脑卒中急性期药物治疗课件

脑卒中急性期药物治疗手机：提要概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为超早期，为发病的６小时内；早期，为发病的6～72小时内；急性后期，为发病的72小时～1周内；恢复期，发病的一周后。缺血时间6小时半暗带(可挽救的组织)坏死区超早期时间就是大脑“Thetypicalpatientloses1.9millionneuronseachminuteinwhichstrokeisuntreated”RF（危险因素）AS斑块破裂凝血系统血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎症再灌注疗法(溶栓、支架术等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狭窄≧70%动脉支架/CEA抗RF①④③②⑤按不同时间分期来确定治疗方针卒中分类定义治疗方针超早期指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等早期指发病后6-72小时，此时半暗带已消失此期溶栓治疗已无意义。降纤可试用，但时间不宜过长。抗凝也可试用，但效果不一定。抗血小板聚集剂可用。脑保护剂应在此时使用。急性期后期指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长此期主要控制感染和其他并发症。治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、降纤意义不大。抗凝可试用，但效果不肯定。脑保护剂应在此期用。恢复期指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。溶栓治疗80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶栓静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内动脉溶栓时间窗是发病后6小时内链激酶streptokinaseSK第一代尿激酶urokinaseUK第一代沙芦普酶saruplaseorscu-PA第二代阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代阿替普酶alteplase第二代西替普酶silteplase第二代那替普酶nalteplase第二代雷特普酶reteplase第三代静脉溶栓

链激酶:共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。尿激酶Urokinase,UK1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血．半衰期１４分钟优点：对新鲜血栓溶解迅速对人体无抗原性注意：较大剂量可出现不同程度的出血组织型纤溶酶原激活剂

（tissuetypeplasminogenactivatort-PA）

重组组织型纤溶酶原激活剂

(recombinantt-PA:rt-PA）rt-PA

是利用基因重组技术，制造与人体自然分泌

t-PA完全相同的新一代的溶栓剂。rt-PA是一种丝氨酸蛋白酶，由527个氨基酸组成，具有纤维蛋白特异性，安全高效。目前全球只有德国勃林格公司，和美国基因工程公司才能大规模生产。爱通立®(rt-PA)-来自德国的高科技产品药物特点SK、UK：非选择性溶栓药物，无纤溶特异性。血栓及血浆内纤溶酶原全部激活。作用时间长。有引起全身器官出血的潜在危险t-PA：具有纤溶特异性。仅与血栓中纤维蛋白结合。出血发生率7.9%，纤溶活性增加400倍。半衰期短，作用时间更短。价格昂贵。急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展FirstuncontrolledandnotCT-basedseriesinthe1960sStreptokinase(链激酶)Firstsmall-sizeJapaneserandomised-controlledtrials(RCTs)intheearly1990sASK,MAST-E,MAST-ISomeefficacysignal<3hoursSKcurrentlyabandoned:highhaemorrhageriskandexcessmortalityAdventofrt-PAinthelate1980s,firstdosefindingstudiesLargescaleRCTsofrt-PAinthe1990srt-PA:ECASSI,NINDS(1995),ECASSII(1998),ATLANTIS(1999)Meyeretal.Neurology1963;13:927–937.

ZeumerH,HackeW.FortschrNeurolPsychiat1982;50(11):366–367.

Morietal.Neurology1992;42(5):976–982.

Yamaguchietal.CerebrovascDis1993;3:269–272.

Donnanetal.JAMA1996;276(12):961–966.

MAST-EInvestigators.NEnglJMed1996;335(3):145–150.

MAST-IInvestigators.Lancet1995;346(8989):1509–1514.rt-PAStudies:

NINDSParts1and2–ResultsNINDSInvestigators.NEnglJMed1995;333(24):1581–1587.NINDSpart2,placeboNINDS,rt-PAmodifiedRankinScale(mRS)17.321.48.912.59.117.012.113.320.07.920.612.6%morert-PAtreatedpatientsinfavourableoutcome0123456DesignStarted

with

0–6hours,after

approval0–3hours

it

changedto3–6hours,andlater

3–5hours

becauseofsafety

concerns5–6hours,two

substudies(A,B)Slowrecruitment,totalnumberofpatients547Symptom-andCT-based,ECASScriteria(largeinfarction)Dosage

