科技计划项目可行性研究报告

科技计划项目可行性研究报告（编写提纲）归芪增血合剂对癌性贫血患者治疗作用的评价与分析(1)立项的背景和意义；恶性肿瘤及其治疗相关性贫血(简称癌性贫血)是各种恶性肿瘤常见并发症，主要是指由恶性肿瘤或与肿瘤相关性治疗所引起的Hb值≤110g／L（WHO标准）的临床贫血综合症[1]。其临床发生率高达50％以上，可影响肿瘤治疗，降低患者的生存质量(QQL)，甚至危及生命[2-3]。其严重程度与肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量等多种因素有关。国内外众多学者研究表明，不同的肿瘤其癌性贫血的发病率不一，发生阶段也有所不同，如宋国红等报道263例肿瘤患者，癌性贫血发生率为48．3%，其中以泌尿生殖系肿瘤的发生率最高；Dalton等对28个肿瘤中心接受化疗的2821例肿瘤患者进行调查，其调查结果表明癌性贫血程度随化疗周期增加而加重[4-5]。在2011版NCCN指南中将其原因分为三大类：红细胞功能低下、红细胞数量减少及血液的丢失，主要以HB、RBC、HCT降低为主要特点[15]。癌性贫血发生的个体差异比较大，分析具体原因主要有几下几个方面：1、肿瘤相关性贫血,即肿瘤发生、发展中引起的慢性贫血。研究认为，肿瘤细胞和宿主免疫系统相互作用可致巨噬细胞活化，使γ干扰素(γ-IFN)、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子表达和分泌增加。其引起贫血的机理是：①直接抑制红细胞生成。γ-IFN、IL-I、TNF是抑制红细胞生成的特异性细胞因子，其升高可直接或间接抑制体内红系祖细胞(CFU-E)生成，导致红细胞生成减少，从而引起贫血。②抑制促红细胞生成素(EPO)产生。Spivak提出，肿瘤患者EPO产生受抑为癌性贫血的重要原因之一，感染可加剧其恶化，众多恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、神经系统实体瘤中均可见慢性贫血的征象。③破坏铁的利用和分布。恶性肿瘤患者多数血清铁降低，但骨髓铁染色正常，说明其贫血是铁利用障碍，而非铁缺乏。其机制可能为肿瘤促使γ-IFN、IL-I、TNF等炎性细胞因子分泌增加，从而诱导白细胞产生乳铁蛋白，乳铁蛋白与铁结合，妨碍铁的分布与利用[6]。④EPO较高时发生癌性贫血与患者对EPO反应性降低及机体靶细胞上EPO受体对EPO耐受性增高有关[7-8]。据报道多数恶性肿瘤(尤其是晚期)贫血患者EPO增高，其原因可能为：a正常时血中EPO受肾组织氧分压影响，低氧和贫血是EPO升高的主要因素[9]。肿瘤患者多有不同程度的组织缺氧，肾氧分压降低，刺激EPO产生。bTNF、IL-1、γ-IFN等可降低CFU-E对EPO的反应能力，使血清EPO保持较高水平。c机体靶细胞上的EPO受体对EPO产生耐受，使EPO受体对EPO刺激阈值提高，EPO不能充分利用，故而表现为EPO升高的同时又诱发贫血。2、治疗相关性贫血：放化疗引起的骨髓抑制为恶性肿瘤患者最常见贫血原因。由于化疗药物多有明显骨髓抑制作用,故癌性贫血患者对其多不耐受，化疗杀伤肿瘤细胞的同时可能诱发或加重贫血的发生，从而对肿瘤的治疗产生负面的影响；乏氧细胞对放射线有抗拒性,是影响肿瘤放疗效果的重要因素之一。肿瘤患者体内有不同程度的缺氧，加之贫血使Hb减少，降低血液携带氧的能力，可致肿瘤乏氧细胞增加,多种因素相互作用使肿瘤细胞对放疗的抗拒性提高，从而影响肿瘤的治疗效果[10]。3、营养缺乏性贫血：铁、叶酸、维生素B12缺乏可致红细胞成熟障碍，以消化道肿瘤最多见。其机理主要为：①慢性失血或胃肠功能下降造成的铁吸收障碍，引起缺铁性贫血。②消化道肿瘤可使内因子生成减少或产生内因子抗体或肠道细菌过度繁殖，导致肠道吸收功能下降，引起维生素B12缺乏而致贫血。③消化道肿瘤可影响叶酸、维生素B12吸收，而肿瘤细胞增生时叶酸或维生素B12需要量增加，均可致机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏，引起贫血。