我国革兰氏致病性球菌的耐药现状及防治对策

李忠思：

广东医学院药理学教授、主任药师。中国新药临床评价专业委员会委员。《中国药师》《中国抗生素杂志》编委。获多项国家级项目奖励。主要从事临床药理研究、抗生素新药开发与研究。李忠思我国革兰阳性致病球菌的耐药现状及防治对策一、由于致病微生物耐药导致感染性疾病治疗重新成为世纪难题!据统计，美国在1982年至1992年间由于耐药菌带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，仅1992年就有13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96%是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，很快席卷全球，有5000万人被感染，50多万人死亡。我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年有8万人死于抗菌药滥用。美国政府迄今就MRSA病菌在全美传播情况的首份调查报告称：美国超级病菌致死人数或超艾滋

美国《美国医学会杂志》周刊2007年10月16日刊登一份政府调查报告说，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。

这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。表现出几个特点：1)高抗药性强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用,具有强抗药性；2)具有致命性该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs),有“分子炸弹”之称,由其引起的感染病死率就大大地增加；3)还可摧毁人体免疫系统,其效力甚至高于HIV。专家警告说，MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。在美国,每年因超级耐药金葡菌而导致死亡的人数达18000例,超过2005年美国死于艾滋病(AIDS)的16000人。对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的100倍，从而使抗感染的治疗费用急剧增加。如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。更令人担心的是，开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而近几年一代耐药菌株产生只需要2年时间，细菌耐药的增长速度超过新药研发速度，导致能与细菌对抗的抗菌药在数量和力量上都不断在减少，如不遏止，当耐药性发展至对当前所有可及的药物耐药时，随之而来是“后抗菌药时代”，即抗菌药发现之前的面对细菌性感染而束手无策的“黑暗时代”。根据1998年世界卫生组织的统计资料，由病原微生物引起的感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，其中由耐药菌株引起的感染死亡率占有相当大的比例。1998年第五十一届世界卫生大会（WHA）提出,细菌耐药性是一个复杂问题，需要采取多种解决方法。2005年第五十八届WHA上指出：“确认遏制对抗菌药的抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题，在2002年召开的第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上，专家们均认为：细菌耐药问题已成为人类所面临的公共卫生范畴的、具有灾难性的难题。我国中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”自然界微生物抗生素（抗生物质）杀灭其他微生物抑制自身的功能活动耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力（耐药）产生具有二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生抗生素素是微微生物物产生生的次次级代代谢产产物，，人类类将微微生物物产生生的这这种抗抗生物物质分分离提提纯或或人工工仿制制制成成抗菌菌药用用以杀杀灭引引起感感染的的微生生物，，因此此细菌菌耐药药性的的产生生是微微生物物的一一种天天然抗抗生现现象，，只要要使用用抗菌菌药，，细菌菌对这这种抗抗菌药药出现现耐药药就不不可避避免。。细菌菌耐药药性可可分为为固有有耐药药性(intrinsicresistance)和和获得得耐药药性(acquiredresistance)。固固有耐耐药性性是指指一种种抗菌菌药的的天然然谱(naturalspectrum)，，是由由细菌菌染色色体基基因决决定而而代代代相传传的耐耐药，，如肠肠道杆杆菌对对青霉霉素的的耐药药；获获得性性耐药药是细细菌与与药物物反复复接触触后对对药物物的敏敏感性性降低低或消消失，，如金金葡菌菌对青青霉素素的耐耐药。。细菌耐耐药这这种自自然现现象能能被多多种因因素放放大和和加速速，包包括人人类的的实践践活动动。大大量使使用抗抗菌药药迫使使细菌菌要么么适应应，要要么死死亡，，这种种现象象被成成为“选择择性压压力””（selectivepressure））。南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布《探索索杂志志》称称：““这些些液体体来源源于冰冰下1300英英尺(约400米)的高高盐分分湖泊泊。新新研究究发现现，即即使在在这样样恶劣劣的环环境里里，仍仍然有有细菌菌生存存。这这些顽顽强的的生命命依靠靠硫和和铁的的化合合物生生活。。研究究人员员称，，自从从冰川川将这这座湖湖泊掩掩盖，，创造造了如如此寒寒冷、、黑暗暗、无无氧的的生态态环境境时起起，这这种细细菌菌菌落已已被隔隔离了了约150多万万年。。”医学权威杂志志《柳叶刀》》8月11日日刊登的一篇篇论文警告说说，研究者最最近发现一种种可以抵御几几乎所有抗生生素的“超级级病菌”！医学权威杂志志《柳叶刀》》8月11日日刊登的一篇篇论文警告说说，研究者最最近发现一种种可以抵御几几乎所有抗生生素的“超级级病菌”。这这种携带NDM-1（““新德里金属属-β-内酰酰胺酶1”））基因的“超超级细菌”最最早是去年在在印度一名入入院治疗的瑞瑞典病人身上上确认的。研研究报告称，，这种“超级级细菌”携带带的NDM-I基因能存存在于大肠杆杆菌等不同细细菌DNA结结构的一个线线粒体上，并并让这些细菌菌变得威力巨巨大，对几乎乎所有的抗生生素都具备抵抵御能力。现现有用于治疗疗其他“超级级细菌”———比如说对甲甲氧苯青霉素素有耐药性的的耐甲氧西林林金黄色葡萄萄球菌(MRSA)———的抗生素对对携带NDM-1的细菌菌都束手无策策。澳大利亚一名名专家8月13日说，具具有超级抗药药性的“超级级细菌”已经经感染了3名名曾去印度旅旅游的澳大利利亚人。类似似的NDM-1感染也出出现在了美国国、加拿大、、澳大利亚和和荷兰。尽管管目前在英国国只发现了约约50例病例例，但科学家家们担心它还还会继续蔓延延。现在这无无疑加剧了人人们对“超级级细菌”全球球性蔓延的担担忧。当抗菌药被不不正确地使用用——使用时时间过长或过过短、应用剂剂量过低、不不适当的抗菌菌谱、或用于于错误的疾病病，病原体为为了生存，被被迫产生一些些使药物失活活的酶、改变变膜通透性阻阻滞药物进入入、制造出相相应的灭活物物质、改变药药物靶结构、、或改变原有有代谢过程，，从而使细菌菌适应和复制制的能力大大大提高，形成成“耐药性”。。人类大量使用用抗菌药物微生物改变生物合成成功能，加强防御能力力是导致细菌、、真菌、病毒毒等微生物对抗菌药物产产生耐药性的的主要原因!新型抗菌药对付耐药致病菌进一步耐药出现多重耐药菌事实上．由于于抗菌药物滥滥用的结果．．连最新开发发的一种对付付MRSA和和VRE的新新型抗菌药－－利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅仅一年多，就就己经发现有有数株抗药性性细菌了。靠靠研发新型抗抗菌药已难以以遏制细菌耐药药情况的进一一步恶化，细细菌耐药已成成为一个全球球环境恶化的的问题。因此，人类要要想遏制细菌菌耐药情况的的进一步恶化化，唯有全社社会来重视合理使用抗菌菌药物!虽然目前的情情况很严峻，，但是只要我我们能尽早意意识到这个问问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是是可以战胜超超级耐药细菌菌的!临床常见的革革兰阳性致病病球菌主要包包括：金黄色葡萄球球菌、表皮葡葡萄球菌、溶溶血性链球菌菌、肺炎球菌菌、凝固酶阴阴性葡萄球菌菌和肠球菌属属等。三、革兰阳性性致病球菌的的耐药现状中国细菌耐药药监测研究组组2002-2003年度从14家家医院共收集集革兰阳性球球菌675株株。其中：葡萄球菌属390株,占占革兰阳性球球菌的57.8%(390/675),包括金黄黄色葡萄球菌菌166株,表皮葡萄球球菌117株株,溶血血葡萄球菌56株,其其他葡萄球球51株;肠球菌属315株,占革兰阳性球球菌的32.6%(220/675),其中包包括粪肠球菌菌251株,屎肠球菌58株,其他他肠球菌6株株;链球菌属52株,占革革兰阳性球菌菌的7.7%(52/675),包包括肺炎链球球菌34株,其他链球菌菌18株;其他革兰阳性性菌13株株,占革兰阳阳性球菌的1.9%(13/675),分别是:棒状杆菌4株,微球菌菌4株,溶血血孪生球菌2株,奇异库库克菌2株和和阴道加德那那菌1株。中华检验医学学杂志2005年3月第第28卷第3期㈠临床分离革兰兰阳性球菌的的分布2003年上上海地区部分分医院革兰阳性球菌菌临床分离株株的分布2007年中中国CHINET细菌菌耐药性监测测

