扑炎痛(贝诺酯)的合成

PAGEPAGE8扑炎痛（贝诺酯）的合成一、【药物概述】扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。【1】其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。扑炎痛CAS登记号:5003-48-5二、【实验目的要求】1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。三、【实验原理】扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。本法总收率可达92%,且适用于工业生产。【2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器:三颈瓶，转换头，直行冷凝管，球形冷凝管，干燥管，恒压滴液漏斗，锥形瓶，量筒，玻璃棒，烧杯，温度计，抽滤瓶，布氏漏斗，磁力加热搅拌器，铁架台。2、试剂:阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（PEG6000)氢氧化钠蒸馏水3、主要物理性质:试剂名称熔点（℃）沸点（℃）相对分子质量溶解性性状阿司匹林136-140321.4180.15能溶于乙醇，乙醚和氯仿，微溶于水白色针状或板状结晶或粉末氯化亚砜-10578.8118.96可混溶于苯、氯仿、四氯化碳淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味吡啶-42115-11679.1溶于水、乙醇、丙酮、乙醚和苯无色或淡黄色液体。具有令人讨厌的气味扑热息痛168-172151.16能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦氢氧化钠318139040与水混溶，可混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂熔融白色颗粒或条状，现常制成小片状丙酮-94.656.558.08无色透明易流动液体，有芳香气味，极易挥发聚乙二醇-65250溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物苯乐来174-178不溶于水，易溶于热醇中白色结晶性粉末，无味五、【实验方法和步骤】按下图3.47.1装好装置按下图3.47.1装好装置图1反应完毕改用减压蒸馏装置（图1），用水泵减压。除去反应完毕改用减压蒸馏装置（图1），用水泵减压。除去过量的氯化亚砜后，冷却，加入聚乙二醇3mL，混匀，密闭备用。【3】置油浴上慢慢加热至70℃(约10～min)，维持油浴温度在(70±2)℃，搅拌至无气体逸出，反应70min【3】在干燥的在干燥的150mL三颈瓶中依次加入阿司匹林9g,氯化亚砜5mL,滴入1滴吡啶（催化作用），沸石几粒【2】2.扑炎痛的制备加入扑热息痛8.6g加入扑热息痛8.6g,加水50ml,搅拌下缓缓加入4.5mol/L氢氧化钠水溶液18ml。【2】反应完毕，抽滤,水洗至中性，烘干得粗品。【2】降温至8℃～12℃,加入20%PEG6000溶液5ml,滴加上述乙酰水杨酰氯,维持PH值为9～10。20℃～25℃搅拌反应1h。【2】3.精制将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，测熔点，计算收率。【7】稍冷，加活性炭脱色，加热回流30min，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。【7】取粗品2g置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入10倍量95％乙醇，在油浴上加热溶解。【7】六、【其他合成路线及方法改进】◆合成路线1该法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40%～50%。【1】◆合成路线2该法在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，然后使用溴化四丁基铵作为相转移催化剂，应用PTC（相催化剂转移）法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行反应，避免了乙酰水杨酰氯的水解，缩短了反应时间，总收率可达90.8%。本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。【1】◆合成路线3该法是利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌,滤去沉淀物N,N’-二环己基脲,真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶,可得到较纯的贝诺酯,理论收率可达68%。该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易。缺点是利用了价格较贵的DCC,而且反应时间较长。【4】◆合成路线4该法是苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。这类方法优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以及酸酐的提取比较复杂。【4】◆合成路线5该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。利用Raney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯,然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。【4】◆合成路线6该法使用乙酰氯为酰化剂,丙酮和三乙胺为溶液,一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。该法优点是一步反应即可得到产物,收率尚可,但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定,生成后应马上进行反应。【4】改进方法：当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时,由于分子中存在一个不稳定的酯基,使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率较低。酰氯化反应用吡啶为催化剂，常导致反应不完全，用DMF代替吡啶作为催化剂，用逐渐升温控制反应进程，可获得满意的结果，收率近理论量。故生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂,在70℃左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH的甲苯溶液中,用聚乙二醇(PEG6000)为相转移催化剂酯化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。此方法缩短了时间,提高了产率,降低了成本。在制备乙酰水杨酰氯时,加入DMF后,可明显降低酰氯的反应温度。当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%改进后合成路线：七、【思考与讨论】1.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？答：拼合原理(combinationprinciples)主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。2.在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。3.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。4.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？怎样解决这个问题呢？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？答：加入的吡啶和DMF都属于极性较强的有机溶剂，能够增强羧酸的离解，进而与氯化亚砜进行反应。吡啶加入的量可以做一个因素影响试验，考察最佳的加入量，以获得最佳的反应和最多的产物，最少的花费。八、【注意事项】1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化碳气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损坏健康，应用碱液吸收。2.为了便于搅拌，观察内湿，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。4.在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过805.在减压蒸馏除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密封，因为氯化亚砜见水分解出大量氯化氢和二氧化碳气体。SOCl2+2H2O→2HCl↑+SO2↑6.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。九、【参考文献】【1】．陈旭冰，陈光勇*，施贵荣，刘光明，贝诺酯的合成工艺改进，大理学院学报，2009年6月第8卷第6期【2】．王文静,吕玮,卢泽，贝诺酯的合成，河南大学学报