新医课件第二十章解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药药理教研室刘凤岐

思考：

解热镇痛药的共同作用及作用机制？

阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用有何不同？

镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有何不同？19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药--水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。1895年，化学家霍夫曼研制一种经过转换的水杨酸类似物，海因里希·德雷泽对药物进行了实验研究发现，其不仅能够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反应的作用。此种化学物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林。是20世纪十大发明之一。次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销产品。解热镇痛抗炎药(NSAID)概念：

解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。---又称为非甾体抗炎药。解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位(－)膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环加氧酶

PGI2合成酶（血管内皮）

TXA2合成酶（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趋化）收缩支气管增加血管通透性解热镇痛抗抗炎药(NSAID)的共同作用及其机制：1.本类药药物抑制环加氧酶(COX)(前列腺素素合成酶)的活性，(COX有COX-1和COX-2两种同工酶);2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的的生物合成成；3.前列腺腺素(PG)有：(1).致致热、致痛、致炎作用;(2).并并能加强其其他“三致”因子的作作用。环加氧酶(COX)(有COX-1和COX-2两种同工酶)COX-1COX-2结构型（固有型））诱导型生成：固固有的，诱诱导产生，，存在于正常常组织中，，存存在于受受损伤（血管、胃胃、肾），，的的组织织中，功能：稳稳定定细胞功能能具有强烈的的致炎、保护细胞，致痛作用，如被抑制：：不不良良反应治治疗作作用NSAID基本药理作作用

