新药研发中药理毒理的技术要求国家审评中心

新药研发中药理

毒理研究的技术要求

程鲁榕

国家食品药品监督管理局药品审评中心

（仅代表个人观点）

一、概述二、资料的基本要求三、问题与对策四、新药评价的基本思路主要内容

一、概述

药理毒理在新药研究中的地位药理毒理与其它研究的关系新药研究的特点

一、概述

为药学研究提供生物学支持

为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一一、概述药理毒理在新药研究中的地位1

用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。…其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。

WHO的药物定义

药理、毒理、药学、临床之间的关系密切药理毒理与药学

建立在药学研究的基础上

药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等

药理与毒理

药理通常先于毒理研究

毒理试验设计必须依据药效剂量

一、概述药理毒理与其它研究的关系2

药理毒理与临床

药理毒理研究必须了解拟临床用药情况

-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究

评价新药的安全、有效最终在临床一、概述药理毒理与其它研究的关系2

风险大、周期长、投入大（药物、动物、人力等）一、概述新药研究的特点3

复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差异

动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究

对药学、药理和临床的了解一、概述新药研究的特点3根据临床床研究进进程，可可分阶段段研究、、申报I-II期临床床：满足I期期临床周周期的急急毒、亚亚急性、、安全药药理遗传毒性性（部分分生殖毒毒性）作用机制制III期期临床：：支持III期临临床研究究周期的的长期毒毒性继续II期开始始的生殖殖毒性研研究致癌研究究（大、、小鼠约约3年的的研究））作用机制制一、概述述新药研究究的特点点3二、申申报资料料的基本要要求基本原则申报药理理毒理研研究涉及及的项目目新药评价价的核心心化药、生生物制品品、中药药申报技技术要点点药理试验验设计要要点毒理试验验设计要要点资料的整整理二、申报报资料的的基本要要求围绕新药药评价的的核心内内容尽量提供供能基本本保证受受试者安全有有效或将将风降到到最低的的试验资资料二、申申报资料料的基本本要求基本原则则原则16、药药理毒理理研究资资料综述述。17、主主要药效效学试验验资料及及文献资资料。18、、一般般药理理研究究的试试验资资料及及文献献资料料。19、、急性性毒性性试验验资料料及文文献资资料。。20、、长期期毒性性试验验资料料及文文献资资料。。21、、过敏敏性（（局部部、全全身和和光敏敏毒性性）、、溶血血性和和局部部（血血管、、皮肤、、粘膜膜、肌肌肉等等）刺刺激性性等主主要与与局部部、全全身给给药相相关的特殊殊安全全性试试验研研究和和文献献资料料。22、、复方方制剂剂中多多种成成份药药效、、毒性性、药药代动动力学学相互互影响响的试试验资料料及文文献资资料。。23、、致突突变试试验资资料及及文献献资料料。24、、生殖殖毒性性试验验资料料及文文献资资料。。25、、致癌癌试验验资料料及文文献资资料。。26、、依赖赖性试试验资资料及及文献献资料料。27、、动物物药代代动力力学试试验资资料及及文献献资料料。二、申申报报资料料的基基本要要求-涉涉及的的项目目：化化药药理毒毒理研研究申申报资资料项项目〖新新药评评价的的核心心〗〗↑↑↑↑↑毒理理学学药药理理学学药学学（临床床安全全性））（（临床床药理理学））安全有效质量可可控有效或或高于于有效效是是否否有效效吸吸收剂剂量对对主要要生理理为为何何有效效分分布系系统的的影响响（（协同同、相相加））转转化、、排泄泄其其它药药理作作用量量效关关系体体内内变化化规律律发发现现新用用途时时效关关系优优选选给药药方案案毒毒理理研究究参考考作作用用机理理临临床合合理用用药毒毒理研研究参参考药药理理毒理理研究究（（组组方的的必要要性））（（指指导与与参考考）药理学学一般/安全全药理理学主要药药效学学药代动动力学学----------------------------------------------------------致癌性性遗传毒毒性生殖毒毒性局局部部耐受受性、、过敏敏、依赖性性、免免疫毒毒性光敏和和其它它试验验等了解毒毒性反反应剂剂量、、时间间、强强度、、症状状、靶靶器官官及可可逆性性等，，为临床床方案案提供供参考考、预预测出出现的的毒性性反应应，制制订临临床防防护措施、、保证证受试试者用用药安安全毒理学学局部用用药毒毒性全身用用药毒毒性急性毒毒性长期毒毒性特殊毒毒性目的法规的的原则则性指导原原则的的局限限性科学技技术发发展与与认知水平平的提提高二、申申报报资料料的基基本要要求明确共共性与与不同同、避避免漏漏项，，保证证资料料的可可评价价性申报的的种类类中药、、化学学药品品、新新生物物制品品、新新辅料料药物的的类别别试验？？