文献阅读大环内酯类药物新应用

大环内酯类药物非抗菌作

用在常见呼吸系统疾病中的应用

内容提要概述1文献检索与综述2结论与讨论3大环内酯类药物分类按化学结构可分为：14元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等概述

大环内酯类药物抗菌作用革兰阳性菌部分革兰阴性菌非典型病原体厌氧菌

呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾病的CAP者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与β内酰胺类抗生素，或与β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，或喹诺酮类联合应用(中华医学会2007年CAP诊断和治疗指南)泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，14天可获得理想的效果(曲群，宗璐，杜稳霞，等女性生殖道支原体感染的治疗观察[J]中国皮肤性病学杂志,2003,17(3)：192-193)概述

大环内酯类药物抗菌作用

自第一个被发现的大环内酯类抗生素红霉素被发现以来,人类运用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有50年的历史，而近年来,其非抗感染作用越来越受到重视大环内酯类非抗感染应用——呼吸系统疾病支气管哮喘肺间质纤维化支气管扩张弥漫性泛细支气管炎用于支气管哮喘

支气管哮喘是由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症。而非典型性微生物感染，尤其是支原体(MP),衣原体(CP)、幽门螺杆菌(HP)等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解或恶化的重要原因之一。大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌or其他

给10例1个月内无明显呼吸道感染的哮喘患者口服罗红霉素（RTM）,每次150mg,每日一次,结果发现大部分患者在服药2个月后临床症状改善,服药3个月后支气管的高反应性明显下降。

(范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用.国际呼吸杂志2006,26(4):307)

2009年华盛顿大学医学院WashingtonUniversitySchoolofMedicine的一项研究显示阿奇霉素可抑制非感染性过敏性哮喘模型小鼠的过敏性气道炎症

(张骅,徐鹏,张民.阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中的作用研究进展.ChineseGeneralPractice.2010,13(12A):3916)用于支气管哮喘

研究发现小剂量红霉素（EM）口服时,血清内的EM浓度低于治疗病原菌所必需的最小浓度,但中性粒细胞和单核巨噬细胞内的浓度是血清的10~20倍,因此认为EM可能作用于细胞内信号传导,直接或间接降低细胞趋化性,抑制气道炎症形成,研究发现EM能抑制支气管上皮细胞IL-6,IL-8等炎症细胞因子的表达

