新版GM的主要变化与对策 XXXX

新版GMP的主要变化与对策（1）吴军2010.8北京赛科

1主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策2第一部分：新GMP修订的背景与过程3从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?

药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验4什么是GMP？药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。5现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。6实施GMP的目的保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错7GMP认证过程中遇到的问题？工艺实现不了工艺参数不合理生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置生产操作设备与工艺要求有差异生产效率低生产能力不平衡劳动强度大清洁与灭菌缺乏SIP和CIP清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、方法验证过程控制项目、范围8GMP认证过程中遇到的问题？工程设备、设施需求不明确盲目设计遗留问题文件/资料缺乏遗失系统性差9质量的进步质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理10质量管理理与GMP的发发展历史史质量的进进步质量控制制：检查查与检验验质量保证证：预防防质量管理理：设计计、开发发、执行行质量体系系：全面面GMPICHQ8药药物开发发ICHQ9质质量风险险管理ICHQ10制药质量量体系11目前我们们在哪里里？建立区域域性的GMPs1970s－制订ISO9000标标准1980s－FDA21实践践计划2002s－ICH质质量远景景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质质量体系系指南2006sICHQ10药药品管理理体系2008?12GMP修修订的准准备2005年国内内外GMP标准准对比调调研回顾了我我国实施施GMP的情况况详细阐述述了世界界主要国国家和国国际组织织的GMP现状状与特点点对我国GMP修修订的指指导思想想、参照照标准、、GMP的框架架和具体体内容提提出了建建议13GMP修修订的过过程2009年5月月调研吉林、陕陕西、四四川和江江苏无菌制剂剂、生物物制品、、中药制制剂2009年7月月部分省省的企业业讨论2009年9月月颁布征征求意见见稿2009年11月讨论论修订2009年12月颁布布征求意意见稿14GMP修修订的指指导思想想在科学性性上反映映当代的的药品生生产科学学技术水水平和监监管经验验；在可行性性上掌握握企业可可以执行行，监管管有据可可依；在先进性性上有助助于药品品的安全全有效和和质量可可控；在系统性性上体现现内容相相辅，完完整严密密；在经济上上考虑投投资能够够在药品品质量和和安全方方面获得得收益。。15GMP修修订的原原则原则一：：力求结结构严谨谨，原则二：：责权分分明，原则三：：概念定定义清晰晰，原则四：：语言平平实易懂懂，原则五：：注重科科学性，，原则六：：强调指指导性。。