文献献资料料？用药特特点静脉、、局部部给药药特殊情情况考虑药药物特特点,依专专业知知识和和要求求增减减-改改盐、、改剂剂型、、复方方、人人群二、申申报报资料料的基基本要要求注意不不同类类别的的某些些技术术要点点中药、、化学学药和和生物物制品品的要要求差差别（（试验验/文文献））需根据据具体体情况况要求求-化化药可可不进进行试试验：：不改改变给给药途途径的的剂型型：胶胶囊-片剂；；大-小针针（除除注射射剂安安全试试验））-给给药途途径改改变，，如局局部-全身身、肌肌注注-静静脉，，可能能需进行药药代、、毒性性等试试验-改改变酸酸根、、碱基基、特特殊剂剂型的的毒性性研究究依情情况定定-中中药局局部外外用，，不含含毒性性药材材，一一般可可不进进行长长毒，，但应注注意局局部刺刺激、、过敏敏，光光敏。。如果果出现现全身身毒性性、应考虑虑长毒毒二、申申报报资料料的基基本要要求二、申申报报资料料的基基本要要求化药、、生物物制品品、中中药申报技技术要要点简简介总结了了药品品注册册管理理的经经验借鉴了了国际际药品品注册册管理理要求求针对了了药品品注册册面临临的新新问题题结合了了我国国医药药发展展的实实际情情况考虑了了科学学性、、可操操作性性、前前瞻性性仍需要要与时时俱进进新颁布布的药药品注注册管管理办办法化学药药品申申报技术要要点简简介二、申申报报资料料的基基本要要求-化化学药药品需要进进行药药理毒毒理试试验-创创新新药注册分分类1：未未在国国内外外上市市销售售的药药品（1））通过过合成成或者者半合合成的的方法法制得得的原原料药药及其制制剂；；（2））天然然物质质中提提取或或者通通过发发酵提提取的的新的的有效单单体及及其制制剂；；（3））用拆拆分或或者合合成等等方法法制得得的已已知药药物中中的光学学异构构体及及其制制剂；；（4））由已已上市市销售售的多多组份份药物物制备备为较较少组组份的药药物；；（5））新新的复复方制制剂。。化学药药品：：以主要要药效效为例例，了了解基基本思思路主要药药效试试验有有特殊殊说明明-改改途途径、、改盐盐注册分分类2：改变变给药药途径径且尚尚未在在国内内外上上市销销售的的制剂剂。注册分分类4：改变变已上上市销销售盐盐类药药物的的酸根根、碱碱基（（或者者金属属元素素），，但不不改变变其药药理作作用的的原料料药及及其制制剂。证明改改变后后药效效比原原药品品更具具有优优越性性--比比较主主要药药效学学试验验化学药药品：：以主要要药效效为例例，了了解基基本思思路可以用用文献献综述述代替替药效效试验验-有有条件件限制制注册分分类3：已在在国外外上市市销售售但尚尚未在在国内内上市市销售的的药品品，包包括：：（1））在国外外上市市销售售的原原料药药及其其制剂剂；（2））在国外外上市市销售售的复复方制制剂；；（3））改变给给药途途径并并已在在国外外上市市销售售的制制剂。。替代的的理由由--制制剂剂完全全仿制制如果辅辅料改改动---有效效和安安全的的影响响（生生物利利用度度，毒毒性））？化学药药品：：以主要要药效效为例例，了了解基基本思思路不要求求提供供药效试试验-有有条件件限制制注册分分类5：改变变国内内已上上市销销售药药品的的剂型型，但但不改改变给给药途途径的的制剂剂。注册分分类6：已有有国家家药品品标准准的原原料药药或者者制剂剂。注重考考虑处处方组组成、、安全全范围围、工工艺如改变变辅料料？1）生生物利利用度度较低低明明显显提高高2）作作用强强度高高的药药疗疗效或或安全全化学药药品：：以主要要药效效为例例，了了解基基本思思路原则：：创新药药物进进行常常规的的研究究改变途途径或或结构构，侧侧重比比较研研究属注册册分类类1中中“用用拆分分或合合成等等方法法制得得的已已知药药物中中的光光学异异构体体及其其制剂剂”报报送消消旋体体与单单一异异构体体比较较研究究属注册册分类类1中中的““新的的复方方制剂剂”，，需增增加拆拆方比比较研研究有的分分类尽尽管不不要求求试验验，但但特殊殊情况况（如如辅料料改变变）建建议进进行比比较研研究化学药药品：：以主要要药效效为例例，了了解基基本思思路注册分分类1：-明明确了了对毒毒代动动力学学的要要求-光光学异异构体体：消消旋体体与单单一异异构体体的比比较毒毒理学学（急急毒））。根根据消消旋体体安全全可能能需提提供单单一异异构体体3个个月内内或其其它毒毒性（（如生生殖毒毒性））注册册分分类类2：：首首创创改改途途径径，，必必要要时时与与原原途途径径比比较较PK、、局局部部毒毒性性或或长长毒毒注册册分分类类3：：境境外外上上市市改改途途径径，，应应重重视视辅辅料料对对吸吸收收或或毒毒性性影影响响，，必必要要时时进进行行PK或或相相关关毒毒性性化药药毒毒理理、、药药代代研研究究增增加加的的技技术术要要求求注册册分分类类4：：改酸酸根根、、碱碱基基（（或或者者金金属属元元素素））与与已已上上市市药药比比较较PK、、一一般般药药理理和和急急毒毒，，以以反反映映差差异异；；必必要要时时提提供供长长毒毒和和其其它它药药理理毒毒理理研研究究。。