慢性乙型肝炎的干扰素治疗Welcometonginx课件

慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢青教授上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢青教授12009EASL指南关于慢乙肝患者

治疗终点的最新意见JournalofHepatology50(2009)227–242HBeAg(+)HBeAg(-)患者持久HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换理想的终点HBeAg(+)患者持久HBeAg血清转换满意的终点HBeAg(+)但达不到血清转换或HBeAg(-)患者持久HBVDNA不可测次满意终点(desirable)(satisfactory)（ideal）2009EASL指南关于慢乙肝患者

治疗终点的最新意见J2治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略

短期，免疫为基础的治疗

5–10年HBeAg血清转换HBVDNA<4logcp/ml(=疾病持久缓解)HBsAg清除随访(月/年)干扰素

长期，抑制HBVDNA的治疗

核苷类似物耐药!HBVDNA<2logcp/ml治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略短期，免疫为基础的治疗 53IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的对照组

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后:

11年随访结果IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的肝硬化18%4决定治疗IFN(PegIFNalfa)Nucleos(t)ideanalogues在确定合适治疗时机时,关键是选择合适的治疗策略和药物选择药物决定治疗IFNNucleos(t)ide在确定合适治疗时机5IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效6020406080100PegIFN180µg(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM100mg(n=272)272420HBVDNA

<105copies/mL(~20,000IU/mL)ALT

NormalHBeAg

LossHBeAg

Seroconversion302722528662394662Patients(%)HBVDNA

<400copies/mL(~80IU/mL)256940LauGK,etal.NEnglJMed.

2005;352:2682-2695.PegIFN-2a治疗HBeAg阳性乙肝患者

(治疗48周)020406080100PegIFN180µg(n=7PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者

(治疗48周停药随访24周)LauGK,etal.NEnglJMed.

2005;352:2682-2695.27242032271901020304050PegIFN(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM(n=272)HBeAgSeroconversion(%)Endoftreatment(Week48)Off-treatmentfollow-up(Week72)P<.001P=.023以PegIFN为基础的单用或联合治疗,HBsAg清除率为3%PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者

(治疗48周停8PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

(治疗48周停药随访24周)Marcellinetal.

NEnglJMed.

2004;351:1206-1217.

432905944301020304050ALT

NormalHBVDNA

<400copies/mLHBsAg

LossPegIFN-2a180µgLAM100mgPatients(%)PegIFN为基础的单用或联合治疗PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

(治疗48周停9HBsAg清除的患者

(%)5%6%9%PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

（治疗结束后随访5年）11%1234治疗结束后（年）Marcellinetal.APASL/EASL200912%53%4%4%7%3%HBsAg

血清转换HBsAg

清除PegIFN组(单用或联合):5年HBsAg清除率达12.2%LAM组:3.5%HBsAg清除的患者(%)5%6%9%PegIFN-21052周治疗结束PegIFN-2b(n=136)

PegIFN-2b

+LAM(n=130)

78周随访结束Janssenetal.Lancet2005PegIFN

-2b

100g32W50g20W，同时随访26周0102030405029%44%P=0.0136%35%P=0.91HBeAg消失率（%）PegIFN-2b治疗HBeAg阳性患者HBsAg消失率5%7%7%7%52周治疗结束PegIFN-2b(n=136)Pe11IFN治疗应答的预测因素IFN治疗应答的预测因素12Lauetal.NEnglJMed2005;ChanHLY,etal.ClinGastroenterolHepatol2007;

GKKLauetal,2008AASLD；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol,2009；IFN治疗前的预测因素基线HBsAg水平HBsAg水平定量

≤5000IU/m

基线HBVDNA水平HBVDNA

≤107CPS/mL基线ALT水平ALT

>2-3ULN

基因型A、B型>C、D型肝脏炎症活动程度

HAI≥A2IFN治疗前预测因素(BGT)Lauetal.NEnglJMed2005;13治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:基线HBsAg低水平(ROC:0.769,P=0.001)优于

HBVcccDNA

(0.734,P=0.005)或血清HBVDNA

(0.714,P=0.010)GKKLauetal,2008AASLD基线HBsAg水平与治疗应答的相关性最好治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:GKKLauet14IFN治疗中的预测因素治疗中