16新版GMP框架架GMP基基本要求求无菌药品品原料药生物制品品血液制品品中药制剂剂放射性药药品医用气体体中药饮片片确认和验验证计算机系系统原辅料和和包装材材料的取取样参数放行行药用辅料料17新版GMP的主主要特点点强调了指指导性、、可操作作性和可可检查性性；强调系统统性和流流程性强调文件件化的质质量保证证体系各个关键键环节的的基本要要求强调验证证是质量量保证系系统的基基础验证要求求贯穿各各个章节节强调风险险控制是是各个关关键环节节的控制制目标各章节的的原则制制定18上报稿98版对比结果第一章总则第一章总则第十四章附则原规范中有关附则中关于GMP基本原则与通则的内容调整到总则中第二章质量管理-新增章节第三章机构与人员第二章机构与人员第六章卫生第十章质量管理将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整《原则》、《人员卫生》章节中第四章厂房与设施第三章厂房与设施第六章卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到《生产区》章节中第五章设备第四章设备第六章卫生第九章生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到《使用、清洁和状态维护》、《制药用水》章节中第六章物料与产品第五章物料第一十章产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到《其它》章节中第七章确认与验证第七章验证第八章文件管理第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十章质量管理第十一章产品销售与收回原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中第十一章委托生产与委托检验新增章节第十二章产品发运与召回第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消第十三章自检第十三章自检第十四章术语第十四章附则19序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版(倍)章节名称字数章节名称字数1总则87总则3704.32质量管理1548内容实为新增，体现质量管理体系的要求3机构与人员392机构与人员26066.64厂房与设施1749厂房与设施25751.55设备493设备18853.86物料747物料与产品28703.87卫生575分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中8验证255确认与验证10324.09文件803文件管理38284.810生产管理963生产管理23522.411质量管理398质量控制与质量保证808620.312委托生产与委托检验1111新增13产品销售与收回270产品发运与召回6802.514投诉与不良反应报告142投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除15自检145自检3112.116附则术语11/570术语术语44/2458术语条数4字数4.3总计14章88条758914章316条31712条款3.6/字数4.220序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版条款/字数(倍)附录名称条款数字数附录名称条款数字数1无菌药品12764无菌药品100101958.3/13.32原料药18958原料药5280772.9/8.43生物制品392424生物制品5845071.5/1.94血液制品362810新增5中药制剂191078中药制剂4536412.4/3.46非无菌附录14733删除，条款归入基本要求中7附录总则81731删除，条款归入基本要求和无菌药品附录中总计7个附录11076885个附录291295212.6/3.821与98版版之间的的变化上报稿总条款保留条款完善条款调整条款新增条款取消条款第一章总则7-342第二章质量管理11-2（1）9第三章机构与人员12-19（11）2第四章厂房与设施33-19（20）1（3）122第五章设备32-20（10）110第六章物料与产品40-15（10）224第七章确认与验证12-7（4）5第八章文件管理34-14（7）201