神经病理性疼痛治疗药物KAG课件

神经病理性疼痛治疗药物神经病理性疼痛治疗药物1疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：Me2疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理3神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定义:神经病理性疼痛神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛Mer4PfizerInternalUse5如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛疼痛的描述2灼烧感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反应如：腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存组织损伤所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2神经病理性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛的描述2锐痛搏动样跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样PfizerInternalUse5如：如：神经系统的原5神经病理性疼痛表现多样，危害大…resultinginmoderatetoseverepainfulsensations.神经病理性疼痛表现多样，危害大…resultinginm6NeP患者连很难享受到正常生活NeP患者连很难享受到正常生活7Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403患者生活质量远低于一般人群躯体功能生理职能躯体疼痛健康状况活力社会功能情绪职能心理SF36*-平均评分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好Meyer-RosbergK,etal.EurJ8BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149高昂的医疗费用$17,355$5,715****P<0.01vs.未患神经病理性疼痛患有神经病理性疼痛未患有神经病理性疼痛平均费用(美元/年)疼痛相关药物治疗其他药物治疗门诊治疗住院治疗统计分析了2000年就诊于美国医疗保健机构的55000多名周围性神经病理性疼痛患者使用的相关药物及其他医疗保健的支出BergerA,etal.JPain2004(59工作效率的降低80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示他们的工作效率因为疾病而有所下降McDermottAM,etal.EurJPain2006(10)2:127-135没有影响20%很少时间27%一直存在17%大部分时间6%较多时间7%有时候23%工作效率的降低80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示10神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案IMSglobalRxdata4Q2003(n=14.3亿处方药)抗癫痫药13%抗抑郁药/情绪稳定剂4%阿片类药物4%NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)非麻醉类镇痛药21%安神药9%局部镇痛药6%其他2%41%目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案IMSglobalRx11目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛Dataonfile,PfizerIncPHN患者(n=196)应用处方药轻度/无:0-3;中度:4-6;重度:7-10服用处方药PHN患者在过去一周内的平均疼痛程度>70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚轻度选取385位PHN老年患者进行问卷调查32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛结果表明PHN患者并未得到有效治疗目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛Dataonfil12临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择阿片类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。徐建国，《医师报》.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)76–82MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同13WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学症状综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制WoolfCJ,MannionRJ.Lancet114DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-349RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57与神经病理性疼痛相关的神经纤维DworkinRH.ClinJPain2002;115神经病理性疼痛的潜在机制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中枢机制细胞膜兴奋性增高异位放电外周敏化细胞膜兴奋性增高异位放电上扬现象(Windup)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失外周机制神经病理性疼痛的潜在机制AttalN,Bouhassir16NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICEAttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-14MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21指南推荐的神经病理性疼痛一线用药NICEclinicalguideline96.Dev17普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点不激活GABA受体右侧链与靶点结合发挥药理作用普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABADataonfile,PfizerIncSilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物普瑞巴林Datao18GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林的药理活性与电压门控钙通道的2-亚单位结合减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等

有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用GeeNS,etal.JBiolChem19919普瑞巴林的药理作用TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-841Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.3BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA激活GABAA或GABAB受体会代谢成GABA是GABA激动剂或拮抗剂影响GABA的再摄取和降解影响GABA在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能普瑞巴林不不普瑞巴林的药理作用TaylorCP.In:LevyR20普瑞巴林可影响谷氨酸释放ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸释放(%基态)对照物P物质普瑞巴林+P物质*P<0.05vs基态普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可影响谷氨酸释放ManeufYP,etal.21普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质(%总体/分)0.000.250.500.75同侧CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林时间(分)时间(分)P物质(%总体/分)普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放22普瑞巴林药物活性基础在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变a2-d亚基的构象R217A突变小鼠其他方面无异常R217A突变小鼠:普瑞巴林与a2-d亚基结合亲和力降低普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失结论:与a2-d亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.普瑞巴林药物活性基础在位置217(R217A)上精氨酸突变为23a2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能调整通道(增强灭活)其它未知功能Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307细胞外细胞内δα2γβa2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基Arikkat24普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林结合位点细胞外细胞内脂质双分子层δα2γβ普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合ArikkathJ25VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

结合，抑制VGCC的传送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联神经损伤损伤导致VGCC增多

VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasedIncre26普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控钙离子通道调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各27普瑞巴林作用机理普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-d，减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而达到改善神经病理性疼痛的作用双管齐下，抑制神经痛LyricaLPDNeuropharmacology53(2007)842-853普瑞巴林作用机理普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-28GeeNS,etal.JBiolChem1996;271(10):5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002;42(2):229-236DooleyDJ,etal.NeurosciLett2000:280(2):107-110ManeufYP,etal.

