药物化学人卫版 第七章 抗肿瘤药课件

第七章抗肿瘤药物

AntineoplasticAgentsTEL:6913406严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位，仅次于心脑血管疾病。恶性肿瘤

利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性治疗手段。肿瘤的治疗方法手术、放射、药物（化学治疗）但是很大程度上仍以化学治疗为主。

抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗抗肿瘤药分类-靶点

直接作用于DNA：烷化剂、金属铂络合物、抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物干扰DNA合成的药物：抗代谢物抗有丝分裂的药物：某些天然活性成分基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂生物烷化剂

抗代谢物抗肿瘤抗生素天然抗肿瘤药物新靶点药物

抗肿瘤药分类--作用机制和来源第一节

生物烷化剂

BioalkylatingAgents属于细胞毒类药物

—选择性差，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用

—如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞

副作用大，产生许多严重的副反应

—如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；同时易产生耐药性。毒副反应

芥子气

糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。(一)氮芥类氮芥

强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。氮芥类药物结构特点和分类R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥氮芥类药物作用机制一、烷基化为亲电性的强烷化剂；二、与细胞成分的亲核中心起烷化作用。盐酸氮芥

（ChlormethineHydrochloride）1、结构和化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上的水溶液将水解而失活水溶液pH为3-5，注射剂的pH必须保持3.0-5.03、理化性质---稳定性载体部分（本品为甲基）烷基化部分（双-β-氯乙氨基）4、结构特点载体部分烷基化部分5、脂肪氮芥的烷基化历程

生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。慢快快慢主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差,毒性大–（特别是对造血器官）6、用途苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好溶肉瘤素(美法仑)注射给药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低盐酸氧氮芥毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物（N,N-

bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate1、结构和化学名在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯2、结构特点3、发现--增加选择性的前药肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低,氯原子的烷基化能力降低，使毒性降低该设想在一定程度上得到了证实环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织发现--降低毒性—前药4、代谢途径酶氧化酶氧化酶氧化非酶促非酶水解非酶水解含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末失去结晶水液化5、理化性质--结晶水水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解理化性质---稳定性OHOH抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。6、临床作用7、合成8、类似药物

单氯乙基环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等毒性小环磷酰胺注射液二、乙撑亚胺类塞替派（Thiotepa）又名：Tiophosphoramide1、发现氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥烷基化作用合成了直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物氮原子上用吸电子基团取代,降低乙撑亚胺基团的反应性,降低毒性体积较大的硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定2、理化性质不能口服胃肠道吸收较差,需静脉注射给药进入体内迅速分布到全身P450代谢生成替派，有活性；3、吸收和代谢塞替派（Thiotepa）替派（Tepa）治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱4、临床作用三、亚硝基脲类卡莫司汀（Carmustine）又名：卡氮芥，BCBU

1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲N,N’-bis-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea1、结构和化学名2、亚硝基脲类药物的结构特征具有β－氯乙基亚硝基脲的结构单元广谱的抗肿瘤活性β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗3、临床作用N-亚硝基的存在

连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定

4、作用机制生理pH下易发生分解

生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化

亚硝基的存在，决定其化学稳定性酸碱溶液中相当不稳定分解放出氮气和二氧化碳；5、理化性质主要为迟发性和累积性骨髓抑制6、副作用洛莫司汀Lomustine司莫司汀Semustine7、同类药物对脑瘤的疗效不及卡莫司汀疗效优于卡莫司汀、洛莫司汀，毒性较低7、亚硝基脲类药物的合成含糖载体的亚硝基脲类药物糖载体使水溶性增加，对胰小岛细胞癌有独特疗效活性与链佐星相似但毒副作用更小，特别是对骨髓抑制的副作用更小链佐星氯脲霉素四、磺酸酯sulfonate白消安（Busulfan）又名：马利兰1，4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanedioldimethanesulfonateesters白消安（Busulfan）1、结构和化学名白消安2、烷化作用的实质烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应烷化剂有较好的离去基团，与生物大分子发生SN2反应或按SN1烷基化凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂3、发现在有机合成的烷基化反应中，认识到甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活泼，成为有用的烷基化试剂基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人们就开始研究磺酸酯类药物1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可成为双功能烷化剂，活性最强的为4个次甲基的化合物Busulfan。4、Busulfan的作用机制双功能基烷化剂甲磺酸酯基是较好的离去基团，C-O键断裂，进行烷基化细胞内多种成分DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7