HBV及HCV感染与糖代谢异常韩梅芳

HBV及HCV感染与糖代谢异常Arao等分析了866例慢性病毒性肝炎患者的病例资料,其中HBV、HCV感染患者分别为159例和707例,肝硬化患者比例分别为33%和32%,HCV患者2型糖尿病的发生率为20.9%,HBV患者2型糖尿病的发生率为11.9%Custro等报道,成人HBV、HCV患者2型糖尿病的发病率分别为25%、22.5%JGastroenterol,2003,38:355-360.DiabetesMetab,2001,27:476-481.慢性肝炎患者糖尿病的发生率较高慢性肝炎与糖代谢异常2型糖尿病HBV和HCV感染?人体内最大的消化腺是体内新陈代谢的中心站肝脏的血流量极为丰富，约占心输出量的1/4每分钟进入肝脏的血流量为1000-1200ml

肝脏的重要性糖的分解、贮存糖原参与蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢解毒分泌胆汁吞噬、防御机能制造凝血因子调节血容量及水电解质平衡肝脏的功能血糖的代谢途径慢性肝炎病毒影响糖代谢的分子机制

慢性肝炎病毒直接作用胰岛素抵抗胰腺损害胰岛B细胞功能障碍造成编码胰岛素基因突变HBVKoike等对转入HCVcore基因的转基因小鼠模型进行了深入研究,他们通过胰岛素耐量实验发现,转基因小鼠出现明显的IR,基础血清胰岛素水平显著升高。慢性肝炎病毒影响糖代谢的分子机制

脂代谢异常免疫相关因素经证实HCV核心蛋白可以与肝细胞中的两种载脂蛋白(APO-A1和APO-A2)结合诱导HCV结构基因表达的小鼠肝脏、肾脏等器官,都有不同程度的脂肪变性炎性因子自身免疫反应炎性因子在肝炎患者IR中的作用有研究者对264例HBV患者进行血清HBV-DNA及白介素8(IL-8)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量测定及肝功能检查,经过统计分析后发现:这三种炎性因子的血清水平与HBV-DNA含量及肝功能损害程度呈正相关。TNF-α和IL-6作为机体重要的炎性因子,除了在抗病毒感染中发挥重要作用外,其大量分泌还与机体发生IR有关炎性因子在肝炎患者IR中的作用IL-6和TNF-α可刺激肝脏合成C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)。CRP也可以通过某些过程参与IR的发生、发展。TNF和IL-6可促进脂肪分解,增加外周游离脂肪酸水平,促进肝糖原合成,诱导IR;TNF和IL-6通过胰岛素受体底物-1(IRS-1)丝氨酸磷酸化,降低IRS-1酪氨酸激酶活性,使IRS-1的表达下调,抑制IRS-1与胰岛素受体结合,导致IR;TNF-α还可以刺激IL-6的生成,后者通过抑制脂联素表达,进而降低胰岛素敏感性,导致IR。自身免疫反应在肝炎患者IR中的作用Honeyman等研究发现,HCV抗原成分与谷氨酸脱羧酶具有同源氨基酸序列,谷氨酸脱羧酶是胰岛细胞的抗原成分之一。可知在人体感染HCV后产生的相应抗体可能与胰岛细胞作用,引起胰岛细胞功能异常,从而导致糖代谢异常。慢性肝炎病毒影响糖代谢的分子机制

影响糖代谢的其他方面肝硬化时来自乳酸、丙酮酸、甘油和氨基酸的糖异生高于正常人,肝糖原含量仅为正常肝脏的一半,这些糖代谢过程的异常导致糖耐量异常。由于肝细胞数目的减少和功能受损,导致肝脏摄取胰岛素减少,造成高胰岛素血症。肝细胞数目减少还会导致胰高血糖素、生长激素及皮质激素等升糖激素降解减少,致使血糖升高、糖代谢异常慢性肝炎病毒感染造成肝细胞损伤,从而减少了肝细胞膜上特异性胰岛素受体的数量,降低了胰岛素与其结合的机会和能力,从而不能发挥正常生物效应。慢性肝炎病毒影响糖代谢的分子机制

影响糖代谢的其他方面肝细胞受损后多种酶(如:己糖激酶、糖原合成酶、丙酮酸脱氢酶、辅酶A、辅酶I等)在肝脏中合成减慢,活性降低,使丙酮酸及乳酸不能正常分解而蓄积。糖酵解和三羧酸循环的多数酶活性降低,影响葡萄糖的摄取和利用,使血糖升高,糖耐量下降。肝细胞病变同时导致葡萄糖激酶、糖原合成酶、葡萄糖氧化限速酶、己糖激酶等活性减低,肝糖原合成减少,糖异生增加,也致血糖升高。DeficiencyofPDK1inliverresultsinglucoseintolerance,impairmentofinsulin-regulatedgeneexpressionandliverfailureAlfonsoMORA*1,ChristopherLIPINA†,Franc¸oisTRONCHE‡,CalumSUTHERLAND†1andDarioR.ALESSI*Biochem.J.(2005)385,639–648AimTostudythefunctionofthePDK1(3-phosphoinositide-dependentproteinkinase-1)signallingpathwayinmediatinginsulin’sactionsintheliverFigure1GenerationofmicelackingPDK1inhepatocytesFigure2SurvivalandcharacterizationofliverfailureinL-PDK1−/−miceFigure3ActivationofPKBinliverbyinsulinFigure4CharacterizationofglucosehomoeostasisinL-PDK1−/−miceFigure5RegulationofgeneexpressionbyfeedingG6Pase,glucose-6-phosphatase;GSK3,glycogensynthasekinase-3;IGFBP1,insulin-like-growth-factor-bindingprotein-1;IRS2,insulinreceptorsubstrate2;PDK1,3-phosphoinositide-dependentproteinkinase-1;PEPCK,phosphoenolpyruvatecarboxykinase;磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PKB,proteinkinaseB;PI3-kinase,phosphoinositide3-kinase;S6K,p70ribosomalS6kinase;SREBP,sterol-regulatory-element-bindingprotein;TBP,TATA-box-bindingprotein;TIRE,thymine-richinsulinresponseelement;mTOR,mammaliantargetofrapamycin.ConclusionTheseresultsestablishthatthePDK1signallingpathwayplaysanimportantroleinregulatingglucosehomoeostasisandcontrollingexpr