Pain2001;93(2):191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997;38(suppl8):35普瑞巴林作用机制小结普瑞巴林是2配体与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白减少神经末梢的钙离子内流减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放止痛、抗焦虑、抗惊厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受体不会代谢成GABA非GABA激动剂或拮抗剂不影响GABA的再摄取和降解GeeNS,etal.JBiolChem19929BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量Cmax(µg/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测BuschJA,etal.PharmSci19930普瑞巴林药物动力学特征BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm

2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002普瑞巴林药物动力学特征BlommelML,Blommel31可预测的线性药代动力学KuglerAR,etal.SouthernNeurologicalClinicalMeeting2001.血浆浓度(ug/mL)服药后时间(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可可预测的线性药代动力学KuglerAR,etal.S32与普瑞巴林无相互作用的药物BockbaderHN,etal.

Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc与普瑞巴林无相互作用的药物BockbaderHN,et33普瑞巴林治疗外周神经病理性疼痛的研究所有研究为固定剂量†为保证同等暴露，乐瑞卡治疗组患者（根据肌酐清除率）治疗剂量为300或600mg/日。PBO=安慰剂（placebo)普瑞巴林治疗外周神经病理性疼痛的研究所有研究为固定剂量34普瑞巴林治疗中枢神经病理性疼痛的研究1.Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.普瑞巴林治疗中枢神经病理性疼痛的研究1.Kim,JS,e35普瑞巴林治疗混合痛的研究1.CarloLucaRomano,etal.JOrthopaedTraumatol.2009;10:185–1912.PontariMA,etal.NEnglJMed.2008;359(25):2663-73.3.O.Mathiesenetal.BritishJournalofAnaesthesia2008;101(4):535-414.AsokumarBuvanendran,MDetal.PainMedicine2010;110(1):199-207普瑞巴林治疗混合痛的研究1.CarloLucaRoman36普瑞巴林治疗其他疾病的研究普瑞巴林治疗其他疾病的研究37谢谢！谢谢！38怜惜生命，勿忘安全。12月-2212月-22Saturday,December17,2022无论是看得见，还是看不见的地方，都要彻底打扫干净。01:30:1901:30:1901:3012/17/20221:30:19AM多看一眼，安全保险。多防一步，少出事故。12月-2201:30:1901:30Dec-2217-Dec-22礁石终究要暴露，麻痹掩盖隐患早晚要伤人。01:30:1901:30:1901:30Saturday,December17,2022事故只是表面的现象，隐患才是危险的敌人。12月-2212月-2201:30:1901:30:19December17,2022一丝之差，优劣分家。2022年12月17日1:30上午12月-2212月-22革除马虎之心，提升品质之源。17十二月20221:30:19上午01:30:1912月-22整顿——提高工作效率。十二月221:30上午12月-2201:30December17,2022自我检验不放松，质量标准记心中。2022/12/171:30:1901:30:1917December2022百尽竿头，更进一步。1:30:19上午1:30上午01:30:1912月-22只做企业需要做的事，而不是只做自己喜欢做的事。12月-2212月-2201:3001:30:1901:30:19Dec-22容忍危险等于作法自毙，谨慎行事才能安然无恙。2022/12/171:30:19Saturday,December17,2022万人防火不算多，一人失火了不得。12月-222022/12/171:30:1912月-22谢谢大家！怜惜生命，勿忘安全。12月-2212月-22Wednesda39神经病理性疼痛治疗药物神经病理性疼痛治疗药物40疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：Me41疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理42神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定义:神经病理性疼痛神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛Mer43PfizerInternalUse44如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛疼痛的描述2灼烧感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反应如：腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存组织损伤所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2神经病理性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛的描述2锐痛搏动样跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样PfizerInternalUse5如：如：神经系统的原44神经病理性疼痛表现多样，危害大…resultinginmoderatetoseverepainfulsensations.神经病理性疼痛表现多样，危害大…resultinginm45NeP患者连很难享受到正常生活NeP患者连很难享受到正常生活46Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403患者生活质量远低于一般人群躯体功能生理职能躯体疼痛健康状况活力社会功能情绪职能心理SF36*-平均评分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好Meyer-RosbergK,etal.EurJ47BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149高昂的医疗费用$17,355$5,715****P<0.01vs.未患神经病理性疼痛患有神经病理性疼痛未患有神经病理性疼痛平均费用(美元/年)疼痛相关药物治疗其他药物治疗门诊治疗住院治疗统计分析了2000年就诊于美国医疗保健机构的55000多名周围性神经病理性疼痛患者使用的相关药物及其他医疗保健的支出BergerA,etal.JPain2004(548工作效率的降低80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示他们的工作效率因为疾病而有所下降McDermottAM,etal.EurJPain2006(10)2:127-135没有影响20%很少时间27%一直存在17%大部分时间6%较多时间7%有时候23%工作效率的降低80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示49神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案IMSglobalRxdata4Q2003(n=14.3亿处方药)抗癫痫药13%抗抑郁药/情绪稳定剂4%阿片类药物4%NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)非麻醉类镇痛药21%安神药9%局部镇痛药6%其他2%41%目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案IMSglobalRx50目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛Dataonfile,PfizerIncPHN患者(n=196)应用处方药轻度/无:0-3;中度:4-6;重度:7-10服用处方药PHN患者在过去一周内的平均疼痛程度>70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚轻度选取385位PHN老年患者进行问卷调查32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛结果表明PHN患者并未得到有效治疗目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛Dataonfil51临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择阿片类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。徐建国，《医师报》.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)76–82MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同52WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学症状综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制WoolfCJ,MannionRJ.Lancet153DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-349RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57与神经病理性疼痛相关的神经纤维DworkinRH.ClinJPain2002;154神经病理性疼痛的潜在机制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中枢机制细胞膜兴奋性增高异位放电外周敏化细胞膜兴奋性增高异位放电上扬现象(Windup)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失外周机制神经病理性疼痛的潜在机制AttalN,Bouhassir55NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICEAttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-14MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21指南推荐的神经病理性疼痛一线用药NICEclinicalguideline96.Dev56普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点不激活GABA受体右侧链与靶点结合发挥药理作用普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABADataonfile,PfizerIncSilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物普瑞巴林Datao57GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林的药理活性与电压门控钙通道的2-亚单位结合减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等