注册册分分类类5：：速、、缓缓、、控控释释制制剂剂应应与与普普通通制制剂剂（（最最好好为为原原发发厂厂家家产产品品））比比较较单单或或多多次次给给药药的的PK化药药毒毒理理、、药药代代研研究究增增加加的的技技术术要要求求生物物制制品品药理理毒毒理理学学研研究究的的特殊殊性性与与考考虑虑要要点点二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求-生生物物制制品品（1））多肽肽、、蛋蛋白白质质大大分分子子物物质质（2））产品品结结构构与与活活性性（3））生产产的的特特殊殊性性-不同同的的制制备备方方法法（4））质质量量控控制制的的特特殊殊性性（5））种种属属的的特特异异性性与与免免疫疫原原性性（6））生生物物制制品品无无仿仿制制品品种种生物物制制品品某某些些特特殊殊的的考考虑虑基本本原原则则治疗疗用用生生物物制制品品涉涉及及面面广广，，需需个个案案处处理理、、科学学设设计计，，必必要要时时与与药药审审部部门门沟沟通通--涉涉及及15项项分分类类。。--特特殊殊情情况况：：注注册册分分类类7、、10、、15：：侧侧重重比比较较研研究究（必必要要时时：：PK））--结结合合质质量量研研究究（（活活性性检检测测）），，有有充充分分依依据据证证实实一致致可可申申请请减减免免研研究究。。生物物制制品品药药理理毒毒理理研研究究的的技技术术要要点点主要要药药效效学学研研究究--15项项分分类类的的急急毒毒、、长长毒毒基基本本要要求求--特特殊殊情情况况：：注册册分分类类7、、10、、15（（仿仿已已上上市市或或制制备备方方法法不不同同、、有国国家家标标准准））：：一一种种相相关关动动物物、、1月月长长毒毒（（含含一一般般药药理理））注册册分分类类2、、15（（单单抗抗和和有有国国家家标标准准））：：视视情情况况注册册分分类类8、、13、、14（（微微生生态态、、改改剂剂型型、、改改途途径径））：：有有条条件件的的申申请请减减免免某某些些项项目目，，应应结结合合其其它它研研究究并并保保证证安安全全。。毒理理研研究究生物物制制品品药药理理毒毒理理研研究究的的技技术术要要点点中药药药理理毒毒理理学学研研究究的的特殊殊性性与与考考虑虑要要点点二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求-中中药药药理理毒毒理理综综述述资资料料传统统中中药药复复方方制制剂剂可可以以免免药药理理毒毒理理局部部用用药药、、注注射射制制剂剂安安全全性性药代代动动力力学学强调调了了中中药药的的多多样样性性和和复复杂杂性性，，应应结结合合品品种种特特点点进进行行必必要要的的研研究究。。申申请请减减免免应应充充分分说说明明理理由由。新增增加加和和明明确确的的中中药药管管理理和和技技术术内内容容注册册分分类类1““未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药、、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效成成分分及及其其制制剂剂””药理理毒毒理理方方面面要要求求同同化化学学一一类类药药注册册分分类类2“未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、、动动物物、、矿矿物物等等药药用用物物质质制制成成的的制制剂剂””和和注注册册分分类类4“未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药材材、、新新的的药药用用部部位位制制成成的的制制剂剂””与第第1项不不同同的的是是无无需需提提供供药药代代动动力力学学注册册分分类类3“中中药药材材的的代代用用品品””未被被法法定定标标准准收收载载的的按按2要求求，，应应与与被被替替代代药药材材进进行行药药效效、、毒毒理理的的对对比比试试验验；；代代用用品品为为单单一一成成份份应应提提供供药药代代注册册分分类类5“未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从中中药药、、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效部部位位制制成成的的制制剂剂””无法法定定标标准准，，除除常常规规药药理理毒毒理理，，另另提提供供三三致致试试验验中药药药药理理毒毒理理研研究究的的基基本本技技术术要要求求注册册分分类类6““未未在在国国内内上上市市销销售售的的由由中中药药、、天天然然药药物物制制成成的的复复方方制制剂剂””三种种情情况况：：传统统中中药药复复方方制制剂剂:工艺艺、、处处方方、、功功能能主主治治属属传传统统，，处处方方中中药药材材具具法法定定标标准准，，且且主主治治病病证证在在国国家家中中成成药药标标准准中中未未收收载载一般可免免药理、、毒理研研究，但但含法定定毒性及及现代毒毒理证明明为有毒毒药材，，或含有有十八反反、十九九畏，应应进行毒毒理试验验。现代中药药复方制制剂：主要药效效、急毒毒和长毒毒。含无无法定标标准的药药用物质质，按分分类2要要求。若若方中含含天然药药物、有有效成分分或化学学药品，，则应研研究其药药理、毒毒理相互互作用。。天然药物物制成的的复方制制剂：多组分药药效、毒毒理相互互影响，，即拆方方研究。。