(一一).抗炎、抗风风湿作用：

1.环加氧酶花生四烯酸酸COX-2(诱导型)ＰG;2.炎症介介质---ＰG的作作用：(1).引起血管扩张,通透性增加加;(2).局局部充血,组织水肿、疼痛痛；(3).增增强缓激肽的致炎作用;(4).并并直接刺激激外周痛觉感感受器,引起痛觉觉。3.NSAID可抑制体内内的环加氧酶(COX)的活性，，包括COX-1(结构型)和COX-2(诱导型)两种同工酶,使使ＰG生成成减少,炎炎症反应减减弱;但不能根治治也不能防防止疾病的的发展。4.但COX-1(结构型)为正常构型,多分布于于胃、肾、、血管中，，起到保护组织的作用；5.除苯胺胺类(对乙酰氨基基酚)外，其他药药均有此作作用，能抑制炎症症局部ＰG合成,使使炎症缓解解或消失，缓解炎症症的红肿热热痛。(二).解热作用1.发热机制：：致热原中中枢枢ＰG增多体温调节中中枢使使体温调节点点上调（＞370C）引起热量蓄积增增加，散热减少病人体温升升高、发热。2.解热机制：：是抑制下丘脑体温温调节中枢环加氧酶(前列腺素素合成酶)活性,减少少前列腺素素(PG)的合成与释放放,使体温调节节点恢复正常,降低体温;3.NSAID只是是抑制中枢环加氧酶(COX),减少中枢枢PG的合成成,即对已已经出现的的PG无作作用;4.仅影响散热过程,不影影响产热程程；5.仅使高热体温降至正常,对正常体体温无影响响；(三).镇镇痛作用1.疼痛机机制:组织损伤或或炎症时,局部释放放炎症介质质(PG、缓激肽、组组胺等），致痛及放大疼痛痛（放大疼疼痛信号）），直接刺刺激外周痛觉感感受器,感觉中枢枢，引起疼疼痛；2.镇痛作作用部位：：主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周痛觉感感受器,引起疼痛痛；3.镇痛机制：：是NSAID抑制炎症局局部PG合合成,减轻PG致痛作作用，减弱弱疼痛；且且降低痛觉觉感觉器对对缓激肽致致痛作用的的敏感性;4.镇痛强强度弱于哌替啶,对慢性钝痛痛有中等镇镇痛作用，对创伤性性剧痛、内内脏绞痛无无效；5.为非麻醉性(非成瘾性性)镇痛药药,无欣快快感、耐受受性、呼吸吸抑制。解热镇痛抗抗炎药分类：一、水杨酸类：乙酰水杨酸酸水杨酸钠二、苯胺类：对乙酰氨基基酚非非那那西汀三、吡唑酮类：保泰松羟羟基保泰泰松四、其他有机酸酸类：吲哚美辛芬芬酸类类布洛芬吡吡罗昔康康第一节非选择择性环氧酶抑制药一.水杨酸类乙酰水杨酸酸(阿司匹林):常用水杨酸钠---阿司匹林aspirin(乙酰水杨酸酸)(一).体体内过程：：1.吸收：口服易吸吸收，吸收收部位在胃胃及小肠上上段,在体内被酯酯酶水解为为水杨酸,血浆蛋白结结合率高（（80%～～90%））;2.分布：体内分布布广。3.代谢：肝脏代谢谢，能力有有限：口服剂量<1g，一一级动力学学消除,T1/2约2-3hour.口服剂量>1g，零零级动力学学消除;T1/2约15-30hour.4.排泄：肾脏排泄泄，排泄受受尿液pH值影响较大大。阿司匹林aspirin(乙酰水杨酸酸)在碱性尿液中可可排出85%;在酸性尿液中可可排出5%左右;中毒时,血中水杨酸浓度度过高,处处理→可碱化尿液,抑制制重吸收,促进水杨酸的排排泄.（二）.药理作用及临床应用:1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎：(1).Aspirin解热、镇痛疗效明明显可靠,组成复方方（复方阿司匹林，，APC）,可用于于治疗感冒发热、头痛、牙牙痛、神经经痛、关节节痛、肌肉肉痛等慢性钝痛。(2).应应避免大量使用解热、、镇痛药,以免病人人大汗淋漓,虚脱脱,抵抗力力下降;(3).aspirin有很强的解热、镇痛作用，能迅迅速缓解炎炎症引起的的红、肿、热、痛等症状；(4).抗风湿作用用强,疗效迅速速确实,较较大剂量治治疗急性风湿性关节炎,抗抗风湿应用用到最大耐耐受量;注注意监测血血药浓度,以防中毒毒.(5).对类风湿性关节炎也也可迅速镇镇痛、消炎炎,(6).风湿和类风湿首选;2.影响血小板的功功能:(1).小剂量aspirin→抑制制炎症部位血小板PG合成酶酶→→减减少血小板中血栓素A2(TXA2)生成→→抑抑制血小板的凝集→抗血栓形成;(2).大剂量aspirin→直接抑制血管壁中的PG合合成酶→→减少少前列环素素(PGI2)的合成→→PGI2是TXA2的生理拮抗剂,PGI2减少,则TXA2相对占优势势→引起血栓形成;(3).血血小板PG合成酶对对aspirin的敏感性比比血管壁中的的PG合成酶酶高;(4).抗血小板聚集集作用:所以,小剂量时,aspirin（50～150mg/日）,主要抑制炎症部位血血小板PG合成酶→使TXA2生成减少→抗血栓。(5).