革兰阳性性菌临床株的的分布2008年中中国CHINET细菌菌耐药性监测测

革兰阳性性菌临床株的的分布（二）革兰阳性球菌菌临床分离率率呈上升趋势势临床主要分离离菌种构成比比在20世纪纪80～90年代主要以以革兰阴性细细菌占优势，，近10年来来革兰阳性致病病球菌临床分分离率呈上升升趋势，一些些条件致病菌菌也成为了重重要病原菌，，特别是在儿儿科感染性疾疾病中，革兰兰阳性致病球球菌已成为临床主要优势势分离菌种。。排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国国家细菌耐药药性监测网临床主要分离离菌种构成比比1995~2001年上上海地区部分分医院

血培培养分离菌的的分布变迁李光辉,朱德德妹,张婴元元,汪复(复旦大学附附属华山医院院抗生素研究究所)中华医院感染染学杂志2005年第15卷第6期期浙江省儿童医医院1991~2000年

儿童败败血症病原菌菌变迁中华医学杂志志2002年年7月25日日第82卷第第14期1992年年-2000年深圳市市人民医院新新生儿败血症症血培养菌株株的变迁73.8%87.6%79.9%2002年年~2006年江苏省省扬州市第一一人民医院3455例儿儿童血培养结结果分析《海南医学》》2006年年第17卷卷第10期期1996-2004年四四川大学华西西第二医院新新生儿败血血症病原菌种种类的变迁四川医学2005年9月月第26卷(第9期)2001-2006年年云南省昆明明市儿童医院院

458例例新生儿败败血症的病原原菌分析年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省儿童医医院2164例新生儿肺炎需氧菌的的分布及耐药药性分析中国感染控制制杂志，2004，3（（4）：345～347转3342004年上上海地区细菌菌耐药性监测测中国细菌耐药药监测研究组组提醒

革兰兰阳性球菌耐耐药性攀升中国细菌耐药药监测自１９９９８年启动动，至今已持持续了３届。。北京大学第第一医院临床床药理研究所所的李耘、李李家泰、王进进等研究人员员６年来从京京津沪等地１１８家大医院院共收集到革革兰阳性菌２２５０６株。。（三）革兰阳阳性球菌耐药情况严重重研究人员按照照国际标准对对这些菌株进进行检测分析析得知，葡萄球菌属对所监测的４４０余种药物物的耐药率增长了１０％％～２０％，，肠球菌属增增长１０％～～３０％。其中，金黄色葡萄球球菌对左氧沙星，，表皮葡萄球球菌对青霉素素Ｇ和头孢类类药物，溶血葡萄球菌菌对甲氧西林和和头孢类药物物，粪肠球菌对青霉素Ｇ和和氨苄西林，，屎肠球菌对喹诺酮类药药物的耐药率率上升最为明明显。2002-2008年上海地区细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)儿童PISP+PRSP(%)(按2008CLSI标准)200268.275.340.0

