抗结核病药及抗麻风病药药理学

第四十章

抗结核病药及抗麻风病药

AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs内容提要

抗结核病药第一线抗结核病药第二线抗结核病药新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药氨苯砜其他药物TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis结核杆菌的特点分枝杆菌属，抗酸染色阳性细菌胞壁含壁酸较其他细菌多对一般抗生素或抗菌药不敏感结核感染与危害2000年第四次全国结核病流病学调查：中国人口44.5%的感染，其中活动性肺结核：367/10万、痰涂片阳性率：122/10万，每年因结核致死总数达15万。2009年11月第五次结核病调查展开：了解全国结核病的流行状况和危害程度，评价《全国结核病防治规划（2001年~2010年）》的执行情况。TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%第一节抗结核病药

第一线抗结核病药异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺第一节抗结核病药

异烟肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。INH作用机制

至今尚未完全阐明，目前的几种观点：1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。对结核杆菌有高度选择性，疗效好可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对静止期的结核杆菌仅有抑菌作用单用易产生耐药性，与其他一线药联用可克服这一缺点作用特点体内过程程口服吸收收快而完完全，生生物利用用度高在体内分分布广泛泛，渗透透力强，，可穿透透进入干干酪病灶灶中。大部分在肝脏乙乙酰化代代谢失活活，少部分以以原型经肾代谢谢。代谢速度度个体差差异大代谢类型型与人群群差异Rateofeliminationrapidslowt1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%慢代谢型型易发生生不良反反应血药浓度度的个体体差异临床应用用对各种类类型的结结核病患患者均为为首选药药物。对对早期轻轻症肺结结核或预预防用药药时可单单独使用用；规范化疗疗应按规规定联合合使用其其他抗结结核病药药，以防防止治疗疗失败或或延缓耐耐药性的的产生；；对粟粒性性结核和和结核性性脑膜炎炎应加大大剂量，，延长疗疗程，必必要时注注射给药药。周围神经经炎（慢慢代谢性性人群多多发）中枢神经经系统饮酒、癫癫痫及精精神病人人慎用。。同服VitB6有预防作作用严重肝损损害多见见于高龄龄患者过敏反应应：皮疹疹、药热热或白细细胞减少少等用药期间间偶有产生脉管管炎及关关节炎综综合征不良反应应药物相互互作用异烟肼为为肝药酶酶抑制剂剂，可使使双香豆豆素类抗抗凝血药药、苯妥妥英钠及及交感胺胺的代谢谢减慢，，血药浓浓度升高高，合用用时应调调整剂量量。服用时饮饮酒或与与利福平平合用均均可增加加对肝的的毒性作作用。与肾上腺腺皮质激激素合用用，血药药浓度降降低。与与肼屈嗪嗪合用则则毒性增增加。利福平Rifampin(RFP)【抗菌特点点】广谱抗生生素对对G+、G-、分枝杆杆菌、衣衣原体及及病毒都都有抗菌菌作用抑制敏感感菌的DNA依赖性RNA多聚酶MIC:0.005~0.5mg/LMBC:4~16foldsofMIC口服生物物利用度度高，血血浆蛋白白结合率率高，穿穿透力较较强。主要经肝肝代谢，，是肝微微粒体酶酶诱导剂剂。体内过程程结核病与与其他一一线药合合用麻风及其其他敏感感菌感染染常见不良良反应有有：胃肠道反反应肝毒性诱导肝药药酶临床应用用与不良良反应乙胺丁醇醇（ethambutol）选择性抑抑制结核核杆菌。。口服吸收收好，分分布广泛泛，多数数经肾排排泄常与其他他一线药药联用。。不良反应应较少，，严重的的为视神神经毒性性，其发发生与剂剂量、疗疗程相关关。常用药物物比较异烟肼(IHN,H)利福平(RFP,R)乙胺丁醇(EMB,E)Tb广谱:G±,Tb,衣原体Tb

抑制分枝菌酸合成抑制DDRA抑制细菌RNA和胞壁合成+++++±++++++++++肝；快/慢代谢型肝肾轻，多与高剂量长期应用有关轻发生率低诱导肝药酶球后视神经炎吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide

链霉素(SM,S)Streptomycin

抗菌谱人型结核杆菌G+、G-、结核菌抗菌机制干扰细菌脱氢酶抑制蛋白合成抗菌作用杀灭细胞内结核杆菌对细胞内结核菌无效体内过程吸收快，分布广经肾代谢口服无效肾代谢不良反应肝毒性；高尿酸血症，关节症状多其他一线线抗结核核药第二线抗抗结核病病药对氨基水水杨酸钠钠乙硫异烟烟胺卡那霉素素卷曲霉素素环丝氨酸酸喹诺酮结核的初初治免费费！应避免形形成耐药药菌株，，需用自自费药物物治疗。。抗菌机制抗菌部位其他对氨水杨酸(PAS)抑制核酸合成胞外能延缓耐药性的产生乙硫异烟酸抑制菌体蛋白合成内/外不良反应多氨硫脲(TB1)抑制核酸合成外环丝氨酸(C3)抑制黏多糖合成内/外无交叉耐药性，神经毒性大二线抗结结核药结核菌的的耐药情情况病人(533例)耐药率RFP33.9%INH38.46%SM21.01%结核杆菌菌(363株)耐药率多重耐药药(INH,RFP)73株(INH,RFP,SM)69株新一代抗抗结核病病药利福定利福喷汀汀司帕沙星星耐多药结结核病（（MDR-TB）是指至至少同时时耐异烟烟肼、利利福平二二种药物物的结核核病。广泛耐药药结核病病（XDR-TB）是指结结核病人人不但对对异烟肼肼、利福福平耐药药，同时时还对氟氟喹诺酮酮类以及及氨基糖糖甙类注注射液耐耐药。抗结核药药的应用用原则1.早期患者一旦旦确认为为结核病病后立即即给药治治疗。早早期结核核杆菌对对药敏感感，易被被抑制或或杀灭；；晚期疗疗效不佳佳。2.联合根据不同同病情和和抗结核核药的作作用特点点联合两两种或两两种以上上药物以以增强疗疗效，并并可避免免严重的的不良反反应和延延缓耐药药性的产产生。3.适量用药剂量量要适当当。药量量不足难难以达有有效浓度度，剂量量过大易易产生严严重不良良反应。。4.全程规范范用药不能随意意改变药药物剂量量或改变变药品品品种，否否则难以以获得成成功的治治疗。推荐的规规范化治治疗方案案2HRZS(E)/4HR6月治疗方方案复发后再再治疗方案中至至少包含含3种敏感药药物，强强化治疗疗需3个月，全全程8～9个月耐药菌的的治疗是结核病病复治的的难题，，预后不不好必须使用用3种以上经经药敏证证实有效效的抗结结核药MDR结核病的的治疗耐多药肺肺结核五五联化疗疗方案：：1个敏感的的一线药药物：EMB/PZA/RFP/IHN1个注射剂剂：SM/阿米卡星星/卷曲霉素素/卡那霉素素1个喹诺酮酮：氧氟氟沙星/环丙/司帕沙星星尽可能多多的二线线药物：：乙硫异异烟胺和和环丝氨氨酸、对对氨水杨杨酸其他药物物：如阿阿莫西林林/克拉维酸酸/氯法齐明明必须在完完全督导导下进行行！第二节抗抗麻风风病药（antileproticdrugs）主要包括括氨苯砜砜、利福福平和氯氯法齐明明等。对全世界的麻风患者，WHO推荐的多药联用治疗策略有明显的疗效，发病率降低90%，半数以上国家此病已经灭绝。WHO推荐的方方案，为为氨苯砜砜100mg/d口服，利利福平及及氯法齐齐明每月月一次分分别为600mg与300mg间服，疗疗程为2年。大纲要求求1．常用抗抗结核病病药（1）异烟肼肼、利福福平、乙乙胺丁醇醇体内过过程特点点、抗菌菌作用与与机制、、临床应应用、不不良反应应。（2）链霉素素、对氨氨基水扬扬酸、卡卡那霉素素、吡嗪嗪酰胺的的药理作作用特点点。2．药物的的应用原原则合理用药药原则。。3．抗麻风风病药氨苯砜的的临床应应用及不不良反应应。A型选择题题1．乙胺丁丁醇剂量量引起的的不良反反应是A．视神经经炎B．外周神神经炎C．耳神经经损害D．中毒性性脑病E．粒细胞胞减少症症2．抗结核核杆菌作作用强，，能渗透透入细胞胞内、干干酪样病病灶及淋淋巴结杀杀灭结核核杆菌的的药物是是A．链霉素素B．利福平平C．乙胺丁丁醇D．异烟肼肼E．对氨水水扬酸答案答案3．可产生生球后视视神经炎炎的抗结结核药是是A．乙胺丁丁醇B．利福平平C．链霉素素D．异烟肼肼E．卡那霉霉素4．抗结核核杆菌作作用弱，，但有延延缓细菌菌产生耐耐药性，，常与其其他抗结结核药合合用的是是A．异烟肼肼B．利福平平C．链霉素素D．PASE．庆大霉霉素答案答案5．