若含无无法定标标准的药药用物质质，应按按分类2要求。。中药药理理毒理研研究的基基本技术术要求注册分类类7“未在国国内上市市销售的的由中药药、天然然药物制制成的制制剂”。。除“中药药注射剂剂”外，，包括水水针、粉粉针、大大输液间间相互改改变。需需提供药药效、一一般药理理、急/长毒、、制剂安安全试验验。含非非法定标标准的中中药材、、天然药药物--三三致试试验注册分类类8“改变国国内已上上市销售售药品给给药途径径的制剂剂”新的给药药途径的的药理毒毒理。注册分类类9和10“改变国国内已上上市销售售药品剂剂型的制制剂”；“改变国国内已上上市销售售药品工工艺的制制剂”试验说明明新制剂剂的特点点。适应应证原则则上应同同原制剂剂。改变剂型型或工艺艺有不同同要求，，如引起起质的改改变，应应比较新新制剂和和原制剂剂的药理理毒理。。否则可可减免申申报资料料。中药药理理毒理研研究的基基本技术术要求注册分类类11、已已有国家家标准的的中成药药和天然然药物制制剂。可不提供供药理毒毒理资料料其它-补充申请请第6项项改变生生产工艺艺，不应应导致药药用物质基础础的改变变，必要要时应应比较药药效、急急毒-补充充申请第第20项项完善说说明书的的安全内内容，应应提供毒理研研究或文文献资料料。-增加加新的适适应证或或功能主主治，需需延长用用药周期期或增加剂剂量，应应提供药药效学和和一般毒毒性。。中药药理理毒理研研究的基基本技术术要求药理试验验设计要要点毒理试验验设计要要点二、申申报资料料的基本本要求药理毒理理试验设设计要点点二、申申报资料料的基本本要求药理试验验药理试验验设计要要点非临床药药理学研研究涉及及的内容容主要药效效学（含含作用机机制）一般（安安全）药药理学药代动力力学二、申申报资料料的基本本要求药理试验验主要药效效学（含作用用机制））二、申申报资料料的基本本要求药理-主主要药效效来源：原原料、制制剂、批批号配制：纯纯度、含含量（效效价）、、溶媒、、终浓度度、储存存基本情况况：来源源、种属属、品系系、合格格证、饲饲养条件件动物情况况：体重重、性别别、数量量、实验环境境：饲养养和居住住条件、、温度、、光线基本情况况：仪器器设备和和试剂来来源、批批号二、申申报资料料的基本本要求药理-主主要药效效受试药物物试验动物物试验仪器器动物模型型：选择择依据（（敏感、、专家动动物）给药途径径：拟临临床途径径给药时间间：反映映最佳疗疗效给药体积积：根据据不同动动物的限限量要求求剂量设计计：体内：3个剂量量-量量效关关系或测测定ED50值值体外：>5个个剂量-量量效曲线线或IC50值值剂量单位位的表示示二、申申报资料料的基本本要求药理-主主要药效效试验方案案观察指标标：针对对特点、、定量或或半定量量指标观察时间间：能反反映发挥挥药效的的基本过过程试验对照照：空白白、模型型、阳性性药、溶溶媒试验结果果：实测测数据、、统计计方法试验结论论：客观观、真实实、专家家分析参考文献献：原文文、译文文二、申申报资料料的基本本要求药理-主主要药效效试验方案案作用机制制的研究究涉及范围围与目的的研究阶段段研究的方方法研究的结结论二、申申报资料料的基本本要求药理-作作用机机制目的：侧侧重观察察心血管管、呼吸吸、精神神神经系系统，根据药物物特点增增加有关关系统的的观察技术要求求：基本本同药效效研究剂量设置置：参考考主要药药效剂量量，一一般2-3个剂剂量给药途径径：拟临临床途径径或在体体研究动物：尽尽量使用用清醒动动物二、申申报资料料的基本本要求药理-一一般药药理一般药理理基本要要求可考虑免免做安全全性药理理研究的的药理作用用较明确确的局部部用药，，如皮肤肤、眼科科（全身身分布很很少）细胞毒类类的药物物用于治治疗晚期期癌症病病人生物技术术产品，，有高特特异性结结合受体体靶点，，评价安安全性药药理学终终点往往往作为毒毒理学或或/和药药效学的的一部分分，可减减免。若若为创新新的治疗疗类型的的生物技技术产品品和/或或这些产产品没有有高特异异性受体体结合的的靶点应应考虑做做。二、申申报资料料的基本本要求药理-一一般药药理ICH指指南了解药物物在体内内的代谢谢和转运运过程了解不同同种属动动物之间间的差异异解释药效效和毒性性作用为毒性试试验的设设计与结结果分析析提供依依据为临床研研究设计计提供参参数评价有效效、安全全的重要要组成部部分之一一二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学动物药代代动力学学研究的的目的创新药新制剂（（速、缓缓、控释释制剂））改变途径径的制剂剂（可能能明显影影响安全性性和有效效性）改酸根或或碱基二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学药代动力力学涉及及的新药药范围药代动力力学的数数学模型型主要动力力学参数数：药-时曲线线、药-时曲线线下面积积（AUC）、、吸收速速度（Ka）、、最高血血药浓度度（Cmax））、达峰峰时间（（Tmax）、、半衰期期（t1/2）、表观观分布容容积（V）、总总清除率率（CLs）、、消除速速度（Ke）等等药物体内内吸收、、分布、、代谢和和排泄(ADME)特特征蛋白结合合或药物物的相互互影响口服制剂剂-生生物利利用度研研究二