促血小板聚集集作用:大剂量时,aspirin（＞600mg/日日）抑制血管壁中的PG合合成酶→使PGI2的生成减少少→血栓形成。。血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸酸（AA）环加氧酶TXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2(血栓素A2)具有强大的的聚集血小板作用用;小剂量aspirin→抗血栓栓↑(－)小剂量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸酸环内过氧化化物PGI2扩张血管、、抑制血小小板聚集,抗凝PGF2收缩血管收缩支气管管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集集促凝PLA2环加氧酶PGI2合成酶（血管内皮皮）TXA2合成酶（血小板））(一)小剂量aspirin抗血栓形成(一)大剂量aspirin血栓形成PGI2呈动态平衡衡TXA2(6).临床应用：：小剂量aspirin（50～150mg/日）抑抑制血小板板聚集、防防止血栓形形成；小剂量、长期期应用，可可用于预防脑血栓；心肌梗塞。3.其他作作用:(1).酸酸化胆道:用于胆道驱虫;(2).抑抑制尿酸的的重吸收,促尿酸的的排出,用用于治疗痛风病。(三).不不良反应应:1.胃肠道反应应：明显、常常见。(1).机制：对胃粘膜的的直接刺激激作用；兴奋延脑CTZ;抑制COX-1(结构型)→抑制PGs对粘膜的的保护作用用;(2).表现:恶心、呕吐吐、上腹不不适;大剂量可可诱发和和加重溃溃疡及无无痛性出出血.故故溃疡病病患者应应禁用;应饭后服用用;2.凝血障碍碍：(1).加重出出血倾向向,延延长出血血时间:小剂量时aspirin可抑制炎症部位位血小板板PG合合成酶→使TXA2生成减少少;大剂量时时,可抑抑制凝血酶原原的形成;维生素K可预防防.对严重肝肝损害,凝血血酶原过过低,维维生素素K缺乏乏及血友友病人可可引起出出血,故故这些些病人应应避免使使用.(2).术前一周周及临产产妇不宜宜应用。。3.过敏反应应：(1).以荨麻麻疹和哮哮喘最常见.(2).阿司匹林林哮喘:某些哮喘喘患者服服用阿司司匹林或或其他解解热镇痛药后后诱发的的哮喘;故有哮哮喘史者者禁用;(3).哮喘的的发生：：与抑制制环加氧酶酶(COX)的合合成,PG合成成受阻;花生四烯烯酸在脂氧酶的作用下下,合成成白三烯等脂氧酶酶代谢产产物增多多,收缩支气气管,诱发阿阿司匹林林哮喘.(4).肾上腺素素对“阿斯斯匹林哮哮喘”无效,可用抗组胺药药和糖皮质激激素治疗.PGE2→扩张支气气管平滑滑肌；β2-R→扩张支支气管平平滑肌；；白三烯对PGE2的作用依依赖性强强，依赖赖β2-R的作用小小；思考：吗啡、、肾上腺素素、糖皮皮质激素素适用于哪种哮哮喘？为为什么？？膜磷脂花生四烯烯酸环内过氧氧化物PGI2扩张血管管、抑制制血小板板聚集PGF2收缩血管管收缩支气气管PGE2诱发炎症症发热致痛痛扩张血管管扩张支气管TXA2收缩血管管血小板聚聚集PLA2环加氧酶酶PGI2合成酶（血管内内皮）TXA2合成酶（血小板板）(+)脂脂氧氧酶合成白三烯等脂氧酶酶代谢产产物增多多,收缩支气气管,诱发阿司司匹林哮喘.(一).aspirin4.水杨酸反反应：(1).剂量过过大时(≥5g)可引引起;(2).大剂量量服用可可出现眩眩晕、恶恶心、呕呕吐、耳鸣、听听力下降降等症状状;(3).处理:停药,并并静滴滴碳酸氢氢钠,以以促进进药物排排泄.5.Reye`s综综合征(瑞夷综综合征)：(1).少数小小儿在病病毒感染染发热后后使用aspirin可引起肝脂肪变变性—脑脑病综合合征;(2).可能与与抑制体体内干扰扰素有关关;(3).罕见,较严重重,预预后差;所以,病病毒感染染者,禁禁用aspirin.二.苯胺类---对对乙酰氨基基酚及非那西西汀acetaminophenandphenacetin对乙酰氨氨基酚又又名扑热息痛痛、醋氨酚酚;对乙酰氨氨基酚是非那西西汀体内内的代谢谢物;二者具有有相似的的药理作作用;非那西汀汀对氨基苯苯乙醚对乙酰氨氨基酚毒性代谢谢物→与谷光甘甘肽结合合结合物肝脏毒性性、肾脏损害害、高铁铁血红蛋蛋白症肾脏排泄泄去乙酰基基肝（80%～90%去乙乙基）5%羟化化大剂量对乙酰氨氨基酚→→羟化毒性性代谢物物与肝细胞上的大分分子蛋白白结合↑→肝脏脏损害；乙醇可降低体体内的谷光甘肽肽水平：则羟化毒毒性代谢谢物与谷光甘肽肽的结合↓→肾脏排泄泄↓；促使羟化毒性性代谢物物与肝细胞上的大分分子蛋白白结合↑→加重肝脏损害；服用对乙酰氨氨基酚期间应禁酒！