0.9mg/kg(max.dose90mg)

rt-PAStudies:ATLANTISClarketal.JAMA1999;288(21):2019–2026.Clarketal.Stroke2000;31(4):811–816.Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.CombinedAnalysis:NINDS,ECASSI+II,ATLANTISTimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.0601201802403003602002年，欧洲药品评估机构授予使用rt-PA用于治疗发病3小时内的缺血性卒中患者的许可条件：(1)完成了一项前瞻性的用rt-PA治疗发病3小时内时间窗的患者的经验的注册登记(脑卒中溶栓的安全监测研究，SITS-MOST)(2)完成一项前瞻性、随机、安慰剂对照的rt-PA治疗发病3至4.5小时脑卒中的试验，即ECASS-3。HackeW,etal.NEnglJMed.2008;359:1317–1329.WahlgrenN,etal.Lancet.2007;369:275–282.SITS-MOST:2YearsRandomisedControlledTrialsResultsRCTResultsMortalityIndependence3months(mRS0–2)sICH(4pointdeteriorationanybleeding)PreliminaryClinicalOutcome,95%CI0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%2%4%12.513.815.348.451.054.28%SITS-MOST,WahlgrenNG.CerebrovascDis2005;19(Suppl2):156.SITS-MOST:DifferenceBetweenNew

andExperiencedCentres3monthsmortality%,95%CI10%15%20%25%RCTsAllSITS-MOSTExperiencedcentres*15.621.127.8Newcentres**13.917.320.711.813.615.610.612.514.6SITS-MOST,WahlgrenNG.CerebrovascDis2005;19(Suppl2):156.*Experiencedcentre: ParticipatedinECASSI/IIortreatedatleast5patientsbefore

joiningSITS.**Newcentre: Nosuchexperience.扩大时间窗溶栓——急性卒中治疗13年来最大的进步欧洲协作性急性卒中研究-3（ECASS3）结果解读19952008ECASS-3研究介绍目的:评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院样本大小:821例急性缺血性卒中时间：2003年7月-2007年11月治疗：静脉rt-PA(爱通立0.9mg/kg,最大剂量90mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注)与安慰剂组对照主要终点：90天时的失能状况，分为两种情况：转归良好（mRS为0或1分）转归不良（mRS评分为2-6分）次要终点：对4项神经和失能评分的综合转归分析。安全性终点：死亡、有症状的颅内出血和其他严重不良事件。Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.ECASS3Investigators.患者平均年龄65岁，近2/3伴高血压、15%伴糖尿病发病至治疗时间

平均发病至治疗时间:3h59min

3h58minP=0.49P=0.440%20%40%60%80%100%阿替普酶安慰剂

3.0－3.5小时

3.5－4.0小时

4.0－4.5小时

不详41.636.745.747.99.610.4患者％结果首要终点(ITT)结果阿替普酶

n/N(%)安慰剂

n/N(%)OR(95%CI)P219/418(52.4%)182/403(45.2%)1.34(1.02–1.76)0.03890天:mRS0,1“良好康复”0.511.5安慰剂更优阿替普酶更优相对危险度(95%CI):1.16(1.01–1.34)Forunadjusteddata有效促进脑梗塞患者的功能恢复0%20%40%60%80%100%患者阿替普酶(n=418)mRS评分*安慰剂(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.95.2mRSO-1P=0.038219个患者（52.4%）vs182个患者（45.2%）7.2%ECASS-3研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率次要终点(ITT)阿替普酶(N=418)安慰剂(N=403)OR(95%CI)PGlobaloutcomen/an/a1.28(1.00–1.65)0.048 mRSscore0,1219(52.4%)182(45.2%)1.34(1.02–1.76)0.038 BIscore≥95265(63.4%)236(58.6%)1.23(0.93–1.62)0.156 NIHSSscore0,1210(50.2%)174(43.2%)1.33(1.01–1.75)0.043 GOSscore1213(51.0%)183(45.4%)1.25(0.95–1.64)0.11290天:NINDS总体结果统计(mRS0,1;BI≥95;NIHSS0,1或改善>8分;GOS1)0.511.5安慰剂更优

阿替普酶更优安全性症状性颅内出血阿替普酶组整体发生率低(2.4%)

