抗癌药物：吉非替尼1课件

抗癌药物：吉非替尼指导老师：陈毅平组员：赵丽玲潘汉林刘姣姣讲解员：潘汉林ppt制作：赵丽玲资料整理：赵丽玲

刘姣姣画图：潘汉林赵丽玲抗癌药物：吉非替尼指导老师：陈毅平1目录一.概述二.化学反应和工艺流程三.生产工艺流程图

四.工艺设备流程图五.总结六.参考文献目录一.概述2概述——药品简介吉非替尼又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)概述——药品简介3化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其结构式为：

分子式为：C22H24ClFN4O3

相对分子质量：446.90

英文名：Gefitinib

外观：类白色至白色结晶性粉末化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(34概述——构效关系

喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构，喹唑啉环上的N-1,N-3分别与ATP以氢键方式结合，是抗癌活性必须的结构（片段II）喹唑啉环的2-位，5-位和8-位由于空间位阻的影响不易引入碳链过长的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是产生抗癌活性的重要基团喹唑啉环中6，7-位可供引入的取代基范围要广泛的多，一些亲脂性、碱性、电负性大的取代基都能提高本品的抗肿瘤活性概述——构效关系

喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构5概述——吉非替尼的适应证及不良反应

1.适应症目前吉非替尼在国内注册的适应证是用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明，基于铂剂为基础的两药联合化疗方案合用吉非替尼治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。概述——吉非替尼的适应证及不良反应

1.适应症6抗癌药物：吉非替尼1课件7抗癌药物：吉非替尼1课件8化学反应及工艺流程图——2

3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化学反应及工艺流程图——23-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)9化学反应及工艺流程图——34-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化学反应及工艺流程图——34-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧10化学反应及工艺流程图——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化学反应及工艺流程图——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-11化学反应及工艺流程图——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化学反应及工艺流程图——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-12化学反应及工艺流程图——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化学反应及工艺流程图——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-13化学反应及工艺流程图——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化学反应及工艺流程图——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-714生产工艺流程图

生产工艺流程图

15工艺设备流程图

工艺设备流程图

16操作工时反应3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成时间/h71452646生产周期：89h操作工时时间/h71452646生产周期：89h17三废处理(一）废水处理1.酸碱性废水(NaOH,硝酸，硫酸等):对于酸或碱含量的废水，则需经中和处理才能排放，以免腐蚀排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含无机物废水（硫酸盐等）：对于不含毒物的无机盐废水可用稀释法处理。3.含有机物的废水（CH2Cl2等）：废水中含有许多辅料、产物和副产物、用萃取法处理。（二）废气处理：

1.含无机物废气：一般用水或适当的酸性或碱性液体经行吸收，可用氨水吸收SO2，制成铵盐用作肥料。

2.含有机物废气：使废气通过吸附剂，其中的有机蒸气或气体被吸附，再通过加热解析、冷凝可回收有机物。

（三）废渣处理

1.通过氧化和燃烧使废渣中的有害物质转化为二氧化碳、水和灰粉，燃烧后，残渣量少，便于填埋。

2.将无害固体废渣埋人土中，通过长期的微生物分解作用使其进行生物降解。三废处理(一）废水处理18总结

以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%。总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。总结

以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为19参考文献

[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.

[2]王莉等.吉非替尼合成工艺改进[J],今日药学.2011,21(12):2011-09-13.

[3]GibsonKH.PreparationofhaloanilinoquinazolinesasClassⅠreceptortyrosinekinaseinhibitorsWO9633980［P］.1996-10-31.(CA1997,126:47235)

[4]金波,陈国华,邹爱峰等.吉非替尼的合成［J］,中国药科大学学报.2005,36(1):92-94.

[5]朱崇泉,迟玉石,银来.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法［P］.CN200510094005.6,2005-08-25.

[6]GildayJP,MoodyD,etal.Processforthepreparationof4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline.WO2004024703［P］.2004-03–25.[7]刁媛媛,张庆文.吉非替尼的合成[J],中国医药杂志,.2008,39(6):401-403.[8]谢良辉,欧阳贵平.吉非替尼的合成工艺改进[J],合成化学.201018(4):523-525.

[9]吉民,郑友广,李铭东.一种吉非替尼的制备方法[P]CN200710130058.7,2008-3-26.