异烟肼肼治疗中中引起末末梢神经经炎时可可选用A．维生素素B6B．维生素素B1C．维生素素CD．维生素素AE．维生素素E6．各种类类型的结结核病首首选药是是A．链霉素素B．利福平平C．异烟肼肼D．乙胺丁丁醇E．吡嗪酰酰胺答案答案7．有关异异烟肼抗抗结核作作用叙述述错误的的是A．对结核核菌有高高度选择择性B．抗结核核作用强强大C．穿透力力强，易易进入细细胞内D．有杀菌菌作用E．结核菌菌不易产产生耐药药性8．可作结结核病预预防应用用的药物物是A．异烟肼肼B．利福平平C．链霉素素D．PASE．乙胺丁丁醇答案答案9．目前最最常用的的抗麻风风病药是是A．苯丙砜砜B．氨苯砜砜C．醋氨苯苯砜D．利福平平E．氯法齐齐明10．兼有抗抗结核病病和抗麻麻风病的的药物是是A．异烟肼肼B．氨苯砜砜C．利福平平D．苯丙砜砜E．乙胺丁丁醇答案答案A．利福平平B．乙胺丁丁醇C．异烟肼肼D．卡那霉霉素E．对氨水水扬酸11．需同服服维生素素B612．诱导肝肝微粒体体酶，加加速皮质质激素和和雌激素素的代谢谢13．长期大大量应用用可致视视神经炎炎14．尿中析析出结晶晶，损害害肾脏，，碱化尿尿液可减减轻15．对第八八对脑神神经损害害严重答案答案A．异烟肼肼B．乙胺丁丁醇C．利福平平D．吡嗪酰酰胺E．对氨水水扬酸16．服用期期间眼泪泪呈桔红红色17．乙酰化化代谢个个体差异异大18．可引起起视野缩缩小19．可能诱诱发痛风风20．在避光光条件下下使用答案答案21．第一线线抗结核核药物有有A．青霉素素B．异烟肼肼C．利福平平D．乙胺丁丁醇E．对氨基基水杨酸酸钠22．第二线线抗结核核药物是是A．卡那霉霉素B．环丙沙沙星C．氧氟沙沙星D．对氨基基水杨酸酸E．乙硫异异烟胺答案答案23．抑制分分枝菌酸酸用于结结核病治治疗的药药物是A．利福平平B．氨苯砜砜C．异烟肼肼D．链霉素素E．乙胺丁丁醇24．异烟肼肼的不良良反应有有A．周围神神经炎B．肝损害害C．白细胞胞减少D．过敏E．耳毒性性答案答案25．利利福福平平用用于于治治疗疗A．结结核核病病B．胆胆道道感感染染C．麻麻风风病病D．结结膜膜炎炎E．耐耐药药的的金金葡葡菌菌的的感感染染答案案简答答题题1.简述述异异烟烟肼肼的的主主要要特特点点。。2.简述述利利福福平平的的临临床床应应用用及及不不良良反反应应。。3.简述述抗抗结结核核药药用用药药原原则则及及联联合合应应用用的的意义义。。选择择题题答答案案：：1A6C7E8A9B10C2D3A4D5A11C16C17A18B19D20E12A13B14E15D21BCD22ABCDE23CE24ABD25ABCDE（1）抗抗菌菌作作用用：：对对结结核核杆杆菌菌有有强强大大的的抗抗菌菌作作用用，，且且有有特特异异性性，，对对其其他他细细菌菌无无效效。。（2）抗抗菌菌机机制制：：①①抑抑制制分分枝枝菌菌酸酸的的生生物物合合成成；；②②与与酶酶结结合合，，引引起起细细菌菌代代谢谢紊紊乱乱。。（3）应应用用：：治治疗疗各各型型结结核核病病的的首首选选药药，，单单独独使使用用还还可可用用于于结结核核病病的的预预防防。。（4）不不良良反反应应：：常常见见的的有有周周围围神神经经炎炎、、眩眩晕晕、、失失眠眠，，量量大大可可见见视视神神经经炎炎、、诱诱发发惊惊厥厥等等，，还还有有肝肝损损伤伤等等。。（1）临临床床应应用用：：利利福福平平是是抗抗结结核核最最有有效效的的一一线线药药之之一一。。①与与其其他他抗抗结结核核药药合合用用治治疗疗各各种种结结核核病病及及重重症症患患者者；；②治治疗疗耐耐药药的的金金葡葡菌菌及及其其他他敏敏感感菌菌的的感感染染；；③治治疗疗麻麻风风病病。。（2）不不良良反反应应：：①常常见见胃胃肠肠道道反反应应；；②少少数数病病人人可可出出现现肝肝损损伤伤（（与与异异烟烟肼肼合合用用更更易易发发生生））和和过过敏敏反反应应，，故故用用药药期期间间应应定定期期检检查查肝肝功功能能；；③大大剂剂量量间间隙隙疗疗法法偶偶见见““流流感感综综合合征征””；；④对对动动物物有有致致畸畸作作用用，，故故妊妊娠娠早早期期妇妇女女禁禁用用。。用药药原原则则：：早早期期用用药药、、联