ARB临床应用的进展课件

ARB临床应用的进展1ARB近年来循证医学的研究一、降压：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEIHEART、ONTARGET／TRANSCEND研究等均得出阳性结果，有良好的降压作用，尤其加用小剂量双克降压效果更佳。二、治疗急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改善预后，与ACEI相比，疗效并不差。三、对糖尿病的治疗：有RENAAL、IRMA-Ⅱ、IDNT、DETAIL、CALM等均显示对肾脏有保护作用，减少蛋白尿。四、治疗心衰：有ELITE-Ⅱ、Val-HeFT等研究，可减少猝死，改善心功。五、对外周血管病的治疗：有LAARS研究，显示氯沙坦对周围动脉有保护作用，减轻颈动脉中层内膜的厚度。六、治疗房颤：有LIFE等研究，可减少房颤的发生，有利维持窦性。七、其它：用于冠脉支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血症等，均有良好作用2

肾素-血管紧张素系统的流程和作用3按SBP分层，多因素调整冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险(RR)

%SBPmmHgMUCA前瞻性研究5

RAS抑制剂ARB

,ACEI,BB减容剂利尿剂,CCBRAS抑制剂对65%高血压患者有效LaraghJH,etal.AmJHypertens2003May;16(5):407-15两大类降压药物6如何降压至关重要LIFE研究:基于氯沙坦的治疗对于中风的一级预防强效降血压有效并且与其它降压药的疗效相仿明显的血压下降=-30/16mmHg降低中风危险性优于阿替洛尔在一级预防中，唯一一个与活性对照药相比降低中风危险性的药物耐受性由于阿替洛尔因不良事件退出研究的患者较少

7如何使血压控制达标常需2种或以上不同降压机制药物联合联合治疗时，噻嗪类利尿剂能明显改善血压达标率不同降压药和联合治疗方案对长期血压控制存在差异固定剂量联合制剂提高长期治疗依从性和持续性，利于血压达标

8联合用药的意义单药治疗只能控制30-40%病人血压达标，联合治疗可达到80%以上单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理减少或抵销不良反应不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间10海捷亚－配方合理理论上：容量降压和阻断RAAS降压减少低血钾副作用减少尿酸副作用临床上：降压效果快而强，尤以降SBP好保护靶器官，预防HF与中风耐受性与顺从性好用药简化经济上：

加用利尿剂是疗效与经济最佳组合，降压好而费用少1214MatersonBJetal.JHumanHypertens1996;12:1130利尿剂联合用药提高有效率020406080100联用利尿剂020406080100联用利尿剂未联用利尿剂020406080100P<0.01血压控制比例收缩压舒张压血压控制比例P=0.0778%60%64%50%未联用利尿剂15氯沙坦DHCT尿酸:防止血钾尿酸:血钾:海捷亚氯沙坦平衡

低剂量利尿剂对代谢影响16观察12,550例患者6年显示：

小剂量噻嗪类利尿剂治疗高血压并不增加新发糖尿病T.WGressetalNEngJMed2000;342:905-12低剂量利尿剂的作用和安全性*p<0.05相对危险性00.811.21.4未用药

ACEICCBB-阻滞剂噻嗪类利尿剂17AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,1996，B;asGEetalAmerican.JH2003vol16No.5116A12周时，坐位DBP的平均改变值(mmHg)n=114海捷亚-高效平稳的血压控制，24小时降压平滑指数高达1.280例高血压患者，2周安慰剂洗脱，4周治疗，ABPM监测1.201海捷亚联合用药-更强效降压作用T/P=85%平滑指数1.218固定复方制剂的优势能以一种药应对各种病理生理异常通过不同降压药物间合理配用有效提高降压效果和速度减少药物的不良反应提高患者服药的顺应性优化药物治疗的花费JoelMetalAMJ2001,14,286-2921+1>220海捷亚(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg)–起效

(CritchleyetalCurrTherResClinExp57:3921996)相对于基线的改变(mmHg)-25-20-15-10-500123456789101112周数舒张压收缩压21MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278基线3周6周9周12周收缩压降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰剂氢氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亚AIIA和利尿剂的联合更强效降压作用23MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278ArchInternMed1996;156:278基线3周6周9周12周舒张压降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰剂氢氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亚AIIA和利尿剂的联合更强效降压作用24MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪12.5mg（海捷亚）氯沙坦50mg＋氢氯噻嗪25mg硝苯地平控释30mg硝苯地平控释60mg(2片）硝苯地平控释90mg（3片）收缩压自基线的变化(mmHg)治疗周联合用药强效降压：氯沙坦＋HCTZ与

硝苯地平控释片对比氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控释片(n=113)26低剂量利尿剂的作用和安全性

DHCT剂量血钾下降低血钾（<3.5mmol/L发生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L

12.5mg/d0.3mmol/L5%FranseLVJHypertens,2000,18:1149不良反应是剂量依赖性的抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同，

12.5mg/天HCTZ即可使50%高血压患者血压下降27糖尿病:严格的血糖与严格的血压控制和UKPDS结果的关系中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100%相对危险度的下降严格的血糖控制(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)严格的血压控制(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P<0.05与严格的血糖控制相比28LIFE:降压效果相似AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.收缩压舒张压平均动脉压mmHg180160140120100408060时间(月)423624301218604854阿替洛尔(n=4588)氯沙坦(n=4805)30LIFE:氯沙坦降低致死性/非致死性脑卒中优于阿替洛尔AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.氯沙坦(n=4805)阿替洛尔(n=4588)校正相对危险降低24.9%(p=0.001)