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学药代动力力学研究究内容动物：要求啮齿齿类和非非啮齿类类两种动动物，至至少一种动物物与药效效、毒性性试验一一致尽量在清清醒状态态下试验验口服给药药不宜用用兔等食食草动物物有些情况况可考虑虑使用一一种动物物二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学考虑要点点生物样品品研究与与分析的的基本要要求灵敏度：：至少能能检测出出3—5个半衰衰期的血血药浓度度或能检测测出Cmax的1/10—1/20浓浓度专一性：：内源性性物质和和代谢物物不应干干扰样品品测定能证明所所测药物物为原形形药或其其代谢产产物精密度：：日内和和日间的的变异系系数（RSD〈〈10%）回收率：：药物的的生物样样品回收收率>70%标准曲线线：分别别制备药药物在血血、尿、、粪、胆胆汁及组组织匀浆浆中的标准准曲线，，求出相相关系数数。生物样品品的稳定定性：样样品的予予处理、、贮存、、冻融影影响等内源性的的药物：：注意内内源性物物质的干干扰二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学血浆蛋白白结合率率-药药物血血浆蛋白白结合程程度和量量-效关关系体外或体体内给药药后取样样的体外外方法动物和人人的血浆浆蛋白结结合试验验至少设置置3个浓浓度，每每一浓度度至少3次试验验药物代谢谢的相互互影响探讨药物物对药物物代谢酶酶的影响响，如对对细胞色色素P450同同工酶的的诱导或或抑制多种药物物同时使使用的药药物间相相互作用用二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学结果与分分析：详述方法法学提供数学学模型和和主要药药代动力力学参数数、药代代动力学学试验中中有关吸吸收,分分布,代代谢和排排泄试验验的研究究结果对出现的的矛盾结结果，如如出现高高、中剂剂量的AUC重重叠；不不同动物物或不同同给药途途径的参参数相差差较大的的结果进进行分析析。对对临床给给药剂量量、给药药次数和和间隔、、给药途途径等方方案设计计提出建建议。二、申申报资料料的基本本要求药理-药药代动力力学二、申申报资料料的基本本要求毒理试验验毒理试验验设计要要点急性（单单次给药药）毒性性长期（重重复给药药）毒性性致突变（（遗传毒毒性）生殖毒性性致癌性其它毒性性（过敏性、、溶血性性、光毒毒性、免免疫毒性性、药物物依赖性性等试验验）二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究毒理研究究范围用药剂量量大重视预试试验：毒毒性范围围较窄委托其它它单位研研究-学科科之间的的衔接-提供供必要的的相关资资料GLP要要求二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-共性问题题毒理研究究的共性性多大剂量量/暴露露量在动动物上产产生毒性性作用？？多大剂量量/暴露露量在动动物上未未产生毒毒性作用用？所用的动动物相关关模型是是否能预预示人体体毒性？？毒性反应应的表现现和持续续时间？？单次和多多次给药药的作用用是否不不同？毒性反应应是否可可逆？毒性靶器器官或靶靶系统？？所表现出出的毒性性是否是是该类化化合物可可预期的的？是否产生生毒性代代谢物？？是否对毒毒性产生生适应应性调节节？以上答案案构成了了支持起起始和后后续临床床研究的的毒理学学基础二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-共性问题题根据临床床医生的的需要，，毒理学学研究需需要回答答以下问问题化学药品品：原料料、制剂剂生物制品品：制剂剂中药：原原料、制制剂、浸浸膏一种动物物同药效效试验啮齿类和和非啮齿齿类两种种，如大大鼠、犬犬或猴等等。理由充分分，一种种相关动动物相关的、、表达人人受体的的转基因因动物或或同种蛋蛋白二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-共性问题题受试药物物试验动物物急性（单单次给药药）毒性性二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-急急毒指动物单单次给药药后引起起50％％动物死死亡的剂剂量。LD50值的意义义是：LD50越小表示示药物的的急性毒毒性越大大。动物：小小鼠、大大鼠等动物与分分组：一一般5组组；每组组10只只雌、雄各各半。试试验前禁禁食给药途径径：临床床给药途途径观察14天，进进行大体体解剖观观察，如如有改变变-病病理检检查二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-急急毒LD50试验指动物单单次大剂剂量给药药或在24小时时内接受受多次大大剂量受受试药物物后，动动物在短短期内出出现的与与药物相相关的毒毒性反应应，但是是又不引引起动物物死亡的的最大剂剂量动物：小小鼠、大大鼠、犬犬等动物数：：小动物物20只只；大动动物4只只雌、雄各各半。