HBsAg水平

治疗中HBeAg水平

治疗中

HBVDNA水平

治疗中ALT升高

宿主VS病毒IFN治疗中预测因素(RGT)治疗中

肝内cccDNA下降

IFN治疗中的预测因素治疗中治疗中治疗中治疗中ALT15治疗24周时HBV

DNA定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答所有患者(n=265)45%(n=118)34%(n=8921%(n=56)72周时HBeAg血清转换24周时HBVDNA(copies/ml)53%(62/118)17%(15/89)>9.0log<5.0log5.0-9.0log14%(8/56)NPV=86%Friedetal.Hepatology2008.治疗24周时HBVDNA定量水平预测

PegIFN-216所有患者(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)72周时HBeAg血清转换24周时HBeAg(PEIU/ml)52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal,Hepatology2008治疗24周时HBeAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答（NPV优于HBVDNA定量的预测）所有患者52%21%27%72周时HBeAg血清转换24周时17Friedetal,Hepatology2008预测应答的指导价值:HBeAgvsHBVDNA

HBeAg均值(PEIU/ml)HBVDNA均值(logcp/ml)第24周时:HBeAg>100PEIU/mL:NPV96%HBVDNA>7log:NPV86%第24周HBeAg

比HBVDNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率Friedetal,Hepatology2008预测18HBeAg定量有助于发现对PEGIFN-2a延迟应答的预测012345678910111206121824303642485460667200.511.522.53MeanHBeAg(log10IU/mL)MeanHBVDNA(log10cp/mL)治疗过程中随访过程中HBVDNAHBeAg第48周和72周未发生HBeAg血清转换者(无应答者)n=171第48周未发生HBeAg血清转换但72周发生者(延迟应答者)n=28MichaelFried.Hepatology.2008HBeAg定量有助于发现对PEGIFN-2a延迟应答的19治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答32%52%16%停药1年后的HBeAg转换

24周HBsAg(IU/mL)51%(66/129)32%(53/166)>20,000<1,5001,500-20,00019%(8/43)Lauetal.APASL2009Poster083在24周时HBsAg<1500IU/mL的病人，51%获得治疗后1年的HBeAg血清转换，其中20%获得HBsAg清除所有患者治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的20对持续病毒学应答的预测价值,%HBsAg下降

>0.5log10IU/mL(12周)HBsAg下降

>1log10IU/mL(24周)阳性预测值8992阴性预测值9097治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答

48例HBeAg阴性患者使用IFNα-2a180µg/周治疗48周后MoucariR,etal.Hepatology.2009;49:1151-1157.治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10IU/mL，在治疗后获得持续病毒学应答的阴性预测值达97%，在24周时HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除。对持续病毒学应答的HBsAg下降

>0.5log10210246810121401632486478周024681012ALTHBVDNAALT(xULN)PEG-IFNa-2b051015202501632486478周024681012LogHBVDNAPEG-IFNa-2b

+LAM宿主免疫诱导的ALT升高病毒复制诱导的ALT升高Flinketal.Gut2005

治疗过程中ALT升高类型预测应答77%13%15%020406080应答率%宿主自发不确定病毒诱导N=17N=24N=26宿主免疫诱导的ALT可获得更高的应答0246810121401632486478周024681022FlinkHJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:297-303.HBV基因型预测IFN治疗应答治疗后结果(总的治疗人群)HBV基因型A

(n=90)B

(n=23)C

(n=39)D*

(n=103)HBeAg清除%47442825HBsAg清除%14932P=.006forgenotypeAvsD对HBeAg阳性患者使用

PegIFN

-2b±LAM

100g32W50g20W，同时随访26周后A型及B型基因型比C型及D型基因型IFN应答效果更好，具有更高的HBeAg及HBsAg血清学清除率。FlinkHJ,etal.AmJGastroen23BusterEH,etal.Gastroenterology.2008;135:459-467.HBeAg

NegativeHBVDNA<10,000c/mLHBVDNA<400c/mLALTNormalizationHBsAgNegative96816596587642276460102030405060708090100GenotypeA(n=26)Non-Agenotype(n=33)P=.06P=.002P<.003P<.003P<.001Patients(%)A型基因型更容易获得持久HBeAg清除及HBsAg清除病毒基因型预测IFN治疗应答