200359.880.362.8

200463.982.970.1

200565.682.272.0

200664.682.287.06.6200765.171.988.37.4200862.377.0

21.52005-2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4中华检验医学学杂志2004年1月月第27卷卷第1期期2002年年国家临床常常见细菌耐药药性监测2002年年国家临床常常见细菌耐药药性监测中华检验医学学杂志2004年1月月第27卷卷第1期期2007年中中国CHINET细菌耐耐药性监测2008年中中国CHINET细菌耐耐药性监测2008年中中国CHINET细菌耐耐药性监测2008年中中国CHINET细菌耐耐药性监测2008年中中国CHINET细菌耐耐药性监测2008年上上海地区细菌菌耐药性监测测2008年上上海地区细菌菌耐药性监测测2008年上上海地区细菌菌耐药性监测测2008年上上海地区细菌菌耐药性监测测2005年～～2007年南京市市鼓楼医院血血培养阳性性常见病原菌菌耐药性分析析ChinJLabDiagn,April,2008,Vol12,No.42001-2006年年云南省昆明明市儿童医院院

458例例新生儿败败血症的病原原菌分析2006年至至2007年年大连医科大大学附属第一一医院

重症症监护病房临临床分离病原原菌耐药性及及细菌谱变化化2002～2004年年长春地区736例儿儿童临床感染染革兰氏阳性性球菌的分离离及耐药分析析ChinJLabDiagn,December,2005,Vol9,No.6北京协和医院院金黄色葡萄球球菌的耐药性性变迁抗生素1988～1989（244株）R%1990～1994（563株）R%1995～1999（1450株）R%2000～2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9头孢唑林05.348.661.6庆大霉素16.815.856.168.8环丙沙星013.954.767.8红霉素61.559.77983.1万古霉素0000中国医学科学学院中国协协和医科大学学北京协和医医院孙宏莉莉徐英春据中国细菌耐耐药监测研究究组报告，从从住院感染患患者中分离到到238株金金黄色葡萄球球菌,甲氧西西林耐药金黄黄色葡萄球菌菌(MRSA)的检出出率为37.4%，其中HAI患者中MRSA检出率率为89.2%,显著高于CAI患者中中MRSA检检出率30.2%。（四）医院获得性感感染耐药状况况严重不同科室住院院患者金黄色色葡萄球菌的的耐药性分析析中华医学杂志志2003年年3月10日第83卷第5期医院与社区获获得性耐甲氧氧西林金黄色色葡萄球菌耐耐药性的研研究万钧，李羲羲，贾坤茹茹，陈美华，，胡龙华(江江西医学院第第二附属医院院)ChinJNosocomio1Vo1．15No．62005在20世纪80年代以前前，甲氧西林林耐药葡萄球球菌（MRS)仅局限在医院院获得性感染染中出现，90年代以来来MRS已在社区获得得性感染中传传播流行。值值得引起临床床根据经验治治疗选用抗菌菌药物的医师师们高度重视视。（五）甲氧西西林耐药葡萄萄球菌（MRS)在社区获得性性感染中横行行早在1982年国外已有有社区发生MRSA感染染爆发流行的的报道,但但通常被认为为系由1株医医院获得MRSA（HA-MRSA）在社区播播散所致。直直至20世纪纪90年代后后期,美国国和澳大利亚亚先后报道社社区获得（或或社区相关））MRSA（（CA-MRSA）感染染,多数患患者临床表现现为皮肤软组组织感染,但也有少数数严重侵袭性性感染的报道道。1999年美国CDC报道4例例儿童患者死死于CA-MRSA引起起的脓毒症,其中3例例合并坏死性性肺炎和(或或)脓胸,由此引起临临床的高度关关注。此后许许多国家地区区都有CA-MRSA感感染逐渐增多多的报道,包包括英国、法法国、加拿大大、芬兰、沙沙特阿拉伯、、新西兰、日日本和我国台台湾等。一项美国的调调查报道5000名正常常人中CA-MRSA的的带菌率为0.4%。另另一份调查发发现无危险因因素的健康儿儿童中MRSA的带菌率率为0.8%～3%。。不少作者报报道CA-MRSA近近年有增多多趋势。1990至1997年美国国三级医疗机机构中儿童患患者CA-MRSA的带带菌率自1%增至8%。。另一份报道道中美国自1999年至至2001年年儿童中CA-MRSA感染增加14倍。Nai-mi等等对对1100例例MRSA感感染染患患者者进进行行脉脉冲冲场场电电泳泳(PFGE)和和葡葡萄萄球球菌菌外外毒毒素素基基因因测测试试,结结果果表表明明2%的的感感染染菌菌是是CA-MRSA,85%为为HA-MRSA;约约5%皮皮肤肤软软组组织织感感染染由由CA-MRSA引引起起。。另另一一份份研研究究中中1996——1998年年的的354例例CA-MRSA感感染染患患者者,其其分分离离菌菌均均经经PFGE分分析析确确定定约约84%的的患患者者系系皮皮肤肤软软组组织织感感染染,约约86%的的菌菌株株其其PFGE图图谱谱与与HA-MRSA菌菌株株截截然然不不同同,药药敏敏试试验验结结果果CA-MRSA株株较较HA-MRSA株株敏敏感感。。有有报报道道指指出出湿湿疹疹继继发发感感染染患患者者可可能能是是CA-MRSA的的储储存存库库。。社区区获获得得性性感感染染中中可可见见高高比比例例耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌据Medscape．．coml2月月10日日报报道道(原载载AnnEmergMed2005)，，在在城城市市公公立立医医院院急急诊诊室室治治疗疗的的病病人人中中，，发发现现高高比比例例的的耐耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌(MRSA)感感染染，，社区区获获得得性性耐耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌(MRSA)可可能能是是引引起起皮皮肤肤和和软软组组织织感感染染的的主主要要病病原原菌菌。。加利利福福尼尼亚亚奥奥克克兰兰Alameda医医学学中中心心Frazee博博士士及及同同事事认认为为，，ßß一一内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素对对这这些些感感染染不不再再是是理理想想的的治治疗疗药药物物。。