物。使细胞由促进阶段进入到进展阶段的因素称为进展剂（progressor）。进展过程比启动和促进过程要复杂得多。4238（三）进展（演变）阶段由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并4339在人的实际中，由于可同时或反复接触启动剂、促进剂或致癌剂，而且有时一种因素可以起多种作用，分期较困难。由于启动剂到处存在，人们很难完全避免接触启动剂。目前最可能控制癌症发生的环节是对促进期进行化学预防，如使用抑制剂维生素A、如抗氧化剂等。4339在人的实际中，由于可同时或反复接触启动剂、促进剂或致4440

苯并（a）芘等PAHs诱导皮肤癌试验要经过一个较长的过程。细胞要经过多阶段的癌前变化，才能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物PAHs

，能使细胞受到启动，以后再给予促癌剂巴豆油，则可促进其发展成肿瘤。启动和促癌的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给予促癌剂或在启动前给以促癌剂，都无肿瘤的发生。4440苯并（a）芘等PAHs诱导皮肤癌试验要化学致癌作用及其评价（I）化学致癌作用及其评价（I）4621775年，英国Pott注意到清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人整天在烟囱里爬上爬下，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。工作服难得换洗，煤烟累累。阴囊癌因此得名为“扫烟囱者癌”（chimneysweep’scancer）。Pott推测煤烟中存在某些化学物质诱导了阴囊癌的发生，于是开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究的开端。煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？

221775年，英国Pott注意到清扫烟囱的工人常473肿瘤是当今世界上危害人类生命健康的一种常见病。至2006年，恶性肿瘤已成为我国城、乡居民首要死因。与2005年相比，2006恶性肿瘤的死亡率分别上升了18.6%和23.1%。致癌物：化学性致癌物，如苯并（a）芘、2－萘胺等；物理性致癌物，如X射线、放射性核素氡等；生物性致癌物，如某些致癌病毒。

人类的肿瘤90％与化学致癌物有关。33肿瘤是当今世界上危害人类生命健康的一种常见病。484致癌作用（carcinogenesis）：环境致癌物引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌（chemicalcarcinogenesis）：化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌物（chemicalcarcinogen）：具有致癌作用的化学物质。44致癌作用（carcinogenesis）：环境致癌物引起49第一节化学致癌物分类5

目前主要的两种分类法：1.根据对人类和动物致癌性2.根据作用机制5第一节化学致癌物分类5目前主要的两种分类506一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类国际癌症研究中心的分类（世界卫生组织下属机构）（InternationalAgencyforResearchonCancer）66一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类国际癌症研究中心的517TheInternationalAgencyforResearchonCancer(IARC)

77TheInternationalAgencyfor52853954108

ClassificationforCarcinogens

GroupDescriptionComment

1HumancarcinogenSufficientevidenceinepidemiologicstudiestosupportcausalassociation(因果联系)

2AProbablehumancarcinogenLimitedevidenceofcarcinogenicityinhumans,butsufficientevidenceinanimals

2BPossiblehumancarcinogenLimitedevidenceinhumansandanimals

3NotclassifiedInadequateevidenceofcarcinogenicitytoclassify

4NoevidenceofcarcinogenesisNoevidenceinhumansoranimalsforhumans

截止2012年1月，第1组有107种，2A组有58种，2B组有249种，第3组有512种，第4组仅有1种（己内酰胺）。8截止2012年1月，第1组有107种，2A组有5829部分已知的人类致癌物及其靶器官

致癌物靶器官

砷及砷化合物肺、皮肤石棉肺、胸膜、腹膜（可能作用胃肠、咽部）含石棉纤维的滑石肺氡及其裂变产物肺4-氨基酚膀胱硫酸嘌呤淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤硫替哌造血系统氯乙烯肝、血管（可能作用肺、脑、淋巴系统）

苯造血系统联苯胺膀胱N-N-双(2-氯已基)-2-苯胺膀胱1,4-丁二醇-二甲磺酸盐造血系统双氯甲醚及氯甲甲醚肺含烟草的槟榔口腔、咽喉、食管煤烟中煤焦油皮肤、肺（可能作用膀胱）煤焦油沥青皮肤、肺、膀胱（可能作用咽、口腔）