（随访3年后）BusterEH,etal.Gastroentero24有待于进一步研究的一些问题有待于进一步研究的一些问题25如何进一步提高干扰素疗效？

延长治疗疗程or联合治疗Peg-IFN周02448HBeAg和HBsAg抗原定量检测Brunetto,EASL-AASLD2008快速HBeAg和HBsAg应答缓慢HBeAg和HBsAg应答48周标准治疗

IFN延长治疗(>48周)联合治疗(>48周)如何进一步提高干扰素疗效？

延长治疗疗程or联合治疗Peg-26哪些患者需要延长疗程?延长疗程是否能提高疗效,尤其是对IFN应答不太理想的患者?联合治疗是否能确实提高疗效?如何联合?联合方式:全程联合序贯联合联合药物:IFN为基础的联合NA

NA为基础的短程联合NA

如何选择NA（高基因屏障）哪些患者需要延长疗程?27目前正进行着一些有意义的实践

联合治疗中国大陆：

Peg+ETVCombo中国台湾：

Peg+ADVPeg+ETVCombo土耳其：

Peg+ADVCombo

延长疗程GlobalHBVCohortPegBeLiver目前正进行着一些有意义的实践联合治疗28ABStudydesign–PEGASYSplusentecavirinHBeAg

positivepatients(China)HBeAg-positiven=210Study

WeeksEntecavir

0.5mgPEGASYS180µgFollow-upFollow-upRandomisationPEGASYS180µgCEntecavir

0.5mgPEGASYS180µgFollow-upqHBsAg06848927213362420ABStudydesign–PEGASYSplus29如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？应答指导的治疗（Response-GuidedTherapy）如何建立免疫学预测指标来评估患者免疫状态？选择更合适的人群和时机如何通过病毒特异性指标动态监测指导临床治疗？应答指导的治疗（30IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg和HBsAg血清学转换率高且应答持久等优点。IFN治疗前，应综合考虑患者HBVDNA、ALT水平、肝脏炎症程度及基因型等因素选择合适的患者进行治疗。IFN治疗中，24周时血清HBeAg及HBsAg的定量水平有助于预测治疗应答。正确处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。结论对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者（特别是年轻患者）应考虑将IFN特别是PEG-IFN作为一线首选用药。IFN具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBeAg和HBsAg31ThankYouThankYou32慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢青教授上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科慢性乙型肝炎的干扰素治疗谢青教授332009EASL指南关于慢乙肝患者

治疗终点的最新意见JournalofHepatology50(2009)227–242HBeAg(+)HBeAg(-)患者持久HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换理想的终点HBeAg(+)患者持久HBeAg血清转换满意的终点HBeAg(+)但达不到血清转换或HBeAg(-)患者持久HBVDNA不可测次满意终点(desirable)(satisfactory)（ideal）2009EASL指南关于慢乙肝患者

治疗终点的最新意见J34治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略

短期，免疫为基础的治疗

5–10年HBeAg血清转换HBVDNA<4logcp/ml(=疾病持久缓解)HBsAg清除随访(月/年)干扰素

长期，抑制HBVDNA的治疗

核苷类似物耐药!HBVDNA<2logcp/ml治疗应答慢性乙型肝炎的治疗策略短期，免疫为基础的治疗 535IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的对照组

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后:

11年随访结果IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的肝硬化18%36决定治疗IFN(PegIFNalfa)Nucleos(t)ideanalogues在确定合适治疗时机时,关键是选择合适的治疗策略和药物选择药物决定治疗IFNNucleos(t)ide在确定合适治疗时机37IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效38020406080100PegIFN180µg(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM100mg(n=272)272420HBVDNA

<105copies/mL(~20,000IU/mL)ALT

NormalHBeAg

LossHBeAg

Seroconversion302722528662394662Patients(%)HBVDNA

<400copies/mL(~80IU/mL)256940LauGK,etal.NEnglJMed.

2005;352:2682-2695.PegIFN-2a治疗HBeAg阳性乙肝患者

(治疗48周)020406080100PegIFN180µg(n=39PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者

(治疗48周停药随访24周)LauGK,etal.NEnglJMed.

2005;352:2682-2695.27242032271901020304050PegIFN(n=271)PegIFN+LAM(n=271)LAM(n=272)HBeAgSeroconversion(%)Endoftreatment(Week48)Off-treatmentfollow-up(Week72)P<.001P=.023以PegIFN为基础的单用或联合治疗,HBsAg清除率为3%PegIFN-2a治疗HBeAg阳性患者

(治疗48周停40PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

(治疗48周停药随访24周)Marcellinetal.