第九章生产管理32-9（5）（1）201第十章质量控制与质量保证60-9（5）55第十一章委托生产与委托检验16--16第十二章产品发运与召回13-5（3）18第十三章自检4-3（2）1第十四章术语44-9352统计316125（78）5（4）186622符合要求求有效运行行持续改善善追求卓越越GMP执执行水平平GMP意意识正确的能能力正确的态态度正确的方方法23第二部分分：新版版GMP与98版之间间的主要要变化24第二章质质量量管理第一节原原则第二节质质量保保证第三节质质量控控制第四节风风险管管理25新增章节节作为GMP编写写总的框框架和纲纲领，阐阐述质量量保证、、GMP、质量量控制的的关系提出质量量风险管管理的管管理理念念26第一节：：原则第八条企企业应应建立并并实施符符合质量量管理体体系要求求的质量量目标，，将药品品注册中中有关安安全、有有效和质质量可控控的所有有要求，，系统地地贯彻到到药品生生产、控控制及产产品放行行、发运运的全过过程中，，确保所所生产的的药品适适用于预预定的用用途，符符合注册册批准或或规定要要求和质质量标准准。第九条企企业高高层管理理人员应应确保实实现既定定的质量量目标，，各部门门不同层层次的人人员以及及供应商商、经销销商应共共同参与与并承担担各自的的责任。。第十条企企业应应配备足足够的、、符合要要求的人人员、厂厂房、设设施和设设备，为为实现质质量目标标提供必必要的条条件。27第二节：：质量保保证第十一条条质量量保证是是质量管管理体系系的一部部分。企企业必须须建立质质量保证证系统，，应以完完整的文文件形式式明确规规定，并并监控其其有效性性。第十二条条质量量保证应应确保符符合下列列要求：：1.药药品的设设计与研研发应考考虑本规规范的要要求；2.明明确规定定生产管管理和质质量控制制活动，，保证本本规范的的实施；；3.明明确管理理职责；；4.保保证生产产以及采采购和使使用的原原辅料和和包装材材料正确确无误；；5.确确保中间间产品所所需的控控制以及及其它中中间控制制得到实实施；6.确确保验证证的实施施；7.严严格按各各种书面面规程进进行生产产、检查查、检验验和复核核；8.只只有经质质量受权权人批准准，每批批产品符符合注册册批准以以及药品品生产、、控制和和放行的的其它法法规要求求后，方方可发运运销售。。产品放放行审核核包括对对相关生生产文件件和记录录的检查查以及对对偏差的的评估；；9.有有适当的的措施保保证贮存存、发运运和随后后的各种种处理过过程中，，药品质质量在有有效期内内不受影影响；10.制制定自自检操作作规程，，定期检检查评估估质量保保证系统统的有效效性和适适用性。。28第十三条条药品品生产质质量管理理的基本本要求：：1.明明确规定定生产工工艺，系系统地回回顾并证证明其可可持续稳稳定地生生产出符符合标准准的产品品；2.关关键生产产工艺及及其重大大变更均均经过验验证；3.已已配备所所需的资资源，至至少包括括：（1）具具有适适当的资资质并经经培训合合格的人人员；（2）足足够的的厂房和和空间；；（3）适适用的的设备和和维修保保障；（4）正正确的的原辅料料、包装装材料和和标签；；（5）批批准的的工艺规规程和操操作规程程；（6）适适当的的贮运条条件。4.使使用清晰晰准确的的文字，，制定相相关设施施的操作作规程；；5.操操作人员员经过培培训，能能按操作作规程正正确操作作；6.生生产全过过程有仪仪器或手手工的记记录，工工艺规程程和操作作规程所所要求的的所有步步骤均已已完成，，产品数数量和质质量符合合预期要要求，重重大偏差差经过调调查并有有完整记记录；7.能能够追溯溯批产品品历史的的完整批批记录和和发运记记录，应应妥善保保存、便便于查阅阅；8.尽尽可能降降低药品品发运的的质量风风险；9.建建立药品品召回系系统，可可召回任任何一批批已发运运销售的的产品；；10.审审查药药品的投投诉，调调查导致致质量缺缺陷的原原因，并并采取措措施，防防止再次次发生类类似的质质量缺陷陷。