不处理的矿物油皮肤（可能作用肺、膀胱、胃肠道）有烟烟草制品肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾无烟烟草制品口腔、咽、食管酒精饮料咽、食管、肝、喉、口腔(可能作用乳房)黄曲霉毒素肝（可能作用肺）

29部分已知的人类致癌物及其靶器官致癌物5710二、根据化学致癌机制分类分为：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性的致癌物1310二、根据化学致癌机制分类分为：5811（一）遗传毒性致癌物

（genotoxiccarcinogen）

指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

大部分常见的有机致癌物属于这一大类。多环芳烃类化合物（PAHs）、苯及其苯系物、芳香胺类化合物等。

可利用遗传毒理学试验来检测这类致癌物。1411（一）遗传毒性致癌物指进入细胞后与DNA共价结合，引12

不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。1.直接致癌物（directcarcinogen）

绝大多数是合成的有机物。内酯类、烯化环氧化物等。致癌金属化合物多为此类。镍、镉、砷等。12不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包13苯[并]芘（BaP）的活化代谢为在P450催化下生成BaP-7，8-环氧化物，再经过环氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7，8-二氢二醇，经P450的再次作用形成终致癌物BaP-7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物。

本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化形成的代谢产物才具有致癌作用。2.间接致癌物（indirectcarcinogen）13苯[并]芘（BaP）的活化代谢为在P450催化下生成61间接致癌物在代谢活化前为前致癌物（procarcinogen），代谢中间产物称为近致癌物（proximatecarcinogen），代谢活化的产物称终致癌物（ultimatecarcinogen）。17间接致癌物在代谢活化前为前致癌物（procarcinog14

终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。代表性间接致癌物包括：

多环或杂环芳烃，苯并（a）芘、苯并（a）蒽，单环及多环芳香胺，亚硝胺类，甲醛等。黄曲霉素B1、烟草燃烧的烟气、槟榔及酒精性饮料可乐等是间接致癌物。14终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。黄曲霉素B1、烟6315（二）非遗传毒性致癌物（nongenotoxiccarcinogen）

不与DNA发生作用的致癌物。1915（二）非遗传毒性致癌物不与DNA发生作用的致癌物16

促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触后启动致癌，与致癌物起协同作用。1.促癌剂

外源性促癌剂，包括----

工业来源的促癌剂：

煤焦油中的酚类化学物、石油中的正十二烷苯基十二烷、石蜡中的脂肪族烃等。

植物源性促癌剂：

巴豆油、环丙烯脂肪酸等。

16促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体17

内源性促癌剂，包括----

肿瘤病毒，体内激素等。

常见的促癌剂有佛波酯（TPA）、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃等。17内源性促癌剂，包括----常见的促癌剂有佛

雌激素与人类和实验动物肿瘤发生有关。2.性激素

雌激素治疗更年期综合征有增加子宫内膜癌的可能。控制流产服用已烯雌酚，增加下一代阴道腺癌的发生。服用已烯雌酚，增加肺癌发生。雌激素与人类和实验动物肿瘤发生有关。2.性激素19

硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂能引发白血病或淋巴瘤。3.免疫抑制剂

动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。4.固态物质

有降血脂药物安妥明、降脂异丙酯、和有机溶剂三氯乙烯等。5.过氧化物酶体增生剂

导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，发生肿瘤。6.细胞毒物19硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂能引发白血病或淋巴6820（三）暂未确定遗传毒性的致癌物

