抑郁症的药物治疗

抑郁症的药物治疗

抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%～3%。

抑郁症相关知识概念：是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心理障碍（mooddisorders）或情感性障碍（affectivedisorders），是一组以抑郁心境自我体验为中心的综合征。

轻微抑郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。说话少且音调低且慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。三个时期较易得到抑郁症，即青春期后段，中年及退休后。抑郁症是一种可以治愈的疾病，80%至90%的抑郁症患者可以通过专业治疗而痊愈。抑郁症病因：1.遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。2.大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。3.性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。4.环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。5.饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。6.抑郁症可能由多种疾病造成。

抑郁症：单相型。躁狂-抑郁症（manic-depressivedisorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。单胺学说（monoaminehypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT,NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。A

女士35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出差错。

自己诊断是得了“抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局”。B高一学生

从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。

小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。

但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。

每天都象在演戏，扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。C大学二年级学生对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈。肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。抑郁症的机制研究1、发病与脑内受体功能改变有关:即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。2、受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。3、下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。4、海马神经经元存在皮质质酮受体—负负反馈调节HPA轴受体功能受损损后，HPA轴变成脱抑抑制状态。长长期应激可引引发垂体、肾肾上腺的肥大大，海马受体体密度下调和和海马细胞死死亡。高皮质酮血症症----减减少5-HT合成，降低低5-HT神神经功能。5、抑郁症的的细胞分子机机制A、信号转导导水平上，抗抗抑郁剂长期期用药后引起起G蛋白偶联联受体的腺苷苷酸环化酶AC-cAMP-PKA信号通路活活性增强,PLC-PKC信号通路路的活性降低低.据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号号转导平衡失失调是抑郁症症发病的机制制.B、在基因转转录水平上，，cAMP做做为第二信使使，它激活相相应的功能蛋蛋白CREB（cAMP反应元件蛋蛋白），抗抑抑郁剂慢性用用药后，海马马中CREB的mRNA含量增加，，脑源性神经经生长因子（（BDNF））受体mRNA也增加.药物治疗抗抑郁药Antidepressants单胺学说背景景1951年发发现抗结核药药isoniazid（（异烟肼）、、iproniazid（异丙烟肼肼），使抑郁郁症病人情绪绪高涨。1952年发现现iproniazid抑制MAO，后用于治治疗抑郁症50年代用利利血平治疗高高血压，结果果25%有抑抑郁状态，后后证明reserpine是单胺排排空药；增加脑内单胺胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁郁有效。提出：抑郁症症是脑内NE和5-HT功能降低。。5-HT受体体分类5-HT1A，1B，1E，1FGi/o5-HT2A，2B，2CGq/115-HT3A，3B离离子通道5-HT4Gs5-HT5A，5BGi/o5-HT6Gs5-HT7Gs抗抑郁药发展展概况：（1）早期MAOIisoniazid等等，现在吗吗氯贝胺。（2）三环抗抑郁药药，抑制NA和和5-HT再再摄取，效果果好不良反应应多（与，M，H1受体阻断有关关）。常用药有有imipramine,amitriptyline,doxepin（3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或或四环类）。。作用稍弱，，但不良反应应少。mianselin(米安色色林)，maprotiline(马普替林林)。（4）选择性5-HT摄取抑制制剂（SSRI，，第三代））。作用好，，应用面广。。氟西汀(fluoxetine)，为抑抑制NE再摄摄取作用的200倍。不不良反应少。。帕罗西汀（paroxetine），对恐惧惧症有效，但但有M受体阻阻断作用。舍曲林（sertraline），对强迫迫症也有效。。有DA释放放作用，可引引起激动。（5）新型抗抗抑郁药NA和特异5-HT抗抑抑郁药（NASSA）），促进NA和5-HT突触触传导，效果果好，副作用用少。