阿替普酶组明显高于安慰剂组死亡率总死亡率低(8%),两组之间无显著差异可能由于早期的卒中严重程度为中重度与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致在较长的时间窗无安全性顾虑结论与使用安慰剂相比，在症状出现后3～4.5小时期间静脉输注阿替普酶，可显著改善急性缺血性卒中病人的临床转归；阿替普酶与有症状的颅内出血较多相关。ECASS-3试验的意义和启示ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步。强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会。ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时识别和正确处理。NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASSII(欧洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASSIII

1996199719981999200020012002200320042006美国FDA批准加拿大批准德国批准全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET

SITS-ISTRJapanAlteplaseClinicalTrial

J-ACT

APhaseIIIClinicalTrialinJapan日本rt-PA静脉溶栓临床试验研究背景rt-PA静脉溶栓治疗已被全世界40国家批准但是，在日本未获批准临床应用前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究采用NINDS试验标准0.6mg/kg（最大剂量60mg）10%推注、90%静脉滴注，>60分钟观察终点有效性:3个月良好预后（mRS=0-1）安全性：治疗36小时的s-ICH比例基本情况的比较（与NINDS试验比较）J-ACTNINDSpart2rt-PAn=103rt-PAn=168placebon=165平均年龄/年71±1069±1266±13女性%38%43%42%基线NIHSS中位数151415最小522最大303733卒中亚型%CE/At/Lac/other78/12/2/945/39/14/244/45/9/3BP(mmHg)SBP151±19153±22152±21DBP82±1285±1486±15纤维蛋白原(mg/dL)310±89311±102316±86血糖(mg/dL)141±48149±66149±78治疗时间(min)151±231201203个月预后评价ModifiedRankinScaleBarthelIndexNIHSS治疗后36小时的ICH发生率J-ACTNINDStrialrt-PArt-PAplacebo（n=103）（n=312）（n=312）SymptomaticICH6（5.8%）20（6.4%）2（0.6%）Fatal1（1%）9（2.9%）1（0.3%）AsymptomaticICH26（25.2%）14（4.2%）9（2.6%）TotalICH32（31.1%）34（10.6%）11（3.2%）AlteplasejustapprovedinJapan!October11,2005指南美国美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓：建议给缺血性卒中发病3h内的入选患者应用静脉r-tPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（Ⅰ类，A级）。（1）不推荐静脉链激酶治疗卒中（Ⅲ类，A级）。（2）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解剂（Ⅲ类，C级）。日本：日本本国的指南推荐rt-PA剂量为0.6mg/kg体重，最大量60mg。指南欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：发病3小时以外的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的（I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践;多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（III级推荐，C级证据）；在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用（III级推荐，C级证据）2008年AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗适合卒中3小时内用rt-PA治疗的患者应按2007年指南的推荐治疗。应给予符合卒中后3～4.5hrt-PA治疗条件的患者溶栓治疗（I类建议，B级证据）。虽然rt-PA治疗的更长的时间窗已正式完成测试，应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会越大。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-2948以下任何一种额外排除标准：患者年龄超过80岁，口服抗凝剂且国际标准化比值（INR）≦1.7，基线NIHSS评分﹥25，同时有卒中史和糖尿病。这些排除标准的患者在卒中后3～4.5h时间窗用rt-PA静脉注射治疗疗效没有很好地建立起来（IIb类建议，C级证据）,需要进一步研究。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-2948中国溶栓治疗“九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死（发病6小时内）。多中心随机双盲安慰剂对照临床研究A组155例，接受UK150万IU；B组162例，接受UK100万IU；C组148例，接受安慰剂。采用欧洲卒中量表（ESS）、Barthel指数（BI）及改良Rankin量表（MRS）评价神经功能状况。90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、B组优于C组，A组与B组之间无明显差异，总死亡率3组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异。结论认为静脉应用UK对急性脑梗死有效且相对安全?国家”九五”公关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗.中华神经科杂志2002,35:210-213中国脑血管病防治指南

动脉溶栓尿激酶原（prourokinase）为尿激酶无活性单链的前体，具明显的纤溶特性。PROACT试验为用尿激酶原（P-UK）进行溶栓的临床研究，发病6小时之内，MCA阻塞。PROACTII试验是在上述基础上进行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病时间5.3小时，90天后观察选择合适的病人在发病6小时内做动脉溶栓是安全有效的。delZoppoGetal:PROACTStroke1998;29:4-11FurlanAJetal:PROACTIIStroke1999;30:234(abstr)循证医学证明的有效治疗方法SelweynAP.AmJCardiol.2003.抗栓药物及作用机制FondaparinuxVKA血小板胶原白细胞血小板血栓素A2vWFADP阿司匹林氯吡格雷