（林渊液,林广裕,陈镇奇等.红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染的临床观察.中国基层医药,2005,12(3):339-340）用于支气管哮喘红霉素素可抑制中中性粒粒细胞胞的趋趋化及及氧化化物的的产生生;抑制制在哮哮喘炎炎症反反应中中起介介导作作用的的细胞因因子;抑抑制巨巨噬细细胞产产生肿肿瘤坏坏死因因子-A（（TNF-A）（（它它能诱诱导一一系列列与炎炎症有有关的的细胞胞因子子,参参与与哮喘喘的发发病））（薛玉玉文,王王玲.红红霉素素对哮哮喘患患者肺肺泡巨巨噬细细胞介介质释释放功功能的的影响响[J].天天津医药,1996,27(2):701）用于支气管管哮喘用于肺间质质纤维化肺间质纤维维化早期以以肺泡炎为为病变基础础，此期中中性粒细胞胞的迁徙、、过度激活活及在肺泡泡内聚集是是肺泡炎形形成的启动动环节，当当肺泡巨噬噬细胞受到到肝激活化化后,分分泌肿瘤坏坏死因子TNF-A、白细胞胞介素IL-1等多多种细胞因因子导致炎炎性反应并并刺激成纤纤维细胞使使其过度增增生,分分泌纤维素素,形成成纤维化。。（程书权,大环内酯酯类抗生素素的研究与与应用新探探,国外医医药抗生素素分册,2002,23(1):29）SzaPiel利用用博莱霉素素致肺纤维维化大鼠模模型,每每天胃管灌灌注红霉素素50mg/kg,发现治治疗组用药药1周后肺肺泡炎程度度即可减轻轻,中性性粒细胞在在肺泡内的的浸润减少少,4周周后胶原蛋蛋白的合成成较对照组组明显减低低,证实实红霉素确确有抑制肺肺纤维化的的良好作用用。（程书权,大环内酯酯类抗生素素的研究与与应用新探探,国外医医药抗生素素分册,2002,23(1):29）用于肺间质质纤维化用于肺间质质纤维化红霉素能抑抑制中性粒粒细胞对趋趋化因子的的反应,抑抑制中性性粒细胞在在肺上皮细细胞的粘附附,并减减少其在肺肺泡内的聚聚集,从从而使纤维维性增生减减轻,延延缓肺功能能的减退。。（程书权,大环内酯酯类抗生素素的研究与与应用新探探,国外医医药抗生素素分册,2002,23(1):29）红霉素具有有抗炎与免免疫调节作作用，对特特发性肺纤纤维化的治治疗是通过过抑制多形形核白细胞胞的功能而而起效，我我国2002年特发发性肺纤维维化治疗指指南建议，，可以尝试试使用小剂量的红霉素（（0.25g/d，长期口服服）进行治治疗（孙淑娟.大环内酯酯类抗生素素的临床应应用进展[J].中中国执业药药师抗菌药药物合理应应用专刊,2011,8(6):21）用于肺间质质纤维化郑州大学第第一附属医医院选择了了2002年8月至至2004年8月该该院32例例特发性肺肺纤维化的的门诊及住住院患者，，分为治疗疗和对照两两组，对照照组仅给予予吸氧、对对症、糖皮皮质激素(泼尼松10mg口口服,每日日3次,疗疗程1个个月之后每每日用量减减少5mg,1个个月减量1次)等常常规治疗,急性加加重期给予予头孢他啶啶4~6g,加生理理盐水250m,l静脉滴注注,每日日1次,疗疗程10~14天天。治疗组组在此基础础上,给给予阿奇霉霉素0.5g,静静脉滴注注,每日1次,疗程程5天,之之后改为阿奇霉素0.25g口服，每日1次次,疗程程2个月用于肺间质质纤维化结果显示,在常规规治疗基础础上给予小剂量阿奇霉素治治疗2个月月,患者的的PaO2和肺功能能均较治疗疗前有一定定改善,症症状也较较治疗前减减轻。而阿奇霉素素作用机制制可能是通通过抑制肺肺巨噬细胞胞因子活性性,阻断肿肿瘤坏死因因子A(TNF-A)、转转移生长因因子-B(TGF-B)等等细胞因子子间形成的的恶性循环环,使患者者肺泡炎和和纤维化程程度因之减减轻用于肺间质质纤维化用于支气管管扩张支气管扩张张多继发于于急、慢性性呼吸道感感染和支气气管阻塞后后，反复发发生支气管管炎症、致致使支气管管壁结构破破坏，引起起支气管异异常和持久久性扩张。。21名经高高分辨率CT证实的的、处于稳稳定期、24h痰量量50ml以上、、无其它活活动性疾病病的特发性性支气管扩扩张病人,进行为为期8周的的双盲对照照研究,11名口口服红霉素素500mg每日2次次,另10名名应用安慰慰剂,治治疗结束后后,治疗疗组每秒最最大呼气量量、最大肺肺活量等肺肺功能指标标和24h痰量均较较对照组明明显改善。。