试试验前动动物应注注意禁食食给药途径径：临床床给药途途径观察14天，进进行大体体解剖观观察，如如有改变变-病病理检检查二、申申报资料料的基本本要求毒理研究究-急急毒最大大耐耐受受量量试试验验该试试验验多多用用于于中中药药和和毒毒性性较较小小的的其其它它药药物物研研究究指药药物物以以最最高高浓浓度度和和最最大大容容积积的的给给药药，，剂剂量量可可能能并并未未达达到到最最大大耐耐受受的的剂剂量量，，所所以以该该剂剂量量被被称称为为最最大大给给药药量量。。具体体要要求求可可参参照照最最大大耐耐受受量量试试验验。。低毒毒药药物物，，口口服服给给药药：：5g（（或或ml））/kg动物物数数一一般般≥≥5只只，，大大鼠鼠禁禁食食一一夜夜，，小小鼠鼠禁禁食食4－－6小小时时，，观观察察14天天，，如如无无死死亡亡，，则则无无必必要要进进行行更更高高剂剂量量如动动物物在在5g/kg出出现现死死亡亡，，可可选选择择较较低低剂剂量量二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-急急毒毒最大大给给药药量量试试验验限量量试试验验长期期（（重重复复给给药药））毒毒性性二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒观察察动动物物在在给给予予超超过过临临床床剂剂量量（（数数倍倍或或数数十十倍倍））和和用用药药周周期期（（3-4倍以以上上））的的情情况况下下所所出出现现的的毒毒性性反反应应设法法发发现现引引起起毒毒性性反反应应的的剂剂量量、、剂剂量量与与毒毒性性之之间间的的关关系系、、中中毒毒表表现现和和程程度度、、主主要要毒毒性性靶靶器器官官或或组组织织及及可可逆逆程程度度等等预测测临临床床研研究究阶阶段段可可能能的的安安全全范范围围和和毒毒性性，，预预先先制制定定防防治治措措施施或或避避免免某某些些有有特特殊殊疾疾病病患患者者的的使使用用，，减减少少临临床床可可能能的的风风险险为临临床床试试验验初初始始剂剂量量和和指指标标的的选选择择等等提提供供重重要要参参数数二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒长期期毒毒性性研研究究目目的的通常常长长毒毒始始于于主主要要药药效效、、安安全全药药理理、、单单次次给给药药毒毒性性、、初初步步药药代代动动力力学学（（如如果果已已经经可可获获得得））等等试试验验之之后后了解解临临床床适适应应证证和和用用药药特特点点对对合合理理设设置置给给药药方方案案也也是是不不可可缺缺少少的的治疗疗还还是是辅辅助助治治疗疗药药物物根据据药药物物特特点点，，考考虑虑动动物物的的选选择择有些些药药物物侧侧重重比比较较毒毒理理学学的的研研究究，，如如新新的的剂剂型型、、改改变变酸酸根根或或碱碱基基、、改改变变给给药药途途径径等等。。二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒试验验方方案案设设计计-基基本本原原则则l动物物的的种种类类常用用大大鼠鼠和和犬犬或或敏敏感感动动物物。。创创新新药药一一般般2种种以以上上，，雌雌雄雄各各半半。。生生物物制制品品多多用用大大鼠鼠和和猴猴（（种种属属特特异异性性可可特特殊殊））l动物物的的年年龄龄与与数数量量大鼠鼠试试验验3月月内内：：6-8周周龄龄；；>3月月：：5-6周周龄龄犬：：一一般般选选用用性性成成熟熟的的，，6-10月月；；猴猴：：3.5-4.5年年根据据试试验验周周期期长长短短确确定定每每组组动动物物数数。。原则则：：试验验结结束束时时小小动动物物每每组组动动物物数数应应满满足足统统计计学学要要求求；；大动动物物的的数数应应满满足足毒毒理理学学评评价价要要求求；；一般般大大鼠鼠为为10-30只只，，雌雌雄雄各各半半；；犬犬、、猴猴至至少少雌雌、、雄雄各各3只只；；毒毒性性大大、、周周期期长长数数量量应应增增加加，，考考虑虑恢恢复复期期数数量量。。二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒试验验方方案案设设计计-试验验动动物物给药药时时间间与与频频率率-临临床床给给药药周周期期的的3-4倍倍。。反反复复、、长长期期或或植植入入的的药药，，按最最长长给给药药时时间间，，即即啮啮齿齿——6月月；；非非啮啮齿齿——9月月-连连续续给给药药、、周周期期短短-每每天天给给药药；；>1个个月月-6天天/周周-每每天天给给药药时时间间应应一一致致-保保证证动动物物摄摄入入量量的的准准确确性性中药药如如给给药药体体积积大大，，可可将将药药物物分分成成2次次/日日-不不提提倡倡采采用用掺掺食食给给药药，，除除非非有有稳稳定定性性、、均均一一性性二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒试验验方方案案设设计计-给药药方方案案给药药途途经经拟订订的的临临床床给给药药途途径径替代代途途径径给药药剂剂量量与与容容积积给药药剂剂量量应应根根据据不不同同毒毒性性的的试试验验要要求求根据据动动物物体体重重增增长长调调整整给药药容容积积不不宜宜过过大大，，大大鼠鼠ip<1ml/100g；；iv<0.5ml/100g二