抗帕金森病药2

Chapter16

抗帕金森病药

AntiparkinsonismDrugs

帕金森病（原发性）（parkinsonism)

帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’ssyndrome)

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）Pakinsondisease,也称震颤麻痹

病变部位：黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经DA能神经Ch能神经黑质病变→DA能功能↓Ch能功能↑DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA↓

依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平

⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体DA能神经元⑶大鼠旋转模型

⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓⑸病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕金森氏征黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元帕金森病/帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病/帕金森综合征动物模型Leftright纹状体黑质6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）→向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）→向病侧旋转

SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）MedicalTherapiesofPDDA+药物Ach增强DA的功能AchDA药物拮抗Ach的功能DA+药物Ach药物联合用药PD四组征候群⑴静止性震震颤(restingtremor)⑵肌肉僵直直(rigidity)：肌张力力增强运动困难、面具脸⑶运动障碍碍(akinesia)⑷姿势异常常(posturaldysfunction)DrugstreatedonPD—左旋多巴—卡比多巴—溴隐亭，培培高利特—金刚烷胺—司来吉兰苯海索、苯扎扎托品、丙环环定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；；分布在外周周，1%入中枢；外周L-dopa被被外周多巴脱脱羧酶转化为为DA；外周周作用增大→→副作用↑●为增加进入中中枢的L-dopa，可可同时服用多巴脱羧羧酶抑制剂－－卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa））治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服90%被外周周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循循环、外周组织高香草酸，苦苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.治疗帕金金森病L-dopa在脑内转转化为DA后，增强强DA能神神经功能特点：显效慢慢，持续时间间长；轻症和和年轻者效果果好；改善肌肌强直和运动动困难较肌震震颤效果明显问题：可否用用L-dopa治疗氯丙丙嗪引起的震震颤麻痹(帕帕金森氏综合合征)？该用用何药治疗?2.肝昏迷使意识从昏迷迷转为清醒，，不能改善肝功。肝肝昏迷“伪递递质学说”：：蛋白质代谢产物苯乙胺酪胺肝内氧化正常肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱脱羧苯乙醇胺、羟羟苯乙胺代替NANA能↓L-dopa转化成NANA能N功能能↑UNWANTEDEFFECTS1.胃肠道反反应(DA刺激延延脑催吐化学学感受区CTZ)2.心血管反反应体位位性低血压(原因不明)，心动过速速或心律失常常3.不自主异异常运动,“开－关现象象”(on-offphenomenon)4.精神障碍碍(与脑内DA增多,兴奋中中脑-边缘系系和下丘脑-垂体DA通通路有关)Relationshipwithotherdrugs1.禁止止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶酶，加速L-dopa在在外周脱羧，，进入脑循环环L-dopa↓，↓↓疗效、↑↑不良反应2.不宜合用用吩噻嗪类，，利血平因吩噻嗪类、利利血平等通过过阻断中枢DA受体和耗耗竭DA储存存而引起药源源性帕金森氏氏综合征,它它们可拮抗L-dopa的作用3.禁止止同时服用MAO-A抑抑制剂因可阻断NA代谢,升高高血中NA浓浓度,升高血血压可合用多潘立立酮因多潘立酮是是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的的不良反应药物相互作用用卡比多巴carbidopaα甲基多巴肼肼的左旋体，，外周脱羧酶抑抑制剂，不能通过血血脑屏障，对对中枢的脱羧羧酶无作用，，单用无意义义。与L-dopa伍伍用减少其在外外周脱羧，，增加进入CNS的的L-dopa，，提高疗效、、减少副作用用卡比多巴：：L-dopa（1：10））合用，使使L-dopa最适适有效量比比单独用时时减少75%MAO-B:存在于于纹状体,参与DA的降解.其选择性性抑制剂，，使DA在在纹状体降降解↓单胺氧化酶酶B抑制剂剂（MAO-BI））司来吉兰（（selegiline）因为MPTP可透过过血脑屏障障,被MAO-B转转化为毒性性物质MPP+,其其在黑质细细胞内抑制制氧化磷酸酸化过程,可致DA神经元死死亡Selegiline选择性性抑制MAO-B,抑制内内/外源性性神经毒性性物质产生生,减少DA神经元元损害,加强和延长长L-dopa的疗疗效，可与与L-dopa合用用Pharmacologicaleffects-对黑质-纹纹状体内DA受体有有强激动作作用-对α-R有有弱激动作作用溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱弱。DA-R激动动剂直接激激动DA受受体，仍可可获得疗效效-对结节漏斗斗处DA-R有选择择激动作用用，减少催催乳素释放放中枢多巴胺胺受体激动动剂Clinicaluses1.治疗PD：：对伴伴有明显““开关现象象”或对L-dopa反应不佳者者，加用本本品可改善善症状2.用于产后回回乳和催乳乳素分泌过过多症影响DA释释放与再摄摄取药缓解PD症症状作用>抗胆碱药药。起效快快，用药数数天达最大大疗效，持持续短，连连用6-8周后疗效效↓。与抗抗胆碱药、、复方多巴巴制剂合用用—协同2、抑制神神经末梢对对DA再摄摄取3、对DA受体有一一定的直接接兴奋作用用4、有部分分抗胆碱作作用1、促进纹纹状体残存存的完整DA能神经经元释放DA金刚烷胺（（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses中枢抗胆碱碱药早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患患者抗精神病药药物引起的的帕金森氏氏综合征与复方多巴巴合用—协协同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，，artane中枢胆碱能能受体阻断断药，减弱弱纹状体中中Ach作用口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作作用1%极少量量透治疗作用过血脑屏障障90%被外外周MAO（MAO-A）代谢谢多巴胺多巴脱羧酶酶外周不良反反应DA受体、受体-多潘立酮COMT……MAOMAO-B……COMT10%进入入血液、外外周组织-卡比多巴L-dopa多巴脱羧酶酶多巴胺高香草酸脑内（+）VitB6抗帕金森病病药物效价价临床用药倾倾向于在PD早期应应用低效价价药物（司司来吉兰，，金刚烷胺胺，抗胆碱