Frazee小组前前瞻性观察察了一系列列的病人，，这些病人人分别存在在坏死软组组织感染、、伤口感染染、溃疡、、脓毒性滑滑囊炎及脓脓肿。并对对他们前鼻鼻孔和感染染部位获得得的细菌进进行了培养养。其中从鼻孔孔和感染部部位分离出出的119种金黄色色葡萄球菌菌75％是是MRSA。美国CDC的流行病病学专家C．HagemanMHS指出，MRSA是一种在社社区新出现现的可引起起皮肤和软软组织疾病病的致病菌菌，去年的的流感季节节它可能是是引发肺炎炎的原因。。在研究的17例病例例中，15例为MRSA感染染。令人惊讶的的是社区获获得性肺炎炎通常侵袭袭65岁以以上的老人人。而该组病人人的平均年年龄为21岁，而且且其中的大大部分人也也没有基础础性疾病。。Hageman博士士和同事们们研究了来来自9个州州的17例例社区获得得性肺炎病病人的资料料，发现他们中中的15人人(88％％)患有MRSA感感染。平均均病人年龄龄为20．．6岁。耐甲氧西林林金黄色葡葡萄球菌是社区获得得性肺炎的的病原CA-MRSA感染染的临床表表现汪复教授指指出：CA-MRSA感染染及其在社社区中的播播散是近年年出现的新新问题,其流行病病学、传播播途径、发发病机制、、病原菌的的发生和演演变、治疗疗和预防等等尚未充分分阐明,国内有关关的调查研研究资料更更少。今后后应在下列列方面进行行调查研究究:①调查查和监测当当地CA-MRSA的分布及及感染的流流行情况;②国内CA-MRSA的遗遗传学特点点及其与HA-MRSA和MSSA的的相关性;③重新探探讨社区获获得金葡菌菌皮肤、软软组织感染染的经验治治疗方案;④CA-MRSA向多重耐耐药株演变变的可能性性。应强调调对CA-MRSA感染,预防更为为重要,尤应加强强个人卫生生措施。。甲氧西林耐耐药金黄色色葡萄球菌菌（MRSA）甲氧西林林耐药表表皮葡萄萄球菌（MRSE）甲氧西林林耐药凝凝固酶阴阴性葡萄萄球菌（MRCNS）青霉素耐耐药肺炎炎链球菌菌（PRSP）万古霉素素耐药肠肠球菌（VRE）（六）具有重要要临床意意义的耐耐药球菌菌1、甲氧氧西林耐耐药金黄黄色葡萄萄球菌（（MRSA）甲氧西林林对青霉霉素酶稳稳定，1959年应用用于临床床后有效效地控制制了耐青青霉素G金黄色色葡萄球球菌感染染的流行行。1961年，英英国学者者Jevens等报道道了第一一例MRSA株感染病病例，以以后MRSA迅迅速成为为医院感感染的重重要病原原菌之一一，20世纪80年代代以来MRSA的分离率率呈上升升趋势。。90年代代后期以以来，MRSA居医院感感染病原原菌首位位，在我我国综合合性大医医院临床床分离的的金黄色色葡萄球球菌中，，MRSA的分离率率达80％以上。上海地区区1977年～～1979年MRSA分离率为为5％，1985年～1986年为24％，1990年综综合性大大医院增增至50％，而而1993年则则上升至至60％％，1998年达64％，，2007年达65.1。在我国，，MRSA分离率在在综合性性大医院院可高达达80～90％。MRSA特点1：90年代代以来MRSA分离率率在医院院获得性性感染临临床分离离金葡菌菌中增长长迅速自从60年代出出现对甲甲氧西林林耐药金金葡菌（MRSA）以来，现现在实际际上MRSA早早已不是是单纯对对甲氧西西林（Methicillin）耐药的的问题了了，MRSA是一种多多重耐药药菌株，，它对头头孢菌素素、四环环素类、、氯霉素素、红霉霉素、克克林霉素素、庆大大霉素和和氟喹诺诺酮类的的耐药率率高达60-80%以以上。MRSA特点2：MRSA为多重重耐药菌菌株李家泰李李耘王王进代代表中中国细菌菌耐药监监测研究究组中华医学学杂志2003年3月月10日日第83卷第5期MRSA对28种抗菌菌药物耐耐药率分分析（％％）MRSA特点3：MRSA临床分分离率在在经济发发达地区区的综合合性大型型医院最最为严重重据国家细菌菌耐药性性监测中中心报道道：1999~2000年北京和和湖北地地区呼吸吸道临床床分离金金葡菌中中MRSA分别为：：北京地区区59.2%（161/272），湖北地区区39.9%（105/263）。----（引自自：马越越，中国国临床药药理学杂杂志2002，18（3）185-187）MRSA和MRCNS的检出率率分别占占金葡菌菌和凝固固酶阴性性葡萄球球菌的63.9%和82.9%；未发现对对万古霉霉素或替替考拉宁宁耐药的的VISA,VRSA或VRE菌株。2004年上海海地区细细菌耐药药性监测测朱德妹,汪复复,张张婴元元中国抗感感染化疗疗杂志2005年8月月30日日第5卷卷第4期期上海中山山医院1993年6月~1994年7月临床分分离金葡葡菌中MRSA占77.9%，其中80.6%为HAI。----（引自：：中华医医院感染染学杂志志1996，6（2）：114~116天津市第第一中心心医院临临床分离离金葡菌菌中MRSA占70.8%。----（引自：：世界感感染学杂杂志2003，（1）：47~48广东省人人民医院院临床分分离金葡葡菌中MRSA占71.88%。----（引自：：中华医医院感染染学杂志志2002.12（（7））：549~550））基层医院院葡萄球球菌医院院感染的的耐药性性分析甘新华(湖北省省蕲春县县人民医医院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005耐甲氧西西林金黄黄色葡萄萄球菌(MRSA)检出率为为29.9%;耐甲氧西西林凝固固酶阴性性葡萄球球菌(MRCNS)检出率为为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不不断升高高。MRSA特点4：MRSA感染治治疗选药药困难，，缺乏安安全有效效的一线线抗菌药药物—摘自《《抗菌药药物临床床应用指指导原则则》第33～35页医院获得得性肺炎炎、肺脓脓肿和脓脓胸的病原治疗疗甲氧西林林耐药的的金葡菌菌感染：：宜选：万古霉素素或去甲万古古霉素可选：磷霉素，利福平，SMZ与万古霉素素或去甲万古古霉素联合，不宜单用用！2、甲氧氧西林耐耐药凝固固酶阴性性葡萄球球菌和和表皮葡葡萄球菌菌（MRCNS和和MRSE）凝固酶阴阴性的葡葡萄球菌菌(coagulasenegativestaphylococci,CNS或CoNS)广泛泛存在于于自然界界,属人人体正常常菌群之之一，随着医院院现代化化发展，大量介入入性治疗疗、免疫制剂剂、激素、抗生素等等广泛应应用,使该菌引引起的感感染日益益增多，且耐药性性逐年增增加，为控制感感染带来来一定麻麻烦，已成为临临床治疗疗的难题题之一。