29第十四条条质量量控制包包括相应应的组织织机构、、文件系系统以及及取样、、检验等等，确保保物料或或产品在在放行前前完成必必要及相相关的检检验，确确认其质质量符合合要求后后，方可可使用或或发运。。第十五条条质量量控制的的基本要要求：1.应应配备适适当的设设施、仪仪器、设设备和经经过培训训的人员员，有效效、可靠靠地完成成所有质质量控制制的相关关活动；；2.应应有批准准的操作作规程，，用于原原辅料、、包装材材料、中中间产品品、待包包装产品品和成品品的取样样、检查查、检验验以及产产品的稳稳定性考考察，必必要时进进行环境境监测，，以符合合本规范范的要求求；3.由由经授权权的人员员按规定定的方法法对原辅辅料、包包装材料料、中间间产品、、待包装装产品和和成品取取样；4.检检验方法法应经过过验证或或确认；；5.应应有仪器器或手工工记录，，表明所所需的取取样、检检查、检检验均已已完成，，偏差应应有完整整的记录录并经过过调查；；6.物物料、中中间产品品、待包包装产品品和成品品必须按按照质量量标准进进行检查查和检验验，并有有记录；；7.物物料和最最终包装装的成品品应有足足够的留留样，以以备必要要的检查查或检验验；除最最终包装装容器过过大的成成品外，，成品的的留样包包装应与与最终包包装相同同。30第四节：：风险管管理第十六条条质量量风险管管理是对对整个产产品生命命周期进进行质量量风险的的识别、、评估、、控制、、沟通、、回顾的的系统过过程，运运用时可可采用前前瞻或回回顾的方方式。第十七条条应应根据科科学知识识及经验验对质量量风险进进行评估估，并将将质量风风险与保保护患者者的最终终目标相相关联，，以保证证产品质质量。第十八条条质量量风险管管理应与与存在风风险的级级别相适适应，确确定相应应的方法法、措施施、形式式和文件件。31第三章机机构与与人员第一节原原则第二节关关键人人员第三节培培训第四节人人员卫卫生32主要变化化：人员员与机构构设置关键键人员：：企业负责责人、生生产负责责人、质质量负责责人、质质量受权权人（产产品放行行责任人人）企业负责责人的职职责生产产、、质质量量负负责责人人的的职职责责独立立职职责责共同同质质量量职职责责33第二二十十三三条条关关键键人人员员至至少少应应包包括括企企业业负负责责人人、、生生产产管管理理负负责责人人、、质质量量管管理理负负责责人人和和质质量量受受权权人人。。关关键键人人员员应应为为企企业业的的全全职职人人员员。。质量量管管理理负负责责人人和和生生产产管管理理负负责责人人不不得得互互相相兼兼任任。。质质量量管管理理负负责责人人和和质质量量受受权权人人可可以以兼兼任任。。第二二十十四四条条企企业业负负责责人人企业业负负责责人人是是药药品品质质量量的的主主要要责责任任人人。。为为确确保保企企业业实实现现质质量量目目标标并并按按照照本本规规范范要要求求生生产产药药品品，，企企业业负负责责人人应应负负责责提提供供必必要要的的资资源源配配置置，，合合理理计计划划、、组组织织和和协协调调，，不不得得干干扰扰和和妨妨碍碍质质量量管管理理部部门门独独立立履履行行其其职职责责。。34第二二十十五五条条生生产产管管理理负负责责人人1.资资质质生产产管管理理负负责责人人应应至至少少具具有有药药学学或或相相关关专专业业本本科科学学历历（（或或中中级级专专业业技技术术职职称称或或执执业业药药师师资资格格）），，具具有有至至少少三三年年从从事事药药品品生生产产的的实实践践经经验验和和至至少少一一年年的的药药品品生生产产管管理理工工作作经经验验，，接接受受过过与与所所生生产产产产品品相相关关的的专专业业知知识识培培训训。。2.