未校正相对危险降低25.8%(p=0.0006)研究天数发生率01803605407209001080126014401620180019800.000.010.020.030.040.050.060.070.0831脑卒中危险因素干预建议（1）因素 目标 建议高血压 SBP<140mmHg 改善生活方式，选择合适 DBP<90mmHg 的药物抗高血压治疗吸烟 戒烟 提出忠告糖尿病 控制血糖、血压 饮食控制房颤 积极抗栓治疗 阿司匹林50～300mg/d 华法令（目标INR2～3）32脑卒中危险因素干预建议（2）因素 目标 建议血脂异常： TC>220mg/dl 教育 改善饮食结构TG>150mg/dl 药物 必要时调脂药治疗HDL<35mg/dl缺乏体力活动 适度活动 每天30分钟体力活动营养摄入不合理 健康食谱 多吃菜果、豆、奶、 鱼、限盐饮酒 适量 少饮或不饮药物滥用 禁止 全面评估33二、治房颤房颤是21世纪心血管临床的重要难题34氯沙坦靶器官保护作用和降压的机制机制1:“降压”－降低血压机制2:阻断肾素－血管紧张素II1型受体的病理作用“超越降压”机制3:氯沙坦及其代谢产物另外的非肾素-血管紧张素II1型受体阻滞作用“分子特异性的作用”

35LIFE:相同的降压情况下，与阿替洛尔相比，氯沙坦阻止颈动脉粥样硬化的进展

在LIFE研究的一项超声亚组中，分别在基线，1年，2年和3年后评价动脉粥样硬化的程度动脉粥样硬化指数

(相对):氯沙坦相比阿替洛尔

(n=95)

1.01vs.1.43**

第1年时

1.04vs.1.63**第2年时

1.19vs.2.06**第3年时(Hoieggenetal,AbstractASH2004)尽管血压下降的程度相等，只有接受氯沙坦治疗的患者出现颈动脉粥样硬化的减少.36大血管病理关于氯沙坦影响中风的可能机制减低颈动脉IMT(LIFE&其它研究)逆转血管重塑(LIFE)AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation2004;110(11):1456–1462;WachtellKetalCirculation2005(inpress);SchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659;KrämerCetalCircRes2002;90:770–776;HøieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.小血管病理减少阻力动脉的肥厚改善内皮功能37LIFE:氯沙坦逆转血管重塑

%内中膜横断面积的变化与基线相比，第三年内中膜厚度的改变–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)氯沙坦治疗可能逆转高血压血管重塑38心血管病理心血管病理和缺血性中风

HTN-LVH或者心房增大AF左房血流淤滞，血栓形成血栓形成或栓塞事件缺血性中风AdaptedfromVaziriSMetalCirculation1994:89:724–730;HartRGetalAnnInternMed2003;138:831–838;FyreniusAetalHeart2001;86(4):448–455;ShinokawaNChest2001;120(3):840–846.39AngⅡ对心房的直接和间接作用40LIFE:氯沙坦或阿替洛尔减少心电图左室肥厚–18–16–14–12–10–8–6–4–20Cornell乘积Sokolow-Lyon自基线的改变(%)p<0.0001p<0.0001氯沙坦阿替洛尔AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003.41氯沙坦比阿替洛尔明显减少新发房颤的危险33%

HR=hazardratio;CI=confidenceinterval;LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionAdaptedfromWachtelletalJAmCollCardiol2005;45:712–719.HR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.001AdjHR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.0010612182430364248546066012345678Time(months)Proportionofpatientswithfirstevent(%)Losartangroup(150/4298)Atenololgroup(221/4182)IntheLIFEsubgroupanalysisofhypertensivepatientswithLVH42在LIFE研究的亚组中:伴有LVH的高血压病人合并新发房颤,无论何种治疗,心血管事件发生危险增加;心血管死亡率增加两倍;致死性或非致死性卒中增加3倍;心衰住院率增加5倍.在新发房颤病人,氯沙坦和氨酰心安血压下降相似氯沙坦较氨酰心安减少33%的新发房颤发生率AdaptedfromWachtellKetalJAmCollCardiol2005;45:712–719.43HTN伴LVH伴新发房颤将增加心血管事件危险性7.5%15.4%6.7%4.2%5%4%PercentageCardiovascularmortalityFatalorNonfatal

strokeMIComposite

endpoint22.1%10.7%(n=28)(n=352)(n=57)(n=428)(n=25)(n=342)(n=82)(n=911)LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionAdaptedfromWachtellKetalJAmCollCardiol2005;45:712–719.IntheLIFEsubgroupanalysis44氯沙坦减少房颤的可能机制对心脏大小/重塑和心功能的作用

减少左房直径减少LVH减少心脏纤维化减少总体去甲肾上腺素的释放直接抗心律失常作用?(目前尚无氯沙坦直接作用于膜电位的证据)AdaptedfromWachtelletal.:JAmCollCardiol2005;45:712-719.45治疗前

治疗后氯沙坦对高血压心肌纤维化的影响Diezetal,Circulation200246氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子研究显示，氯沙坦降低TXA2依赖性血小板激活降低血浆PAI-1水平提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN-NH2浓度AdaptedfromGuerra-CuestaJIetalJHypertens1999;17:447–452;ErdemYetalAmJHypertens1999;11:1071–1076;LevyPJet