由于治疗疗前后患者者痰的病原原菌含量、、痰白细胞胞密度及白白介素1A(IL-1a)、、IL-8、肿瘤瘤坏死因子子A、白三三烯B4等等炎症介介质均无明明显变化,推测其其作用机制制明显与抗菌作用用无关。（张晓丹编编译.小小剂量红霉霉素有助于于减少支气气管扩张病病的痰量.[J].中国国医学论坛坛报.1999,4(29):11）用于支气管管扩张Tsang等在分离离出铜绿假假单胞菌感感染的支扩扩的患者,予小剂剂量红霉素素治疗8周周后,发发现患者的的第1秒用用力呼气容容积(FEV1)、用力力肺活量(FVC)及24h痰量量较前显著著改善(P<0.05),但但不能清除除铜绿假单单胞菌以及及改善痰中中的炎症标标志物,证证明红霉素素治疗支气气管扩张与与抗菌作用用无关。（曾军.大大环内酯类类抗生素在在支气管扩扩张症中的的应用.中中国呼吸与与危重监护护杂志.2007,6(3):166）用于支气管管扩张用于支气管管扩张近年来研究究发现，红红霉素治疗疗支气管扩扩张的作用用不在于抗抗菌能力,主要可可能是抑制了细胞胞分裂素的产生,抑抑制了气气道上皮黏黏蛋白的产产生,抑抑制了中性性粒细胞在在气道黏膜膜的聚集以以及气道上上皮黏液分分泌。红霉霉素还可减减少气道上上皮细胞分分泌多糖和和氯化物,从而减减少痰量、、改善肺功功能。（邱芳芳,马德德莲.大环环内酯类抗抗生素的非非抗菌作用用及临床应应用[J].中国国临床药学学杂志,2003,12(6):384）弥漫性泛细细支气管炎炎（DPB）是弥漫漫存在于两两肺呼吸细细支气管区区域的以慢慢性炎症为为特征的特特殊气道疾疾病,可可导致严重重的呼吸功功能障碍，，由于炎症症病变累及及呼吸细支支气管的全全层,故称称之为泛细细支气管炎炎用于弥漫性性泛细支气气管炎一项回顾性性研究：收收集自1996年年～2005年国国内文献报报道经病理理和(或或)临床床确诊的DPB43例,进行临临床分析：：43例中中运用红霉霉素治疗16例,剂量为为500～～750mg/d,2周后后全部患者者症状好转转,3个个月后复复查胸部X线、CT两肺肺小结节影影减少。疗疗程最长2年,随随访2年年,病情情明显缓解解。运用罗罗红霉素12例,阿奇霉霉素2例例,克拉拉霉素1例例,琥琥乙红霉素素3例,均获得较好好疗效,3例例原文作者者未作有关关治疗随访访方面的说说明,6例未用用大环内酯酯类药,其其中1例例死于呼呼吸衰竭早期、少量量、长期(2年年左右)服服用十四或或十五元环环大环内酯酯类药物,对改善善DPB患患者预后有有积极意义义(覃涛,刘卫卫,蒋连连强.弥漫漫性泛细支支气管炎临临床分析——附43例报告告.中国现现代医学杂杂志.2006,16(16):2538-2539)用于弥漫性性泛细支气气管炎红霉素对DPB的治治疗作用并并非为抗菌菌作用:未除病原菌菌病情也改改善对红霉素不不敏感的铜铜绿假单孢孢菌感染病病例也有效效血清中以及及痰中浓度度在药物的的最小抑菌菌浓度以下下用于弥漫性性泛细支气气管炎查日田等(2005年)实实验证实实,红霉霉素可抑制制气道上皮皮分泌白介素-8及中性粒粒细胞释放放白三烯,减少中中性粒细胞胞在气道黏黏膜的聚集集,抑制制其趋化性性,在DPB患者者肺中起炎炎症调节作作用,阻止止炎症发展展(宋子艳,田凤军.大环内酯酯类抗生素素非抗菌作作用在常见见呼吸系统统疾病中的的应用及其其机制.新新医学.2009,40(11):765)用于弥漫性性泛细支气气管炎将41例哮哮喘患儿,随机分分为治疗组组和对照组组,治疗疗组23例例,对照照组18例例,治疗疗组在应用用特布他林林、酮替酚酚治疗基础础上,加加用小剂量红霉素,10mg/kg,分3次次口服,疗疗程8周周后治疗组组总有效率率100%,其中中有2例停药药后加重,再次给给药又缓解解。对照组总总有效率77.8%。两组组比较,差差异显著著(X2=4.52,P<0.05),所所有患儿儿服红霉素素均能耐受受,服药药3月以上上有16例例查肝肾功功能,未发现异常常。（肖晋美,小剂量红红霉素治疗疗儿童哮喘喘23例[J].山西临床床医药杂志志,1997,6(6):353-354）安全性研究究76例慢性性呼吸道感感染病人口口服阿奇霉霉素0.25g，，每日1次,疗疗程6wk，提示长长期口服小小剂量阿奇奇霉素,不不良反应应总的发生生率为10.5%,且主主要发生于于第1~2wk内,继续用用药,未未见副作用用增加(金