致癌方式尚未阐明。四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。2420（三）暂未确定遗传毒性的致癌物致癌方式尚未阐明。四69第二节化学致癌过程2125第二节化学致癌过程2170221918年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在137只兔子的耳朵上，每周两次，360天后部分发展成癌。这是历史上第一次人工制造了癌症模型，证实了煤焦油物质是扫烟囱工人患阴囊癌的病因。20世纪40年代，科学家注意到PAHs的致癌活性与其分子结构和性能的关系。之后有大量的体内和体外试验均表明，PAHs能与DNA和蛋白质结合。但研究发现与这些生物大分子结合的并不是PAHs本身，苯并（a）芘等PAHs本身并不会诱发癌症。？？？1933年英国学者从煤焦油中分离出以苯并（a）芘为代表的多环芳烃类化合物（PAHs），并以此诱发出小鼠皮肤癌。这是历史上首次从环境中分离出化学致癌物。26221918年，日本学者将煤烟中提取的煤焦油涂抹在1377123一、化学致癌物的代谢与活化致癌物的代谢活化----

环境中存在的多种化学致癌物，如多环芳香烃、亚硝胺类等，其本身并不直接致癌，必须在体内经过生物转化，形成具有致癌活性的终致癌物后才能作用于细胞的遗传物质，使细胞发生恶性转化。2723一、化学致癌物的代谢与活化致癌物的代谢活化----24

哺乳动物细胞含有生物转化酶系统，能将化学物质转变成高活性的水溶性亲电子物质。

肝脏细胞中内质网细胞色素P450系统是肝脏发挥生物转化功能的主要酶系统之一。产生三个可能结果：

损伤被修复酶修复，导致细胞死亡，引起突变突变可能导致肿瘤发生P450酶催化反应所生成的活性产物能与DNA形成复合物而损伤DNA

24哺乳动物细胞含有生物转化酶系统，能将化学物质转变成高25致癌物代谢活化的种属特异性。人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶类的多态性有关。致癌物的代谢活化的组织特异性。以肝脏为主，但可在多种组织、器官中进行。代谢酶的诱导活化的化学物特异性。苯并芘诱导的P450能特异性地识别苯并芘，催化其氧化过程。而用苯巴比妥或其他药物所诱导的细胞色素P450并不能识别该底物。人的肺支气管上皮细胞具有代谢活化苯并芘的能力本课题组研究揭示：25致癌物代谢活化的种属特异性。人和动物对化学致癌物的代谢在26

代谢以氧化过程为主所形成的终致癌物具有亲电子性能与DNA结合造成DNA的损伤引起突变，诱发肿瘤化学致癌物代谢的特点26代谢以氧化过程为主化学致癌物代谢的特点7527二、DNA加合物的形成

活化了的致癌物与生物大分子物质如DNA、RNA、蛋白质等进行共价结合或非共价结合并导致损伤效应。其中与DNA碱基的共价结合所形成的DNA加合物（DNA-adduct）是DNA损伤的主要形式。3127二、DNA加合物的形成活化了的致癌物与生物大分子28致癌物体内代谢前致癌物终致癌物与细胞内DNA作用无致癌性产物DNA加合物直接作用间接作用解毒作用酶激活解毒作用代谢活化

DNA加合物形成示意图28致癌物体内代谢前致癌物终致癌物与细胞内DNA作用无致癌性29多数DNA加合物具有诱变潜力。绝大多数化学致癌物加合物形成的位点与突变位点之间存在着相关性。DNA加合物形成可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，甚至发生DNA链断裂。这些DNA改变成为体细胞突变机制的分子基础。DNA加合物可导致癌基因激活和抑癌基因灭活，还可影响肿瘤调控因子的表达。29多数DNA加合物具有诱变潜力。30

致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，该特异性位点即是基因作用的靶点。不同位点的加合物有着不同的生物学效应。化学致癌物与DNA结合位点的特异性可能是某种化学毒物导致特定部位特定肿瘤的原因之一。

30致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，该特异性位31DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原始损伤的证据。由于DNA加合物的形成可持久性反映生物体暴露于化学物的浓度和时间、生物体对化学物的吸收、代谢以及对DNA损伤的修复能力，因此DNA加合物既可以作为接触生物学标志，又可以作为效应生物学标志。31DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原始损伤的证据。8032

苯并（a）芘并非直接致癌物。大部分经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物。其中7，8-环氧苯并芘在环氧化物水化酶及P450作用下生成的反式7，8-二羟-9，10-环氧苯并芘（anti-BPDE）的化学反应活性最高，目前被认为是苯并