生生产产管管理理负负责责人人应应履履行行的的主主要要职职责责：：（1））确确保保药药品品按按工工艺艺规规程程和和操操作作规规程程生生产产、、贮贮存存，，以以保保证证药药品品质质量量；；（2））确确保保严严格格执执行行工工艺艺规规程程和和生生产产操操作作相相关关的的各各种种操操作作规规程程；；（3））确确保保批批生生产产记记录录和和批批包包装装记记录录经经过过指指定定人人员员审审核核并并送送交交质质量量管管理理部部门门；；（4））确确保保厂厂房房和和设设备备的的维维护护保保养养，，以以保保持持其其良良好好的的运运行行状状态态；；（5））确确保保完完成成各各种种必必要要的的验验证证工工作作；；（6））确确保保生生产产相相关关人人员员经经过过必必要要的的上上岗岗前前培培训训和和继继续续培培训训，，并并根根据据实实际际需需要要调调整整培培训训内内容容。。35第二二十十六六条条质质量量管管理理负负责责人人1.资资质质质量量管管理理负负责责人人应应至至少少具具有有药药学学或或相相关关专专业业本本科科学学历历（（或或中中级级专专业业技技术术职职称称或或执执业业药药师师资资格格）），，具具有有至至少少五五年年的的药药品品生生产产质质量量管管理理实实践践经经验验和和至至少少一一年年的的药药品品质质量量管管理理工工作作经经验验，，接接受受过过与与所所生生产产产产品品相相关关的的专专业业知知识识培培训训。。2.质质量量管管理理负负责责人人应应履履行行的的主主要要职职责责：：（1））确确保保原原辅辅料料、、包包装装材材料料、、中中间间产产品品、、待待包包装装产产品品和和成成品品符符合合注注册册批批准准的的要要求求和和质质量量标标准准；；（2））确确保保完完成成和和监监督督批批记记录录的的放放行行审审核核；；（3））确确保保完完成成所所有有必必要要的的检检验验；；（4））批批准准质质量量标标准准、、取取样样方方法法、、检检验验方方法法和和其其它它质质量量管管理理规规程程；；（5））审审核核和和批批准准所所有有与与质质量量有有关关的的变变更更；；（6））确确保保所所有有重重大大偏偏差差和和检检验验结结果果超超标标已已经经过过调调查查并并得得到到及及时时处处理理；；（7））批批准准并并监监督督委委托托检检验验；；（8））监监督督厂厂房房和和设设备备的的维维护护情情况况，，以以保保持持其其良良好好的的运运行行状状态态；；（9））确确保保完完成成各各种种必必要要的的验验证证工工作作，，审审核核和和批批准准验验证证方方案案和和报报告告；；（10））确确保保完完成成自自检检；；（11））批批准准和和评评估估物物料料的的供供应应商商；；（12））确确保保所所有有与与产产品品质质量量有有关关的的投投诉诉已已经经过过调调查查，，并并得得到到及及时时正正确确的的处处理理；；（13））确确保保完完成成产产品品的的持持续续稳稳定定性性考考察察计计划划，，提提供供稳稳定定性性考考察察的的数数据据；；（14））确确保保完完成成产产品品质质量量回回顾顾分分析析；；（15））确确保保质质量量控控制制和和质质量量保保证证人人员员都都已已经经过过必必要要的的上上岗岗前前培培训训和和继继续续培培训训，，并并根根据据实实际际需需要要调调整整培培训训内内容容。。36第二二十十七七条条生生产产管管理理负负责责人人和和质质量量管管理理负负责责人人通通常常有有下下列列共共同同的的质质量量职职责责：：（1））审审核核和和批批准准操操作作规规程程和和文文件件；；（2））审审核核和和批批准准产产品品的的工工艺艺规规程程；；（3））监监督督厂厂区区卫卫生生状状况况；；（4））确确保保关关键键设设备备经经过过确确认认、、仪仪表表校校准准在在有有效效期期内内；；（5））确确保保完完成成生生产产工工艺艺验验证证；；（6）确确保企业业所有相相关人员员都已经经过必要要的上岗岗前培训训和继续续培训，，并根据据实际需需要调整整培训内内容；（7）批批准并监监督委托托生产；；（8）确确定和监监控物料料和产品品的贮存存条件；；（9）保保存记录录；（10））监督本本规范执执行状况况；（11））为监控控某些影影响产品品质量的的因素而而进行检检查、调调查和取取样。37第二十八八条质质量受权权人1.资质质质量受权权人应至至少具有有药学或或相关专专业大学学本科的的学历（（或中级级专业技技术职称称或执业业药师资资格），，至少具具有五年年药品生生产和质质量管理理的实践践经验，，从事过过药品生生产过程程控制和和质量检检验工作作。