对乙酰氨氨基酚（醋氨酚酚、扑热息痛痛Paracetamol,Acetaminophen））作用特点点：1.解热热镇痛作作用缓和而持久，强度似aspirin；2.抗炎抗风风湿作用弱，无抗炎应用价值值；3.抑制制中枢PG合成成酶，外外周作用用弱；4.用于于对aspirin过过敏或不不能耐受受者，组组成复方应用。。5.临床床上主要要用于阿阿斯匹林林不能耐耐受者的的解热、、镇痛,是小儿退退热的首首选药;6.不良反应应：(1).治疗量:很少而轻轻,偶见见过敏;较少引起胃溃溃疡、出出血及穿穿孔；(2).大剂量:可致肝损害;高铁血红红蛋白血血症、溶溶血性贫贫血。三.吡唑酮类类安替比林林：少用，，个别复复方制剂剂使用氨基比林林：具有较较强的解解热镇痛痛抗炎抗抗风湿作用用，起效效快，但但毒性较大大。安乃近：解热镇镇痛作用用快而强强，解热作用尤其突出，出汗多多，不良良反应多多且严重重。保泰松和和羟基保保泰松：：保泰松和羟基保保泰松1.体内过程程特点：(1).血浆浆蛋白结结合率高高（98%）(2).关节腔内内浓度高高（50%），维持时间间长（3周））；(3).可可诱导肝肝药酶，，加速自自身代谢谢。2.作用特点点：(1).解热镇痛痛作用弱（（<阿司匹林林）:一般不用用,但但对某些些顽固性性发热有有效.(2).抗炎抗风风湿作用用强（>阿司匹林林）:用于风湿湿性、类类风湿性性关节炎炎和强直直性脊柱柱炎；(3).较较大剂剂量可可促进进尿酸酸排泄泄,可用于于治疗疗急性痛痛风.(4).不不良良反应应：多且严严重，，毒性较较大,可出出现胃胃肠道道损害害、水水钠潴潴留、、过敏敏反应应和肝肝、肾肾损害害等。。第二节其他有机酸酸类药药物特特点(一).吲吲哚美美辛(消炎痛痛)indomethacin：1.是是引哚哚类衍衍生物物,对对PGs合合成的的抑制制作用用较强强；2.其解热热、抗抗炎、、抗风风湿作作用较较阿斯斯匹林林强;3.但但不良良反应应多,(1).故故仅用于于对其他他药不不能耐耐受或或疗效效不显显著的的风湿湿、类类风湿湿性关关节炎炎的病病人.(2).用于急急性风湿、、类风风湿性性关节节炎.(二).布洛芬芬（芬必得得）：1.布洛芬芬又名名异丁丁苯丙丙酸;2.解解热热镇痛痛抗炎炎作用与与aspirin相相似，具有有解热热、镇镇痛、、抗风风湿作作用;3.主主要用用于治治疗风湿性性及类风风湿性性关节节炎,疗效低低于阿阿斯匹匹林;4.但但胃肠肠道反反应较较轻易于耐耐受。.(三).双氯芬芬酸（（扶他林林）：：1.解解热镇镇痛抗抗炎作作用较aspirin和吲哚美美辛(消炎炎痛)indomethacin均均强;2.而而不良反反应少少。(四).萘普生生：血血浆浆半衰衰期较长（12～15h）。。(五).吡罗昔昔康（炎痛喜喜康）：血浆半半衰期期较长（36～45h）。。萘普生生、吡吡罗昔昔康（炎痛痛喜康康）：：治疗风风湿和类风湿性性关节节炎，疗效效与aspirin相似。。新药：：选择性性环氧氧酶-2抑抑制药药---塞塞来昔昔布、、尼美美舒利利特点：(1).对环加氧氧酶(COX-2)具有有选择性性抑制作作用→因而其其抗炎炎作用用强；；(2).不抑制制环加氧氧酶(COX-1)→副作用用小；；(3).适适应证证同吡罗昔昔康（炎痛喜喜康）→抗抗炎、、抗风湿湿；(4).目目前临临床用用的不不多，，是将将来的的发展展方向向。附：抗痛风风药痛风是体内内嘌呤呤代谢谢紊乱乱所引引起的的一种种疾病病。重要标标志：：高尿尿酸血血症主要表表现：：急性性痛风风性关关节炎炎体内尿尿酸含量升高的原因：1.嘌嘌呤代代谢异异常黄嘌呤呤氧化化酶核酸→嘌呤核核苷酸酸→黄嘌呤呤→尿酸2.尿尿酸排排泄异异常：：肾小小球滤滤过率率降低低；尿尿酸重重吸吸收增增加；；肾小小管分分泌尿尿酸减减少等等。痛风的的治疗原则：：（1）抑抑制尿尿酸合合成；；（2））促进进尿酸酸排泄泄。常用抗痛风风药别嘌醇醇作用：抑制制黄嘌嘌呤氧氧化酶酶，减减少尿尿酸合合成。。应用：慢性性痛风风性关关节炎炎和肾肾病。。丙磺舒舒作用：抑制制肾对对尿酸酸的重重吸收收，使使尿酸酸排泄泄增加加。应用：：（（1）.治疗疗慢性性痛风风；（2）.竞争争性抑抑制青青霉素素的排排泄，，使青青霉素素的血血药浓浓度增增加→增强青青霉素素类的的作用用。附:复复方方抗感感冒药药组成成-11.复方阿阿司匹匹林（APC））阿司匹匹林扑扑热热息痛痛咖咖啡啡因2.速效伤伤风胶胶囊（80年代代）扑热息息痛扑扑尔尔敏咖咖啡因因人人工工牛黄黄3.新速效效伤风风胶囊囊金刚烷烷胺氨氨基基比林林扑扑尔尔敏4.感冒通通（90年代代）双氯灭灭痛扑扑尔尔敏人人工工牛黄黄复方抗抗感冒冒药组组成-25.快克、、可立立克金刚烷烷胺扑扑热热息痛痛扑扑尔尔敏咖啡因因人人工牛牛黄6.白加黑黑（94年））白片：：扑热热息痛痛伪伪麻