CNS因因不能产产生游离离血浆凝凝固酶而而与金黄黄色葡萄萄球菌不不同,目目前已发发现的CNS有有32种种,其中中16种种从人身身体分离离出来的的,而其其余主要要从动物物体内分分离,极极少对人人类致病病，临床床感染中中最常见见的是表皮葡萄萄球菌,约占分分离CNS的70%以以上,其其次为溶血葡萄萄球菌和腐生葡萄萄球菌。CNS与与相关疾疾病：小儿菌血血症关于小儿儿菌血症症的致病病菌,我我国以往往主要为为金黄色色葡萄球球菌和大大肠埃希希菌,而而进入20世纪纪80年年代中后后期以来来,CNS呈持持续上升升趋势,近年来来已成为为小儿血血培养的的首位菌菌，主要要为表皮葡萄萄球菌和溶血葡萄萄球菌。CNS为为低毒力力条件致致病菌,患者感感染后病病情多轻轻微,非非常不典典型,因此临床床上遇到到新生儿儿不明原原因黄疸疸,也无无其他明明显症状状时,应应常规进进行血培培养检验验,以免免误诊或或漏诊。。导管相关关性感染染(CRI)中心静脉脉导管在在临床上上广泛用用于血流流动力学学监测、给药、、补液及及静脉营营养支持持治疗,但因此此产生的的导管性性感染却却是置管管术后较较常见和和严重的的并发症症。国内内有专家家对心脏脏直视手手术后与与中心静静脉导管管相关感感染的病病原学进进行了探探讨,并并对85例中心心静脉相相关感染染患者分分离出的的97株株病原菌菌进行分分析发现现,中心心静脉导导管CNS相关关感染的的发生率率较高,主要的的致病菌菌为表皮葡萄萄球菌。慢性前列列腺炎慢性前列列腺炎为为男性多多发病,且不易易治愈，，有研究究对428例慢慢性前列列腺炎患患者进行行细菌培培养,其其中248例(57.94%)分离离出细菌菌,提示示细菌感感染是慢慢性前列列腺炎的的重要病病因,其其中CNS占绝绝对优势势。在1880份前列列腺液中中分离出出了304株细细菌,其其中也以以CNS为主,占40.8%,说明CNS是导导致慢慢性前前列腺腺炎的的最常常见的的致病病菌。。泌尿系系感染染通常认认为泌泌尿系系感染染的病病原菌菌为大大肠杆杆菌和和金黄黄色葡葡萄球球菌,近年年来CNS引起起的尿尿路感感染呈呈增高高趋势势。国国内有有人对对近几几年急急性尿尿路感感染的的尿培培养阳阳性结结果进进行了了分析析,发发现病病原菌菌中CNS占主主要地地位,特别别是年年轻女女性,由腐生葡葡萄球球菌引起的的尿道道炎逐逐年增增多,应引引起临临床重重视。。※2000年年广州州地区区常见见病原原菌耐耐药性性监测测报告告：甲甲氧西西林耐耐药凝凝固酶酶阴性性葡萄萄球菌菌（MRCNS）检检出率率为79.1%。甲氧西西林耐耐药凝凝固酶酶阴性性葡萄萄球菌菌和表表皮葡葡萄球球菌（（MRCNS和和MRSE）临临床分分离率率很高高※2002年年上海海地区区医院院细菌菌耐药药性监监测报报告：：甲氧西西林耐耐药凝凝固酶酶阴性性葡萄萄球菌菌(MRCNS)的的检出出率为为75.3%。。甲氧西西林耐耐药凝凝固酶酶阴性性葡萄萄球菌菌和表表皮葡葡萄球球菌（（MRCNS和和MRSE）呈呈多重重耐药药性国内有有人作作了MRCNS菌菌株多多重耐耐药性性的分分析，，结果果表明明869株株MRCNS有有75%(652/869)的菌菌株对对3种种以上上抗生生素耐耐药,所有有菌株株对万万古霉霉素敏敏感,对丁丁胺卡卡那霉霉素、、利福福平、、庆大大霉素素、环环丙沙沙星、、氯霉霉素、、复方方磺胺胺、红红霉素素和青青霉素素的耐耐药率率分别别为89.1％％、19.2％％、29.6％％、46.9％％、56.3%、64.5%、86.3%和100%"哈尔滨滨医科科大学学学报报第第38卷第第3期期张张和和光,等耐耐甲氧氧西林林凝固固酶阴阴性葡葡萄球球菌分分布及及多重重耐药药性3、万万古霉霉素耐耐药肠肠球菌菌（VRE）1986年年，英英国首首次报报道人人类中中万古古霉素素耐药药肠球球菌(VancomycinResistantEnterococcusVRE)临床床感染染⋯，，继而VRE成为为临床床上重重要的的致病病菌，，且由由于无无可靠靠的抗抗菌药药物治治疗而而引起起广泛泛的重重视。。之后美美国分分离到到VRE，，1990年在在法国国、西西班牙牙、德德国也也确认认了有有VRE寄寄植和和感染染的患患者。。近年来来VRE的感染染急剧剧增加加，美国的的流行行情况况较为为严重重，据美国国CDC的的院内内感染染监测测报告告分析析表明明，VRE的医院院感染染从1989年年的0.3％增加至至1993年的的7.9％,从1996年年的17.9％％增加至至2004年的的31.3％％。我国VRE的分离离率低低于5％。。2002年年国家家细菌菌耐药药性监监测分分析上海中中山医医院对对临床床分离离的769株肠球球菌进进行了了耐药药性分分析，，结果果显示示：肠肠球菌菌对下下列抗抗菌药药物的的耐药药率分分别为为：庆庆大霉霉素95.8%、林可可霉素素94.4%、复方方新诺诺明92.2%、苯唑唑西林林85.2%、环丙丙沙星星52.7%、利福福平61.4%、头孢孢曲松松68.0%、红霉霉素68.8%、青霉霉素23.2%、氨苄苄西林林17.6%、万古古霉素素3.0%。----（引自自：中中华医医院感感染学学杂志志，2000，10（5）；327-329）2002年年~2005年年第三三军医医大学学附属属新新桥医医院338株粪粪肠球球菌的的临床床分析析338株粪粪肠球球菌对对常用用抗生生素的的耐药药率:红霉素素91.1%,青青霉霉素90.2%,环丙沙沙星78.4%,四四环环素66.3%,庆大霉霉素63.6%,氧氧氟氟沙星星61.5%,氨苄西西林48.2%,氯氯霉霉素30.5%,呋喃妥妥因24.8%,万古霉霉素3.5%VRE为多多重耐耐药菌菌，在在一些些国家家引起起难以以治疗疗的严严重感感染。。有文文献表表明，，严重重感染染、败败血症症和感感染性性休克克中，，直接接由VRE感染所所致的的死亡亡占37％％。在一一烧伤伤科病病房，，有6例VRE感染的的患者者，其其中4例死死亡，，2例例住院院时间间很长长。。VRE的危危害性性1993~2001年院院内肺肺部感感染分分离的的肠球球菌对对临床床常用用抗生生素的的耐药药率（（%））抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国抗抗生素素杂志志，2003，，28（4）：：246~248注：12例例VREF感染染病例例死亡亡11例，，其他的的VRE感感染病病死率率为70%。