2.质质量受权权人应具具有必要要的专业业理论知知识，并并经过与与产品放放行有关关的培训训，方能能独立履履行其职职责。3.主要要职责：：（1）必必须保证证每批已已放行产产品的生生产、检检验均符符合相关关法规、、药品注注册批准准或规定定的要求求和质量量标准；；（2）在在任何情情况下，，质量受受权人必必须在产产品放行行前对上上述第(1)款款的要求求作出书书面承诺诺，并纳纳入批记记录。应制定操操作规程程确保质质量受权权人的独独立性，，企业负负责人和和其他人人员不得得干扰质质量受权权人独立立履行职职责。38第三十五五条企企业应采采取适当当措施，，避免传传染病或或体表有有伤口的的人员从从事直接接接触药药品或对对药品质质量有不不利影响响的生产产。第三十六六条应应限制参参观人员员和未经经培训的的人员进进入生产产区和质质量控制制区；不不可避免免时，应应事先就就个人卫卫生、更更衣等要要求进行行指导。。39第四章厂厂房房与设施施第一节原原则则第二节生生产产区第三节仓仓储储区第四节质质量量控制区区40修订的目目的及思思路GMP的的基本要要求：确保不同同剂型和和产品生生产操作作适应性性所必须须注意的的几个方方面：选址设计建造改造维护41本章修订订的目的的及思路路厂房的布布局和设设计应:最小化错错误风险险易于有效清洁洁易于保养维护护避免交叉叉污染和和灰尘堆堆积避免对产品质质量产生生副作用用人流、物物流、工工艺流程程确保符符合逻辑辑42本章的修修订的目目的及思思路强调：设计、建建造、维维护保养养、特定定区域除无菌药药品外，，其他产产品的厂厂房设施施基本不不需要进进行改造造；生产区共共线生产产的风险险评估非无菌制制剂生产产的暴露露工序区区域及其其直接接接触药品品的包装装材料最最终处理理的暴露露工序区区域，应应参照““无菌药药品”附附录中D级洁净净区的要要求设置置43本章的修修订的目目的及思思路强调：根据风险险来确定定微生物物如何监监控。仓储区温温湿度监监测位置置应通过过温湿度度分局确确认来确确定。无菌制剂剂生产参参照“无无菌药品品”附录录中洁净净区的要要求设置置44主要变化化：厂房房与设施施增加厂房房与设施施的总的的原则防止污染染、交叉叉污染、、混淆和和差错的的发生根据不同同区域需需求规定定基本要要求生产厂房房的共用用厂房、、设施、、设备的的评估与非药用用产品的的生产厂厂房共用用限制要要求关键的洁洁净设施施的设计计原则的的变化洁净等级级的变化化，采用用ISO14644标准没有具体体的洁净净区域温温湿度的的数值的的要求不同洁净净等级直直接的压压差为10Pa扑尘装置置硬性规规定的取取消45主要变化化项目第一节原原则则第三十七七条厂厂房的的选址、、设计、、布局、、建造、、改造和和维护必必须符合合药品生生产要求求，应能能最大限限度避免免污染、、交叉污污染、混混淆和差差错，便便于清洁洁、操作作和维护护第四十条条应应对对厂房进进行适当当维护，，应确保保维修活活动不影影响药品品的质量量。应按按照详细细的书面面操作规规程对厂厂房进行行清洁或或必要的的消毒。。第四十三三条应应采取取适当措措施，防防止未经经批准人人员的进进入。生生产、贮贮存和质质量控制制区不应应作为非非本区工工作人员员的通道道。第四十四四条应应保存存厂房、、公用设设施、固固定管道道建造或或改造后后的竣工工图纸。。46主要变化化项目第二节生生产产区第四十五五条1）应综综合考虑虑药品的的特性和和预定用用途等因因素，确确定共用用厂房、、生产设设施和设设备的可可行性。第四十五五条5）非药药用产品品不得在在药品生生产厂房房内生产产。第四十七七条应应根根据药品品品种、、生产操操作要求求及外部部环境状状况配置置空调净净化系统统，使生生产区有有效通风风，并有有温度控控制、必必要的湿湿度控制制和空气气净化过过滤，保保证药品品的生产产环境。。47主要变化化项目第二节生生产产区洁净区与与非洁净净区之间间、不同同等级洁洁净区之之间的压压差应不不低于10帕斯斯卡，相相同洁净净度等级级不同功功能的操操作间之之间应保保持适当当的压差差梯度，，以防止止污染和和交叉污污染。