[10]肖华玲,王鹏,王玉杰,李英霞.吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报(自然科学版）.2010,40（8）参考文献

[1]WuXQ,LiMD,Qu20参考文献[11]许景峰,杨本明主编.临床处方药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2009[12]http:///view/1761430.htm[13]http:///ProductDict_43.htm[14]http:///link?url=hhISZlFLtws6Pf3mo4P5DBTQUbZSNkSwgUPOEtu7xldCnxKRpINW85axmTrmHGw5okayX2RiP4aCESm8bLlkG-SiVjZCiFq0zfG-rjHRpV_[15]http:///p-598323198850.html[16]http:///chemical/48995[17]http:///p-5943422644444.html参考文献21Thankyou！Thankyou！22抗癌药物：吉非替尼指导老师：陈毅平组员：赵丽玲潘汉林刘姣姣讲解员：潘汉林ppt制作：赵丽玲资料整理：赵丽玲

刘姣姣画图：潘汉林赵丽玲抗癌药物：吉非替尼指导老师：陈毅平23目录一.概述二.化学反应和工艺流程三.生产工艺流程图

四.工艺设备流程图五.总结六.参考文献目录一.概述24概述——药品简介吉非替尼又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)概述——药品简介25化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其结构式为：

分子式为：C22H24ClFN4O3

相对分子质量：446.90

英文名：Gefitinib

外观：类白色至白色结晶性粉末化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(326概述——构效关系

喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构，喹唑啉环上的N-1,N-3分别与ATP以氢键方式结合，是抗癌活性必须的结构（片段II）喹唑啉环的2-位，5-位和8-位由于空间位阻的影响不易引入碳链过长的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是产生抗癌活性的重要基团喹唑啉环中6，7-位可供引入的取代基范围要广泛的多，一些亲脂性、碱性、电负性大的取代基都能提高本品的抗肿瘤活性概述——构效关系

喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构27概述——吉非替尼的适应证及不良反应

1.适应症目前吉非替尼在国内注册的适应证是用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明，基于铂剂为基础的两药联合化疗方案合用吉非替尼治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。概述——吉非替尼的适应证及不良反应

1.适应症28抗癌药物：吉非替尼1课件29抗癌药物：吉非替尼1课件30化学反应及工艺流程图——2

3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化学反应及工艺流程图——23-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)31化学反应及工艺流程图——34-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化学反应及工艺流程图——34-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧32化学反应及工艺流程图——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化学反应及工艺流程图——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-33化学反应及工艺流程图——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化学反应及工艺流程图——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-34化学反应及工艺流程图——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化学反应及工艺流程图——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-35化学反应及工艺流程图——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化学反应及工艺流程图——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-736生产工艺流程图

生产工艺流程图

37工艺设备流程图

工艺设备流程图

38操作工时反应3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成时间/h71452646生产周期：89h操作工时时间/h71452646生产周期：89h39三废处理(一）废水处理1.酸碱性废水(NaOH,硝酸，硫酸等):对于酸或碱含量的废水，则需经中和处理才能排放，以免腐蚀排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含无机物废水（硫酸盐等）：对于不含毒物的无机盐废水可用稀释法处理。3.含有机物的废水（CH2Cl2等）：废水中含有许多辅料、产物和副产物、用萃取法处理。（二）废气处理：

1.含无机物废气：一般用水或适当的酸性或碱性液体经行吸收，可用氨水吸收SO2，制成铵盐用作肥料。

2.含有机物废气：使废气通过吸附剂，其中的有机蒸气或气体被吸附，再通过加热解析、冷凝可回收有机物。

（三）废渣处理

1.通过氧化和燃烧使废渣中的有害物质转化为二氧化碳、水和灰粉，燃烧后，残渣量少，便于填埋。

2.将无害固体废渣埋人土中，通过长期的微生物分解作用使其进行生物降解。三废处理(一）废水处理40总结

以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%。总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。总结

以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为41参考文献

[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.

[2]王莉等.吉非替尼合成工艺改进[J],今日药学.2011,21(12):2011-09-13.

[3]GibsonKH.PreparationofhaloanilinoquinazolinesasClassⅠreceptortyrosinekinaseinhibitorsWO9633980［P］.1996-10-31.(CA1997,126:47235)

[4]金波,陈国华,邹爱峰等.吉非替尼的合成［J］,中国药科大学学报.2005,36(1):92-94.

[5]朱崇泉,迟玉石,银来.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法［P］.CN200510094005.6,2005-08-25.

[6]GildayJP,MoodyD,etal.Processfor