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-长长毒毒试验验方方案案设设计计-给药药方方案案给药药剂剂量量一般般3个个给给药药剂剂量量组组毒性性较较大大，，安安全全范范围围较较窄窄：：考考虑虑>3组组原则则：：高剂剂量量-动动物物应应出出现现毒毒性性和和个个别别死死亡亡（（<20%））低剂剂量量-等等于于或或略略高高于于有有效效剂剂量量，，无无毒毒性性中剂剂量量-介介于于以以上上两两者者之之间间，，轻轻微微毒毒性性二、申报资资料的基本要要求毒理研究-长长毒试验方案设计计-给药方案对照组的设置置-通常给药药组和对照组组的动物数应应基本相等-对照组可可根据试验方方案的具体要要求和研究目目的设立阴性对照组、、溶媒对照组组、假手术对对照组观察指标全面、针对特特点一般体征、饮饮食、体重变变化；血尿常常规、血液及及血液生化指指标、心电图图，脏器/体体重系数、重重要组织器官官的肉眼和病病理组织学观观察、死亡情情况。应记录录毒性症状出出现、减轻或或消失的时间间。体重和进进食量每周测测1-2次。。周期>3月的的，1/3动动物检查中期期主要指标；；如发现异常可可适当增加检检查次数。二、申报资资料的基本要要求毒理研究-长长毒试验方案设计计-给药方案毒物代谢动力力学（TK））试验考虑要要点药物代谢动力力学研究在毒毒理学研究中中的延伸。评价药物的全全身暴露（Exposure）状态态结合于长期毒毒性试验，测测定AUC、、Cmax和和Ct通过了解药物物暴露时与毒毒性剂量和时时间的关系：：评价毒理学的的发现和这些些发现与临床床安全的相关关性；结合毒性发现现，为进一步步的临床前毒毒性试验设计计提供信息；；评价动物的耐耐受量，有助助于解释不同同动物种类、、剂量和性别别之间毒性的的差异。二、申报资资料的基本要要求毒理研究-毒毒代试验方案设计计-给药方案二、申报资资料的基本要要求毒理研究-致致突变致突变（遗传传毒性）致突变（遗传毒性）目前建立的遗遗传毒性试验验是研究机体体遗传物质受受外源性化学学物质或其它它环境因素作作用时对有机机体产生的遗遗传毒性作用用。该研究方法不不适用于生物物制品。这些些物质不会直直接与DNA或其它染色色体发生相互互作用。遗传毒性试验验包括体外和和体内检测系系统。两者应应结合进行研研究。体外检测系统统包括细菌回回复突变、微微核试验、哺哺乳动物细胞胞染色体畸变变等；体内试试验包括骨髓髓微核试验、、显性致死试试验等。二、申报资资料的基本要要求毒理-致突突变二、申报资资料的基本要要求毒理研究-生生殖毒性生殖毒性试验验生殖毒性试验验评价药物对哺哺乳动物生殖殖的影响，推推测对人可能能的生殖毒性性研究分为三段段I段（一般生生殖毒性）：：是评价对成年年动物生育力力和早期胚胎胎发育影响，，评价药物对对配子成熟，，交配行为、、受孕、胚胎胎着床前和着着床的影响II段（致畸畸敏感期毒性性）：即妊娠动物在在胚胎器官形形成期给药，，评价药物对对亲体、胚胎胎、胎仔发育育影响III段（围围产期毒性））：在妊娠动物分分娩前后给药药，评价胎仔仔出生前后的的发育和孕鼠鼠从妊娠后期期至断奶期间间给药对妊娠娠、分娩、哺哺乳、胚胎、、胎仔发育的的影响。根据临床用药药次数、适应应证和拟用人人群决定是否否进行该试验验创新药，一般般可在申报临临床研究前先先提供II段段试验对于可能只给给一次或终身身一次（如诊诊断或外科手手术）的药，，重复给药研研究也许是不不必要的。在在较高剂量下下，缩短处理理期似乎更合合适。二、申报资资料的基本要要求毒理-生殖殖毒性二、申报资资料的基本要要求毒理研究-致致癌性致癌性试验致癌试验检测受试药物物对动物的潜潜在致瘤性药物是否进行行该试验应在在获得一定的的相关信息后后才能确定人群最长用药药的时间及遗遗传毒理学、、重复给药毒毒性等相关结结果重复给药毒性性试验可能显显示受试药物物具有免疫抑抑制特性、激激素活性或考虑对人类是是一种危险因因子时，都应应慎重考虑进进行有关的致致癌试验。如：-药药物拟用于非非肿瘤病人的的辅助治疗或或非癌症疾病病的重复给药药使用-临床连连续给药时间间大于6个月月应进行该试试验-治疗慢慢性和复发性性疾病而经常常间断使用药药物-有明确确遗传毒性的的化合物；-其构效效关系提示有有潜在的致癌癌性的药物-在连续续重复给药的的毒性试验中中有癌前期病病变的证据-重复给给药滞留的母母体化合物或或其代谢产物物导致局部组组织或病生理理改变-较长时时间接触的药药物，如缓慢慢释放药物也也应考虑进行行该试验-内源性性肽类、蛋白白质是否需要要进行该研究究需作特殊考考虑-超超生理水平二、申报资资料的基本要要求毒理-致癌癌性以下情况进行行致癌试验尤尤为重要：1）产生的生生物学作用与与天然产物明明显不同；2）由于修饰饰导致产品结结构与天然产产物相比有明明显不同；3）在人体局局部或全身的的浓度（即药药理学水平））明显增加。。对于抗肿瘤药药物是否进行行该试验，可可考虑以下因因素：-如果用药药人群的生存存期较短（2－3年），，则不要求-如用于晚晚期全身治疗疗的抗肿瘤药药物一般不需需要进行，但当该药物物疗效较好，，能明显延长长生命时，应应考虑有关继发性性肿瘤的问题题，应进行致致癌性研究二、申报资资料的基本要要求毒理-致癌癌性其它毒性试验验-静脉给给药：血管刺刺激性、全身身过敏性、溶血性-肌肉、、皮下、粘膜膜注射：局部部注射刺激性、全身过敏敏性等试验-皮肤外外用：皮肤刺刺激性、过敏敏性试验；有的还需光敏敏毒性试验或或需考虑局部部吸收试验二、申报资资料的基本要要求毒理-其它毒毒性刺激性试验刺激性是指动动物经血管给给予受试药物物后，动物局局部产生的可可逆性的血管管和周围组织织损伤的改变变。