美国CDC报道道第一一例万万古霉霉素耐耐药的的金黄色色葡萄萄球菌菌感染染病例例CDCreportsfirstcaseofvancomycinresistantStaphylococcusaureusScottGottlieb，，纽纽约据美国国疾病病与预预防控控制中中心(CDC)报道道，2002年年夏，，美国国密歇歇根州州一妇妇女感感染了了对万古古霉素素产生生耐药药性的的金黄黄色葡葡萄球球菌菌菌株(VRSA)，这是是全世世界首首次报报道。。这位位妇女女截肢肢术后后细菌菌感染染，出出现足足部溃溃疡及及其他他皮肤肤感染染症状状。经经过多多个疗疗程不不同抗抗生素素的治治疗，，患者者才恢恢复健健康。。美国国CDC宣宣称，，这一一病例例的出出现，，使越越来越越严重重的细细菌耐耐药问问题变变得更更加突突出了了。迄今，，万古古霉素素被公公认为为治疗疗金黄黄色葡葡萄球球菌感感染的的惟一一有效效药物物。1997年年有报报道首首次分分离出出对万古古霉素素敏感感性降降低的的金葡葡菌菌菌株(VISA)，自2002年年6月月美国国已报报道8例感感染VISA的病例例。继发现现密歇歇根州州病例例数月月后，，宾夕夕法尼尼亚州州出现现了第第2例例对万万古霉霉素耐耐药的的金葡葡菌(VRSA)感染病病例，，并已已得到到CDC证证实。。(罗丹译钱钱寿初校)BMJ2003；326：738英国医学学杂志中文文版2004年2月月第7卷第第1期4、青霉素素耐药肺炎炎链球（PRSP））据中国细菌菌耐药监测测研究组报报告称：青霉素耐药药肺炎链球球菌(PRSP)的的检出率(R%+I%)为3.3%(1/30)+23.3%(7/30),总耐药率为为26.6%(8/30)。2005-2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.41细菌产生灭灭活酶灭活抗生素素2细菌降低外外膜通透性性阻止或减少少抗生素进进入菌体体3细菌增强主主动外排系系统把进入菌体体的抗生素素泵出菌体体外4细菌改变靶靶位蛋白，如产生亲亲和力极低低的青霉素素结合蛋白白（PBP-2a））不与抗生生素结合四、多重耐耐药球菌的的耐药机理理图1细菌4种耐药机制示意图在MRSA中还可检测测到新的PBP(PBP2a)，这是是一种独特特的分子量量为78kDa的青青霉素结合合蛋白，它它对ß－内内酰胺类抗抗生素的亲亲和力很低低，但其生生理功能与与其他PBPs相同同。所以当当抗生素浓浓度高到一一定程度而而使其他高高亲和力的的PBPs灭活时，，PBP2a能执执行PBPs的功能能，使细胞胞壁合成不不受影响，，从而使细细菌存活，，成为耐药药菌株。MRSA对对ß－内酰胺胺类抗生素素的耐药机机制决定这种耐耐药性的基基因叫做mec(甲甲氧西林耐耐药决定因因子)基因因，其中编编码PBP2a的部部分即称为为mecA基因。近近年来的研研究已经证证明mecA基因因是金黄色色葡萄球菌菌耐甲氧西西林的主要要分子基础础，是甲氧氧西林敏感感金黄色葡葡萄球菌所所不具备的的，检测mecA基因是目前国内内外学者判判别甲氧西西林耐药金金黄色葡萄萄球菌(MRSA)的“金标准””。２００１年年十大城市市β－内酰酰胺类药使使用金额占占全身抗菌菌药金额比比例（％）北京58.96、、上海77.03、天津69.81、广州66.31、、长沙68.12、哈尔滨滨66.88、西安72.54、、武汉67.76、南京70.97、杭州州69.6十大城市平平均：68.8摘自医药经经济报样本医院连连续5年使使用抗感染染药物金额额排名1998年排名1999年排名2000年排名2001年排名2002年排名万古霉素18016814512499左氧氟沙星6913431头孢克洛3440271919头孢哌酮钠/舒巴坦钠1712955阿奇霉素2429391712亚胺培南/西司他丁2827292616头孢他啶97766克林霉素1937230523172003年年上半年全全国样本医医院使用抗抗感染药物物分析2003-12-19美国过敏和和传染病研研究所研究究人员在美美国《全国国科学院学学报》上报报告说，金金色葡萄球球菌家族里里的2817种细菌菌事实上都都获得了抵抵抗抗生素素的能力。。通过基因分分析发现，，金色葡萄萄球菌能够够轻易地与与其他葡萄萄球菌交换换基因，并并能在很短短的时间里里获得抵抗抗抗生素的的能力。研究人员指指出，抗药药性在葡萄萄球菌中出出现频率远远高于预计计。抗药性性并不是由由一个菌株株获得后再再遗传下去去，相反，，提供抗药药性的基因因组合能够够在不同的的地方和不不同的时间间独立发生生，抗药物物的菌株能能够在许多多不同的地地方和不同同的时间出出现。由此，这项项研究证实实了长期以以来的一种种猜测，即即耐药基因结结构能够从从一个细菌菌跳到另一一个细菌或或通过横向向转移来传传播，并在在数小时内内创造新的的抵抗抗生生素的耐药药菌株。研究人员揭揭开葡萄球球菌抗药性性强之谜2003.12.23医护人员的的手部和长长袖白大衣衣是院内MRSA的的主要传播播媒介！借借助金葡菌菌的属间转转移能力，，院内MRSA向社社区传播流流行！中国实用医医药2008年3月月第3卷第第9期医务人员患患者及陪护护、环境MRSA带带菌状况调调查研究MRS的的出现和传传播与多种种因素有关关,包括患患者自身因因素、感染染控制措施施和抗生素的选选择性压力力等。很多研究证证明,有住住院史、住住院期长、、氟喹诺酮酮药物的使使用也是MRSA感感染的危危险因素。。导致MRS的传播播流行的主主要因素1、细胞壁增厚厚细胞壁增厚厚致金葡菌菌对万古霉霉素耐药的的原因，Kim等认认为，厚细细胞壁具有有较好的隔隔离屏障作作用，增厚的细胞胞壁可能降降低了万古古霉素与肽肽聚糖的亲亲和力，阻阻碍万古霉霉素接近其其作用位点点。Hanaki等认为为，万古霉霉素分子被被细胞壁肽肽聚糖外层层结合，使使万古霉素素不能接触触肽聚糖合合成活性部部位，从而而导致对万万古霉素耐耐药，这一一现象被称称为“亲密密诱捕”(affinitytrapping)。Cui等研研究发现，，增厚的肽肽聚糖外层层结构被结结合的万古古霉素破坏坏，进一步步阻止万古古霉素进入入细胞壁内内层，这被被称为“阻阻塞”(clogging)现象。。MRSA对对万古霉素素的耐药机机制2、细胞壁成分分改变和糖糖肽链交联联降低细胞壁谷氨氨酰胺非酰酰胺化成分分增加，肽肽聚糖交联联降低是导导致金葡菌菌对万古霉霉素耐药的的原因。