有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用GeeNS,etal.JBiolChem19958普瑞巴林的药理作用TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-841Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.3BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA激活GABAA或GABAB受体会代谢成GABA是GABA激动剂或拮抗剂影响GABA的再摄取和降解影响GABA在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能普瑞巴林不不普瑞巴林的药理作用TaylorCP.In:LevyR59普瑞巴林可影响谷氨酸释放ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸释放(%基态)对照物P物质普瑞巴林+P物质*P<0.05vs基态普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可影响谷氨酸释放ManeufYP,etal.60普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质(%总体/分)0.000.250.500.75同侧CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林时间(分)时间(分)P物质(%总体/分)普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放61普瑞巴林药物活性基础在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变a2-d亚基的构象R217A突变小鼠其他方面无异常R217A突变小鼠:普瑞巴林与a2-d亚基结合亲和力降低普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失结论:与a2-d亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.普瑞巴林药物活性基础在位置217(R217A)上精氨酸突变为62a2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能调整通道(增强灭活)其它未知功能Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307细胞外细胞内δα2γβa2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基Arikkat63普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林结合位点细胞外细胞内脂质双分子层δα2γβ普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合ArikkathJ64VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

结合，抑制VGCC的传送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联神经损伤损伤导致VGCC增多

VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasedIncre65普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控钙离子通道调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各66普瑞巴林作用机理普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-d，减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而达到改善神经病理性疼痛的作用双管齐下，抑制神经痛LyricaLPDNeuropharmacology53(2007)842-853普瑞巴林作用机理普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-67GeeNS,etal.JBiolChem1996;271(10):5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002;42(2):229-236DooleyDJ,etal.NeurosciLett2000:280(2):107-110ManeufYP,etal.

Pain2001;93(2):191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997;38(suppl8):35普瑞巴林作用机制小结普瑞巴林是2配体与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白减少神经末梢的钙离子内流减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放止痛、抗焦虑、抗惊厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受体不会代谢成GABA非GABA激动剂或拮抗剂不影响GABA的再摄取和降解GeeNS,etal.JBiolChem19968BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量Cmax(µg/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测BuschJA,etal.PharmSci19969普瑞巴林药物动力学特征BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm

2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002普瑞巴