4、急性或慢性失血所致的贫血。5、恶性肿瘤侵犯骨髓及其导致的骨髓纤维化：骨髓是肿瘤转移好发部位，肿瘤细胞浸润可直接抑制骨髓造血干细胞增殖，消耗造血物质；释放癌性代谢产物损伤骨髓。骨髓涂片可见增生低下及与原发病相应的瘤细胞，同时，肿瘤细胞浸润还可导致骨髓纤维化，从而导致贫血的发生。但在临床实践中，肿瘤患者癌性贫血的发病往往并非单一因素所致，而是多种致病因素共同作用的结果。癌性贫血的发生使肿瘤患者的免疫力低下，以致肿瘤细胞可以在体内大量繁殖，且容易并发多种感染及危及生命的肿瘤晚期并发症，严重影响了肿瘤患者的治疗及康复，大大的降低了肿瘤患者晚期的生存质量，增加患病死亡率，是肿瘤治疗过程中致死的重大因素之一，其意义不容忽视。目前在治疗上国内外主要有以下几种：1、病因治疗：尽可能明确癌性贫血的原因，对营养缺乏性贫血者可适当补充铁剂、叶酸、维生素B12等；对失血引起者应找出出血部位，采取针对性治疗；对骨髓转移者可给予全身化疗，部分患者可获短期缓解。然而对于肿瘤本身发展过程中原因不明所引起的贫血及肿瘤放化疗后骨髓抑制所致的贫血，目前手段局限，疗效欠佳。2、输血治疗：输血是癌性贫血的常见治疗手段，可有效减轻患者的贫血症状，提高QQL。优点起效较快，多数患者在输血后当天即感症状明显减轻，疲乏感消失。然而输血可引起许多并发症，如出现输血反应、病原体机会性感染、增加血栓的发生率等；且多次输血后患者体内常产生抗体，导致输血后Hb水平维持时间缩短，还可致血色病；输血后产生的免疫抑制作用也可能促进肿瘤生长；极少数肿瘤患者输血后可发生血型变异。故输血并非癌性贫血的首选治疗方式。3、重组人红细胞生成素(rHuEPO)治疗：EPO是一种物理化学性质较稳定的糖蛋白，治疗癌性贫血效果好，副作用少而轻，是目前临床常用疗法[11-14]，且2011年NCCN指南中也把该药的治疗地位提高到一个新的高度[15]，然而从上述贫血病因分析及临床实践表明，rHuEPO治疗贫血只争对EPO低下者且对EPO敏感者效果明显，对EPO不低或增高者或是对EPO反应性降低者效果并不明显，故rHuEPO在肿瘤癌性贫血患者的治疗中应明确个体化。4、中医药治疗。癌性贫血与肿瘤的治疗息息相关，癌性贫血可以加速肿瘤的进展，使肿瘤进一步恶化，而肿瘤的进一步恶化又会反向加重癌性贫血的发生，从而形成一个恶性循环链，这是肿瘤治疗中的一个关键点，也是目前国内外学者研究的一大热点与难点。近年来，虽然分子生物学及自然学科都取得了飞速的发展，对癌性贫血的研究也是不断深入，但到目前为止不论是中医治疗还是西医治疗都未取得突破性进展，仍然缺乏有效的治疗或预防药物。因此，寻找一种新的有效的治疗方法或是治疗药物显得越为迫切。贫血在祖国医学属“血虚”的范畴。笔者认为恶性肿瘤患者晚期多为“气血两虚”，其机理为：气为血帅，血为气母，气虚无力推动血行，血虚不能濡养血脉，此虚多挟寒邪为病，使血行减慢，三者合而为病，继而成瘀”，病机多为“虚”、“寒”，“瘀”，其本质为正气不足，因虚致瘀。证见：面色不华，头晕心悸，气短，形寒，神疲乏力，或伴自汗、懒言、失眠、手足麻木、疼痛等。治疗当以补益气血为主，兼散寒逐瘀。围绕这一病机特点和治法，刘杰等选用补骨脂、穿山龙、女贞子、鸡血藤、自然铜、当归、菟丝子、丹参、黄芪、紫河车、生首乌、三七粉、琥珀粉等为基础方，临床随证灵活加减治疗癌性贫血，取得了一定的效果[16-17]。广西医科大学制药厂生产的国药准字号中成药归芪补血口服液具有益气补血，活血祛瘀功效，亦证明对癌性贫血有一定的治疗作用。周勇等有关“贞芪扶正颗粒治疗结直肠癌化疗相关性贫血的临床研究”证明益气养阴中药可以延缓结直肠癌化疗相关性贫血发生的时间，降低化疗相关性贫血的程度，缩短贫血持续时间[18]。如此之类的中成药众多，然而中医治疗癌性贫血的临床研究还存在着很大不足，中药方剂成分复杂，起效较慢，特异性不高，且某些研究设计不严格，缺乏循证医学证据，作用机制不明确。将中医药治疗与西医治疗做个比较，两种治疗方式疗效并无绝对优势，且中医药治疗相对安全，毒副作用小，经济费用低，是目前众多学者研究传统医药治疗贫血的一个热点。