-单次或多多次给药的刺刺激性试验-可结合在在长毒性研究究中观察，而而不需要单独独进行-模拟临床给药药方式，如静静脉点滴或静静推，注意给给药容积和速度-白色家兔兔为常用的动动物。每一剂剂量组动物一一般为3只-结果应应详细记录局局部反应，应应取注射部位位的血管、周围组织行病病理组织检查查。必要时行行恢复期观察察二、申报资资料的基本要要求毒理-刺激性试验过敏试验全身过敏：白白色豚鼠阳性对照药：：10％人血血白蛋白或新新鲜蛋清皮肤过敏：白白色豚鼠阳性对照药：：2，4－二二硝基氯代苯苯1％致敏浓度度0.1％激发发浓度二、申报资资料的基本要要求毒理-过敏试验资料的整理二、申报资资料的基本要要求二、申报资料料的基本要求求资料整理-药理毒理综述述简述品种分类类依据、适应应证、结构类类型、药理特特点、作用机机理、剂型和和给药方案，，国内外研究究现状。根据试验资料料，对以下几几方面进行归归纳性的综合合总结和评价价：-有效性：：动物试验方方案、主要药药效特点和机机制等；-药代特征征：主要参数数和药物吸收收、分布、代代谢和排泄-安全性：：侧重临床关关心的问题，，如动物的毒毒性反应与病病理组织间的的关系、毒性性出现和恢复复时间、死亡亡情况、毒性性剂量反应关关系、无反应应剂量和致死死剂量、安全全范围、毒性性靶器官及可可逆程度。对对有重要意义义的指标改变变应详述。文字项目排列列顺序（ICH）药理学研究部部分小结主要药效学：：体外试验、、体内试验一般（安全））药理学药效方面的药药物相互作用用药物作用机制制讨论与结论二、申报资资料的基本要要求资料整理-药理毒理毒理学研究部部分：小结单剂量毒性(按种属、途途径排列)安全性药理重复剂量毒性性(按种属、、途径、持续续时间排列，，包括TK)遗传毒性致癌性(包括括TK)生殖毒性(包包括TK)年轻动物试验验局部耐受性其它毒性试验验讨论论和和结结论论二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求资料料整整理理-药理理毒毒理理各试试验验不不同同的的动动物物种种类类排排列列可可参参考考以以下下顺顺序序：：对药药物物最最敏敏感感的的动动物物小鼠鼠、、大大鼠鼠、、仓仓鼠鼠、、其其它它啮啮齿齿类类兔、、犬犬、、非非灵灵长长类类其它它非非啮啮齿齿类类哺乳乳类类非哺哺乳乳类类如果果涉涉及及不不同同给给药药途途径径，，可可参参考考以以下下排排列列顺顺序序：：临床床拟拟用用途途径径、、口口服服、、静静脉脉、、肌肌肉肉、、腹腹腔腔、、皮皮下下、、吸入入、、局局部部及及其其它它途途径径二、、申申报报资资料料的的基基本本要要求求资料料整整理理-药理理毒毒理理表与与图图排排列列顺顺序序表格格或或图图能能更更简简明明地地表表达达信信息息，，并并提提供供给给其其他他学学科科人人员员审审评评时时更更简简便便的的查查阅阅和和直直观观的的了了解解。。-可列列在每项项试验文文字之后后-可列列于正文文中从审评的的角度，，可能放放在正文文中更便便于本专专业的审审评者审审阅，而而整理于于每项试试验文字字总结资资料之后后则利于于其他专专业审评评人员的的查阅二、申申报资料料的基本本要求资料整理理-药理毒理理三、问题题与对策策试验设计计的整体体思路主要药效效一般（安安全性））药理学学急性毒性性药代动力力学重复给药药毒性（（长期毒毒性）特殊毒性性（遗传传、生殖殖、致癌癌）其它（刺刺激性、、过敏性性、光敏敏性等））三、问题题与对策策试验设计计的整体体思路新药的评价是一一系统工工程各专业密密切配合合、整体体安排阶段分析析，及时时调整和和修改方方案。方案设计计应多学学科合作作，以防防各行其其是药学——物化化特性、、稳定性性等药药理理毒理——互互相关联联临床—适应证和和临床专专业知识识三、问题题与对策策试验设计计委托试验验应重视视整体要要求和衔衔接专业人员员的沟通通定期的交交流资料的共共享三、问题题与对策策试验设计计例：XX凝胶胶三个委托托单位的的剂量设设计--------------------------------------------------------给药剂量量--------------------------------------------------------急毒：--皮肤过敏敏：1g/部位位局部刺激激：1g/部位位药效：3.5714ug/cm2一般药理理：3570--ug/kg长毒：70140--ug/kg药代：714--ug/kg---------------------------------------------------------考虑的要要素：模模型的的选择剂量的设设定指标的选选择结果的评评价问题：受试药物物与临床床用药的的工艺不不一致动物的选选择不妥妥对照组设设置不合合理，如如特殊溶溶剂剂量组设设置较少少，反映映不出量量效关系系剂量设置置过高，，等于或或超过长长毒剂量量三、问题