Hanaki等认为为，非酰胺化的的肽聚糖增增多使得万古霉霉素不易进进入活性的的靶位点，，减少进入入细胞浆膜膜的万古霉霉素的数量量，增加原原有胞壁对对万古霉素素的消耗。。肽聚糖交联联下降，导致非交联联性D一丙丙氨酰一D一丙氨酸酸侧链增多多，这些侧侧链能在细细胞外和万万古霉素结结合，使万古霉素素不能有效效地与细胞胞内靶分子子结合而失失去杀菌能能力。3、青霉素结合合蛋白合成成改变一些研究认认为：VISA与MRSA比较，并并无基因序序列的改变变，而是存存在膜蛋白白表达差异异，主要表表现为具有有转肽酶活活性的青霉霉素结合蛋蛋白4(PBP4)含量减少少、活性降降低。而另一些研研究则表表明在细胞胞壁增厚的的VISA中以PBP2改变最为明明显，与万古古霉素敏感的的MRSA菌菌株比较，含含量可增加3～20倍。。4、耐药基因属间间转移实验室研究结结果支持这样样一种假设：：即金葡菌对万古古霉素耐药性性从肠球菌耐耐药菌株转移移而来。但1997～～2002年年7月之间，，临床分离的的VISA中中没有肠球菌菌的耐药基因因vanA、、vanB、、vanC、、vanD和和vanE基基因，故许多多学者认为金金葡菌对万古古霉素耐药与与肠球菌的耐耐药基因无关关。然而，美国分离的世世界上第一株株临床VRSA却含有肠肠球菌万古霉霉素耐药基因因——vanA基因，而且该患者有有VRE感染染，因此，人人们必须重新新考虑金葡菌菌对万古霉素素的耐药是否否由肠球菌转转移而来的问问题更深入的的研究势在必必行。5、基因突变实验研究发现现，金葡菌高高频率基因突突变易导致对对万古霉素快快速耐药，因因此，高频率率基因突变是是金葡菌对万万古霉素耐药药的因素之一一。总之。金葡菌菌对万古霉素素耐药的机制制是复杂的。。是几种机制制同时发生造造成耐药，还还是以一种为为主，以及在在什么条件下下产生何种机机制的耐药都都需要进一步步研究。肠球菌对万古古霉素的耐药药包括固有耐耐药和获得性性耐药。屎肠肠球菌对万古古霉素耐药性性高于粪肠球球菌10倍。。现认为肠肠球菌糖肽耐耐药性的表现现型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中中主要的表现现型为VanA和VanB。研究也也较为详尽。。VanA型可被万古霉霉素和替考拉拉宁诱导且对对两者高度耐耐药，作为质质粒基因可传传播给其它菌菌种，不仅传传给各种肠球球菌，还可以以传给金黄色色葡萄球菌，，产生耐万古古霉素金黄色色葡萄球菌(VRSA)：VRE的耐药药机制VanB型只能由万古古霉素诱导对对万古霉素的的低度耐药，，对替考拉宁宁敏感，也可可通过共轭机机制将耐药传传递给其它肠肠球菌或其它它细菌：VanC型则对两种抗抗生素都有先先天耐药性，，且耐药性不不能被转移和和诱导。万古霉素能干干扰革兰阳性性球菌细胞壁壁合成的最终终阶段，耐万万古霉素的肠肠球菌可合成成一种替代结结构，用于合合成新的细胞胞壁，使糖肽肽与之亲和力力下降，产生生耐药。不同VRE表表型与基因型型特征五、革兰阳性性球菌感染抗抗菌治疗以上流行病学学资料提示，，MRSA和MRCNS已经成为为当今最重要要的医院内感感染病原菌。。MRSA和MRCNS引起的的全身感染（（包括败血症症、心内膜炎炎）在治疗上上非常困难，，唯一有效的的药物是万古古霉素等糖肽肽类抗生素。。但随着万古霉霉素等糖肽类类抗生素临床床应用的不断断扩大，VRE和VRSA必定会不断增增多，若不加加以控制，必必将陷入无药可治的境地。因此，专家呼呼吁：必须严格控制制糖肽类抗生生素的使用，，以延缓万古古霉素耐药性性的产生。卫生部办公厅厅关于抗菌药药物临床应用用管理有关问问题的通知卫办医政发〔〔2009〕〕38号三、严格执行行抗菌药物分分级管理制度度医疗机构要按按照《抗菌药药物临床应用用指导原则》》中“非限制制使用”、““限制使用””和“特殊使使用”的分级级管理原则，，建立健全抗抗菌药物分级级管理制度，，明确各级医医师使用抗菌菌药物的处方方权限。““特殊使用””抗菌药物须须经由医疗机机构药事管理理委员会认定定、具有抗感感染临床经验验的感染或相相关专业专家家会诊同意，，由具有高级级专业技术职职务任职资格格的医师开具具处方后方可可使用。医师师在临床使用用“特殊使用用”抗菌药物物时要严格掌掌握适应证，，药师要严格格审核处方。。紧急情况下下未经会诊同同意或需越级级使用的，处处方量不得超超过1日用量量，并做好相相关病历记录录。根据抗菌药物物临床应用监监测情况，以以下药物作为为“特殊使用用”类别管理理。医疗机构构可根据本机机构具体情况况增加“特殊殊使用”类别别抗菌药物品品种。（一）第四代代头孢菌素：：头孢吡肟、、头孢匹罗、、头孢噻利等等；（二）碳青霉霉烯类抗菌药药物：亚胺培培南/西司他他丁、美罗培培南、帕尼培培南/倍他米米隆、比阿培培南等；（三）糖肽类类与其他抗菌菌药物：万古古霉素、去甲甲万古霉素、、替考拉宁、、利奈唑胺等等；（四）抗真菌菌药物：卡泊泊芬净，米卡卡芬净，伊曲曲康唑（口服服液、注射剂剂），伏立康康唑（口服剂剂、注射剂）），两性霉霉素B含脂制制剂等。二、严格控制制氟喹诺酮类类药物临床应应用医疗机构要进进一步加强氟氟喹诺酮类药药物临床应用用管理，严格格掌握临床应应用指征，控控制临床应用用品种数量。。氟喹诺酮类药药物的经验性性治疗可用于于肠道感染、、社区获得性性呼吸道感染染和社区获得得性泌尿系统统感染，其他他感染性疾病病治疗要在病病情和条件许许可的情况下下，逐步实现现参照致病菌菌药敏试验结结果或本地区区细菌耐药监监测结果选用用该类药物。。应严格控制制氟喹诺酮类类药物作为外外科围手术期期预防用药。。对已有严严重不良良反应报报告的氟氟喹诺酮酮类药物物要慎重重遴选，，使用中中密切关关注安全全性问题题。一、以严严格控制制Ⅰ类切切口手术术预防用用药为重重点，进进一步加加强围手手术期抗抗菌药物物预防性性应用的的管理医疗机构构要严格格按照《《抗菌药药物临床床应用指指导原则则》中围围手术期期抗菌药药物预防防性应用用的有关关规定，，加强围围手术期期抗菌药药物预防防性应用用的管理理，改变变过度依依赖抗菌菌药物预预防手术术感染的的状况。。对具有有预防使使用抗菌菌药物指指征的，，参照《《常见手手术预防防用抗菌菌药物表表》（见见附件））选用抗抗菌药物物。也可可以根据据临床实实际需要要，合理理使用其其他抗菌菌药物。。附件1常见手术术预防用用抗菌药药物表手术名称