米氮平（mitrazepine）,促进进NA和5-HT释放，，阻断5-HT2，3受体。抗抑抑郁，抗焦虑虑，改善睡眠眠。5-HT，NA再摄取取抑制剂文拉法新（venlafaxine）,效果果类似三环类类，但不影响响，M，H受受体，副作用用少。但有再再生障碍贫血血报道。5-HT2受体拮抗剂奈法唑酮（nafazodone）,效果类类似SSRI，但对抑郁郁症伴有焦虑虑，失眠，性性欲下降有优优势。抗抑郁药药效效的评价：根据抗抑郁药药的基本药理理作用，选择择神经化学、、电生理学、、细胞和分子子生物学方法法进行综合评评价。(1)单胺胺重吸收阻断断和单胺氧化化酶抑制后突触间隙中单单胺递质浓度度增高。利用体内、外外的方法测定定单胺及其代代谢物的含量量、释放和重重吸收等。采用场电位测测定法，观测测药物对电位位的影响。(2)长期期用药后，许多抗抑郁郁药可以使脑脑内受体，如如β2、α2和5-HT2等受体下调用放射性配体体结合法测定定受体最大结结合量。目前研发的热热点仍在5-HT受体1、5-HT1A受体配体药物物：以Buspirone为为代表的5-HT1A部分激动剂兼兼具抗抑郁和和抗焦虑作用用。2、5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属属于自调前突突触受体，因因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也也是药学家发发展抗抑郁剂剂的方向，目目前在研的有有拮抗剂GR127953和反向激激动剂SB222553、SB224289等等。3、5-HT2A受体拮抗剂：：抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用用。它们可增增加脑内单胺胺水平。一些些学者试图从从5-HT2A受体拮抗剂中中发展抗抑郁郁剂，在研的的有MDL100907和兼具5-HT重吸收收阻断作用的的YM992等。4、5-HT2C受体配基药物物：化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显显示抗焦虑和和抗抑郁作用用，但它们属属于5-HT2C受体反向激动动剂。5、其他5-HT受体配配基药物：Fibarerin(BIMT-17)是一一个皮层突触触后5-HT1A受体激动剂，，兼具5-HT2受体拮抗作用用，在动物模模型上显示抗抗抑郁和抗焦焦虑作用，起起效时间较快快。6、目前较受受瞩目的新靶靶点有：P物质NK1受体、兴奋性性氨基酸NMDA受体，，此外还有CRF、神经经肽Y、GABA受体等等。其中，有有人预测P物物质NK1受体拮抗剂可可能是抗抑郁郁剂的下一个个突破点。抑郁症的研究究进展ProgressofDepress1、单胺学说说受挑战5-HT特特异性受体激激动剂和抑制制剂5-HT1A部分激动剂剂5-HT2A受体拮抗P物质NK1受体拮抗剂剂2、作用部位位不明：皮层、边缘系系统、丘脑、、下丘脑、中中脑3、作用机制制：神经保保护与神经再再生抑郁症抑制海海马齿状回神神经干细胞/祖细胞的增增生，从而降降低海马的神神经发生能力力。海马CA3区区锥体神经元元萎缩死亡。。影像学究显示示，海马体积积缩小。抗抑郁药动物物模型AnimalModelsforAntidepressants抑郁症动物模模型动物模型可以以将临床治疗疗学与基础研研究联系起来来。通过动物模型型对于揭示抑抑郁症的发病病机制和临床床表现具有重重要意义。理想的动物模模型有助于寻寻找和筛选治治疗抑郁症的的药物。到目前为止，，已有20多多种方法可以以用作抑郁动动物模型的制制备：应激模模型，孤养动动物模型,神神经生化模模型，转基因因动物等。理想的动物模模型应该对临床的的有效药物及及方法有较高高的特异性，无假阳性，，不受其他中中枢作用药物物（如阿托品品和苯丙胺在在多种动物模模型中呈假阳阳性反应）影影响，药物作作用时程（两两个星期左右右）接近临床床。早期的动物模模型，只起着着筛选具有专专一神经化学学作用的抗抑抑郁药的作用用，只能作为为初筛的手段段。但是目前的动动物模型，也也只能表现抑抑郁症的某一一方面的症状状，因此进行行对抗抑郁药药药效评价时时，往往要求求多个动物模模型进行实验验。抗抑郁药研究究的动物模型型(举例)应激模型1.大鼠强强迫游泳实验验(forcedswimmingtest)动物物在恶劣环境境下不能逃逸逸时，便出现现行为绝望(behaviouraldespair)，处于一种种不动状态（（immobility）是一种有有效地评价抗抗抑郁药的大大鼠抑郁模型型。2.小鼠悬悬尾法（tailsuspensiontest）另一种行行为绝望法，，小鼠倒悬在在实验小室内内，观察5分分钟内不动时时间。抗抑郁郁药可减少不不动时间，中中枢兴奋剂在在有运动兴奋奋作用的剂量量下，也呈假假阳性。３.大鼠获得得性无助法(learnedhelplessness)大鼠遭受无法法逃避的电击击以后，将其其放在可以逃逃避电击的环环境下，呈现现逃避(escape)行为障碍。。检测抗抑抑郁药的的翻转效效应（1）实实验装置置：电击击训练装装置：不不可逃避避电击箱箱。检测行为为缺欠的的装置：：可用大大鼠穿梭梭箱(Shuttlebox)，，或使用用跳台(stepdown)箱。。（2）实实验方法法：选用用雄性大大鼠，单单个放在在电击箱箱给予电电击，持持续40-60分。电电击后形形成的逃逃避行为为缺欠，，可持续续数日甚甚至数周周。4-7天天给药法法检测药药物的作作用。４.不可可予测性性长期应应激实验验（chronicunpredictablestress）大鼠在遭遭受长期期应激后后出现一一系列情情绪性行行为改变变，如自自发活动动减少、、学习能能力下降降、食欲欲减退、、快感缺缺失。（1）应应激仪器器：电击击、振荡荡、光刺刺激、声声、寒冷冷、禁食食、禁水水、倾斜斜45°°的饲养养笼、湿湿笼等。。（2）药药效测定定：自发发活动用用开场箱箱（openfieldbox），逃逃避行为为用穿梭梭箱（shuttlebox），，快感缺缺失记录录饮蔗糖糖水量。。应激和用用药时间间持续3－5周周，甚至至9周。。最后一一次应激激或用药药后若干干小时进进行药效效检测。。脑损伤模模型大鼠嗅球球切除模模型（olfactorybulbectomymodel）大鼠切除除嗅球后后出现许许多行为为改变，，如自发发活动增增加，学学习记忆忆能力下下降，应应激反应应增强，，进食和和性行为为改变等等。大鼠经过过14d左右的的恢复期期后可以以进行实实验。在在恢复过过程中，，每日仍仍需抚摸摸动物。。测式方法法(1)开开场活动动