口服液体体和固体体、腔道道用药（（含直肠肠用药））、表皮皮外用药药品生产产的暴露露工序区区域及其其直接接接触药品品的包装装材料最最终处理理的暴露露工序区区域，应应参照无无菌药品品附录中中D级洁洁净区的的要求设设置，企企业可根根据产品品的标准准要求和和特性需需要采取取适宜的的微生物物监控措措施。48主要变化化项目第二节生生产产区第五十二二条制制剂的的原辅料料称量通通常应在在专门设设计的称称量室内内进行。。第五十三三条产产尘操操作间（（如干燥燥物料或或产品的的取样、、称量、、混合、、包装等等操作间间）应保保持相对对负压，，应采取取专门的的措施防防止尘埃埃扩散、、避免交交叉污染染并便于于清洁。。49主要变化化项目第三节仓仓储储区第五十九九条高高活性性的物料料或产品品应储存存在安全全的区域域。第六十条条接接收、发发放和发发运区域域应能保保护物料料、产品品免受外外界天气气（如雨雨、雪））的影响响。接收收区的布布局和装装备应能能确保到到货物料料在进入入仓储区区前可对对外包装装进行必必要的清清洁。第六十二二条通通常应应有单独独的物料料取样区区。取样样区的空空气洁净净度级别别应与生生产要求求一致。。如在其其他区域域或采用用其他方方式取样样，应能能防止污污染或交交叉污染染。50主要变化化项目第四节质质量量控制区区第六十三三条质质量量控制实实验室、、中药标标本室通通常应与与生产区区分开，，生物检检定、微微生物和和放射性性同位素素的实验验室还应应彼此分分开。第六十四四条实验验室的设设计应确确保其适适用于预预定的用用途，并并能够避避免混淆淆和交叉叉污染，，应有足足够的区区域用于于样品处处置、留留样和稳稳定性考考察样品品存放以以及记录录的保存存。第六十六六条处处理理生物或或放射性性样品等等特殊物物品的实实验室应应符合符符合国家家的有关关要求。。51第五章设设备备第一节原原则则第二节设设计计与安装装第三节维维护护与维修修第四节使使用用、清洁洁及状态态标志第五节校校准准第六节制制药药用水52修订的目目的及思思路强调：设备设计计、选型型、安装装要求，，设计确确认作为为确认内内容之一一；设备的清清洁，防防止污染染与交叉叉污染的的一个重重要手段段,强调调清洁方方法的有有效性和和可重现现性状态标识识（清洁洁、未清清洁、内内容物）），目的的是控制制污染；；通过风险险分析确确定生产产和检验验用的关关键仪器器、关键键仪表，，这些仪仪器和仪仪表应进进行校准准；53修订的目目的及思思路强调：强调标准准量值的的传递与与溯源自动电子子设备功功能检查查的重要要性，确确保功能能正常制药用水水65℃改改成70℃的原原因原水水质质定期监监测，根根据水源源和风险险确定监监测指标标工艺用水水的监测测项目，，强调微微生物限限度的警警戒限、、纠偏限限54主要变化化：设备备强化了设设备的清清洗和存存放要求求强化了计计量校验验的管理理校准的概概念提出出失效、失失准的计计量仪表表的控制制制药用水水的设计计、安装装与运行行控制和和监测措措施进行行了具体体要求注射水贮贮存方式式的变化化水系统的的日常监监测与趋趋势分析析55主要变化化项目第一节原原则则第七十二二条应应建立立设备使使用、清清洁、维维护和维维修的操操作规程程，并保保存相应应的操作作记录。。第七十三三条应应保存存设备采采购、安安装、确确认和验验证、维维修和维维护、使使用、清清洁的文文件和记记录。56主要变化化项目第二节设设计计与安装装第七十六六条选择择适当的的清洗、、清洁设设备，以以避免这这类设备备成为污污染源。。第七十七七条设备备所用的的润滑剂剂、冷却却剂等不不得对药药品或容容器造成成污染。。与药品品直接接接触的润润滑剂应应尽可能能使用食食用级。。第七十八八条生产产用模具具的采购购、验收收、保管管、维护护、发放放及报废废应制定定相应操操作规程程，设专专人专柜柜保管，，并有相相应记录录。57主要变化化项目第三节维维护护与维修修第八十条条应制订订设备的的预防性性维护计计划和操操作规程程，设备备的维护护和维修修应有相相应的记记录。