归芪增血合剂乃詹文涛教授四十余年临床治疗贫血过程中精心研究，不断改进和提炼出的纯中药验方，主要由当归、黄芪、干姜、甘草等按一定的用药比例组成，方中以黄芪君，益气固表、升阳举陷、敛汗固脱，为补气良药，具有补而不腻的特点；以当归等为臣，补血养血活血，与黄芪配伍使血易生、气易行、瘀易散；佐以干姜，温中散寒、回阳通脉，在主药补益气血的基础上散寒逐瘀；甘草调和药性，使血补而不滞，使气行而不窜，诸药共凑补益气血、散寒逐瘀等功效，对各种原因所致的气血两虚患者有扶正袪邪，标本兼治之功效。本合剂为汤药，临床制作简单，服用方便，与临床多种补血中成药相比，疗效肯定，应用前景良好。主治各种原因所致气血两虚贫血，或见头晕心悸，气短，神疲、失眠等症。本研究主要将该复方合剂运用于临床常见的癌性贫血的治疗，从HB、RBC、PLT、HCT、EPO等细胞水平及中医临床症候学进行证实，客观科学的分析与评价疗效。参考文献[1]CamposS1Theimpactofanemiaanditstreatmentonpatientswithgynecologicmalignancies[J].SeminOncol,2002,29(8):7212.[2]MercadanteS,GebbiaV,MarrazzoA,etal1Anaemiaincancer:pathophysiologyandtreatment[J].CancertreatRev,2000,26(4):3032311.[3]叶兰,潘祥林,于冠英.癌性贫血的临床研究进展[J].山东医药2007,47(25).[4]DaltonJD,BaileyNP,Barrent2LeePJ,etal1MulticenterUKauditofanemiainpatientsreceivingcytotoxicchemotherapy(abstract)[J].ProcASCO,1998,17(3):418.[5]SchwartzRN.Anemiainpatientswithcancer:incidence,causes,impact,management,anduseofthetreatmentguidelinesandprotocols.AmJHealthSystPharm.2007;64:S5-13;quzeS28-30.[6]LudwigH,FritzE.Anemiaofcancerpatients:patientselectionandpatientstratificationforepoetintreatment[J].SeminOncol,1998,25(7):35238.[7]秦瑞，吴达荣，胡俊，等.晚期癌性贫血患者血清促红细胞生成素的检测及临床意义[J].临床和实验医学杂志，2006，5(2)：107-108.[8]姚荣欣，高宝辉，倪莉，等.恶性肿瘤患者血清红细胞生成素的水平及化疗对其影响[J].中国癌症杂志，2004，14(2)：161-163.[9]李黎波,罗荣城.癌性贫血患者血清促红细胞生成的检测及临床意义[J].第一军医大学学报,2003,23(9):9542955.[10]徐朝久，张灿珍，胡智兴.贫血对肿瘤化疗疗效影响的实验研究[J].临床肿瘤学杂志，2003，8(3)：200-203.[11]KouryMJ,BondurantMC.ErythropoietinratardDNAbreakdownandpreventsprogrammeddeathineythroidprogenitorcells[J].Science,1990,248(4953):3782381.[12]GlaspyJA,JadejaJS,JusticeG,etal.Darbepoetinaalfagivenevery1or2weeksalleviatesanaemiaassociatedwithcancerchemotherapy[J].BrJCancer,2002,87(3):2682276[13]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