抗菌药物选择

颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松

颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦

胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）四、加强强临床微微生物检检测与细细菌耐药药监测工工作，建建立抗菌菌药物临临床应用用预警机机制医疗机构构要按照照《抗菌菌药物临临床应用用指导原原则》要要求，加加强临床床微生物物检测与与细菌耐耐药监测测工作。。三级医医院要建建立规范范的临床床微生物物实验室室，提高高病原学学诊断水水平，定定期分析析报告本本机构细细菌耐药药情况；；要根据据全国和和本地区区细菌耐耐药监测测结果，，结合本本机构实实际情况况，建立立、完善善抗菌药药物临床床应用与与细菌耐耐药预警警机制，，并采取取相应的的干预措措施。我部将根根据全国国抗菌药药物临床床应用和和细菌耐耐药监测测结果，，适时对对全国抗抗菌药物物临床应应用管理理进行调调整。各各级地方方卫生行行政部门门要继续续加强对对抗菌药药物临床床应用工工作的管管理，逐逐步建立立、健全全本辖区区抗菌药药物临床床应用与与细菌耐耐药监测测管理体体系，开开展对医医疗机构构抗菌药药物临床床应用的的评价和和指导。。医疗机机构要建建立、健健全各项项规章制制度，切切实采取取措施推推进合理理用药工工作，保保证《抗抗菌药物物临床应应用指导导原则》》的落实实。（一）对对主要目标标细菌耐药药率超过过30%的抗菌菌药物，，应将预预警信息息及时通通报有关关医疗机机构和医医务人员员。（二）对