第八十一一条经改改造或重重大维修修的设备备应进行行重新确确认或验验证，符符合要求求后方可可用于生生产。58主要变化化项目第四四节节使使用用、、清清洁洁及及状状态态标标识识第八八十十三三条条生生产产设设备备应应在在确确认认的的参参数数范范围围内内使使用用。。第八八十十四四条条已已清清洁洁的的生生产产设设备备通通常常应应在在清清洁洁、、干干燥燥的的条条件件下下存存放放。。第八八十十五五条条用用于于药药品品生生产产或或检检验验用用的的主主要要或或关关键键设设备备，，应应有有使使用用日日志志，，记记录录内内容容包包括括使使用用、、清清洁洁、、维维修修和和维维护护情情况况以以及及日日期期、、时时间间、、所所生生产产及及检检验验的的药药品品名名称称、、规规格格和和批批号号等等。。59主要要变变化化项项目目第五五节节校校准准第九九十十条条应应按按照照操操作作规规程程和和校校准准计计划划定定期期对对生生产产和和检检验验用用衡衡器器、、量量具具、、仪仪表表、、记记录录和和控控制制设设备备以以及及仪仪器器进进行行校校准准和和检检查查，，并并保保存存相相关关记记录录。。应应特特别别注注意意校校准准的的量量程程范范围围涵涵盖盖实实际际生生产产和和检检验验的的使使用用范范围围。。第九九十十二二条条超超出出校校准准合合格格标标准准的的衡衡器器、、量量具具、、仪仪表表、、记记录录和和控控制制的的设设备备以以及及仪仪器器不不得得使使用用。。第九九十十三三条条如如在在生生产产、、包包装装、、仓仓储储过过程程中中使使用用自自动动或或电电子子设设备备的的，，应应按按操操作作规规程程定定期期进进行行校校准准和和检检查查，，确确保保其其操操作作功功能能正正常常。。校校准准和和检检查查应应有有相相应应的的记记录录。。60主要要变变化化项项目目第六六节节制制药药用用水水第九九十十九九条条纯纯化化水水、、注注射射用用水水的的制制备备、、储储存存和和分分配配应应能能防防止止微微生生物物的的滋滋生生，，如如注注射射用用水水可可采采用用70℃℃以以上上保保温温循循环环。。第一一百百条条应应按按照照书书面面规规程程消消毒毒纯纯化化水水、、注注射射用用水水管管道道和和及及必必要要时时包包含含其其他他供供水水管管道道，，并并有有相相关关记记录录。。操操作作规规程程还还应应详详细细规规定定制制药药用用水水微微生生物物污污染染的的警警戒戒限限度度、、纠纠偏偏限限度度和和应应采采取取的的措措施施。。61设施施设设计计实实施施方方法法分分析析62GMP厂厂房房的的特特点点以微微粒粒和和微微生生物物为为环环境境控控制制对对象象对进进入入洁洁净净厂厂房房的的空空气气、、人人、、物物应应有有净净化化和和消消毒毒设设施施厂房房设设施施应应具具备备耐耐腐腐蚀蚀、、防防霉霉、、防防湿湿、、便便于于清清洗洗应具具备备快快速速排排出出粉粉尘尘、、有有毒毒有有害害物物质质措措施施应具具备备降降低低人人为为差差错错的的措措施施63以微微粒粒和和微微生生物物为为环环境境控控制制对对象象微粒粒控控制制的的等等级级A、、B、、C、、D级级产品品类类型型决决定定微生生物物控控制制存在在范范围围广广生产产速速度度快快生存存能能力力强强64对进进入入洁洁净净厂厂房房的的空空气气、、人人、、物物应应有有净净化化和和消消毒毒设设施施场址址选选择择总图图布布置置空气气净净化化措措施施人员员净净化化措措施施物料料净净化化措措施施656667厂房房物物流流与与结结构构设设计计按照照工工艺艺流流程程和和洁洁净净等等级级合合理理布布局局人流流、、物物流流遵遵循循洁洁净净等等级级由由低低向向高高方方向向，，不不同同等等级级之之间间应应设设置置缓冲冲区区域域厂房房易易大大跨跨度度设设计计框架架结结构构设设计计容容易易影影响响设设备备排排放放686970717273厂房房设设施施应应具具备备耐耐腐腐蚀蚀、、防防霉霉、、防防湿湿、、便便于于清清洗洗材料料的的基基本本要要求求发尘尘性性/耐耐磨磨性性/耐耐水水性性