激活的血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂血小板聚集纤维蛋白原交联纤维蛋白血栓纤维蛋白降解纤溶酶组织因子途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶纤维蛋白原直接凝血酶抑制剂凝血级联反应组织因子Xa因子凝血酶凝血酶原低分子肝素普通肝素低分子肝素普通肝素低分子肝素

溶栓剂抗凝治疗尽管指南没有推荐,抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍.常用药物：低分子肝素、华法令；监测：凝血酶原时间、凝血时间等。血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－＋抗凝治疗:能十分有效的防治血栓形成急性CVD抗凝治疗的主要适应症静脉窦血栓形成症状性脑动脉夹层急性基底动脉血栓形成渐进性TIA基底动脉血栓形成溶栓治疗后缺血性卒中伴高凝性凝血病房颤伴TIA大动脉粥样硬化性血栓形成有心源性再栓塞的高度危险性(重症患者亚急性期抗凝)血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂静脉:阿昔单抗,eptifibatide,tirofiban具有循证医学证据的抗血小板药物ADP=adenosinediphosphate,TXA2=thromboxaneA2,COX=cyclooxygenase.SchaferAI.AmJMed.

1996;101:199-209.胶原

凝血酶

TXA2ADPTXA2ADP磷酸二酯酶ADP(纤维蛋白原受体)GPIIb/IIIa激活COX氯吡格雷盐酸噻氯匹定阿司匹林双嘧达莫cAMPGPIIb/IIIa受体阻滞剂抗血小板治疗危险降低(%)血管事件(%)阿司匹林对照阿司匹林剂量(mg/d)23±216.012.9所有剂量13±819.417.3<7532±615.210.975–15026±314.811.5160–32519±317.214.5500–150000.51.01.52.0有利于阿司匹林不利于阿司匹林治疗获益P<.0001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.阿司匹林长期应用最佳剂量是100（75-150）mg/d最佳剂型—精确肠溶的拜阿司匹灵0拜阿司匹灵国产肠溶阿司匹林1国产肠溶阿司匹林2国产肠溶阿司匹林3体外酸性环境中的溶出率%拜阿司匹灵：胃内不溶解，更少胃肠刺激酸性环境中容出率为国产肠溶阿司匹林4国产肠溶阿司匹林5中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较长期使用，持续获益利于阿司匹林利于安慰剂RR（95％CI）危险降低全因死亡0.75(0.71-0.81)25％心血管死亡0.62(0.55-0.71)38％冠心病死亡0.62(0.51-0.75)38％卒中死亡0.62(0.48-0.80)38％前瞻性观察24年显示阿司匹林长期使用，持续获益00.51Long-termAspirinUseandMortalityinWomen，ARCHINTERNMED/VOL167,MAR26,2007，56279439例30－55岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年阿司匹林经济效益学最佳BMJ，327;1264。每预防1例事件所需费用阿司匹林最低604020阿司匹林基本降压治疗强化降压治疗他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每预防1例事件的费用（千英镑）*5年心血管事件风险大于10％的人群推荐大多数患者卒中发作后24－48小时内口服阿司匹林不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷＋阿司匹林除临床试验外，不推荐静脉应用拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的抗血小板药物由于增加严重颅内出血并发症的风险，不推荐对中至重度卒中患者进行紧急抗凝治疗出血并发症胃肠道刺激症状其他：腹泻、皮疹等不良反应阿司匹林的副作用波立维更强血管保护，更高危患者获益更多

CAPRIE在CAPRIE研究中，对所有动脉粥样硬化血栓形成高危患者（含缺血性卒中)中，波立维75mg比阿司匹林相比显示出优越临床疗效及良好的安全性，并且这些益处在更高危的发生血栓性事件的患者（包括卒中）中，进一步被放大。MATCH

MATCH研究显示，对特定的更高危缺血性脑血管病患者，在含波立维75mg标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)根据CAPRIE和MATCH的结果,单独使用波立维在缺血性脑血管患者的二级预防中疗效确定，对于更高危的缺血性脑血管患者疗效进一步放大脑卒中预防中抗血小板药物

分层用药III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件