NEnglJMed.

2004;351:1206-1217.

432905944301020304050ALT

NormalHBVDNA

<400copies/mLHBsAg

LossPegIFN-2a180µgLAM100mgPatients(%)PegIFN为基础的单用或联合治疗PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

(治疗48周停41HBsAg清除的患者

(%)5%6%9%PegIFN-2a治疗HBeAg阴性患者

（治疗结束后随访5年）11%1234治疗结束后（年）Marcellinetal.APASL/EASL200912%53%4%4%7%3%HBsAg

血清转换HBsAg

清除PegIFN组(单用或联合):5年HBsAg清除率达12.2%LAM组:3.5%HBsAg清除的患者(%)5%6%9%PegIFN-24252周治疗结束PegIFN-2b(n=136)

PegIFN-2b

+LAM(n=130)

78周随访结束Janssenetal.Lancet2005PegIFN

-2b

100g32W50g20W，同时随访26周0102030405029%44%P=0.0136%35%P=0.91HBeAg消失率（%）PegIFN-2b治疗HBeAg阳性患者HBsAg消失率5%7%7%7%52周治疗结束PegIFN-2b(n=136)Pe43IFN治疗应答的预测因素IFN治疗应答的预测因素44Lauetal.NEnglJMed2005;ChanHLY,etal.ClinGastroenterolHepatol2007;

GKKLauetal,2008AASLD；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol,2009；IFN治疗前的预测因素基线HBsAg水平HBsAg水平定量

≤5000IU/m

基线HBVDNA水平HBVDNA

≤107CPS/mL基线ALT水平ALT

>2-3ULN

基因型A、B型>C、D型肝脏炎症活动程度

HAI≥A2IFN治疗前预测因素(BGT)Lauetal.NEnglJMed2005;45治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:基线HBsAg低水平(ROC:0.769,P=0.001)优于

HBVcccDNA

(0.734,P=0.005)或血清HBVDNA

(0.714,P=0.010)GKKLauetal,2008AASLD基线HBsAg水平与治疗应答的相关性最好治疗的患者中,在预测病毒学应答方面:GKKLauet46IFN治疗中的预测因素治疗中

HBsAg水平

治疗中HBeAg水平

治疗中

HBVDNA水平

治疗中ALT升高

宿主VS病毒IFN治疗中预测因素(RGT)治疗中

肝内cccDNA下降

IFN治疗中的预测因素治疗中治疗中治疗中治疗中ALT47治疗24周时HBV

DNA定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答所有患者(n=265)45%(n=118)34%(n=8921%(n=56)72周时HBeAg血清转换24周时HBVDNA(copies/ml)53%(62/118)17%(15/89)>9.0log<5.0log5.0-9.0log14%(8/56)NPV=86%Friedetal.Hepatology2008.治疗24周时HBVDNA定量水平预测

PegIFN-248所有患者(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)72周时HBeAg血清转换24周时HBeAg(PEIU/ml)52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal,Hepatology2008治疗24周时HBeAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答（NPV优于HBVDNA定量的预测）所有患者52%21%27%72周时HBeAg血清转换24周时49Friedetal,Hepatology2008预测应答的指导价值:HBeAgvsHBVDNA

HBeAg均值(PEIU/ml)HBVDNA均值(logcp/ml)第24周时:HBeAg>100PEIU/mL:NPV96%HBVDNA>7log:NPV86%第24周HBeAg

比HBVDNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率Friedetal,Hepatology2008预测50HBeAg定量有助于发现对PEGIFN-2a延迟应答的预测012345678910111206121824303642485460667200.511.522.53MeanHBeAg(log10IU/mL)MeanHBVDNA(log10cp/mL)治疗过程中随访过程中HBVDNAHBeAg第48周和72周未发生HBeAg血清转换者(无应答者)n=171第48周未发生HBeAg血清转换但72周发生者(延迟应答者)n=28MichaelFried.Hepatology.2008HBeAg定量有助于发现对PEGIFN-2a延迟应答的51治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答32%52%16%停药1年后的HBeAg转换

24周HBsAg(IU/mL)51%(66/129)32%(53/166)>20,000<1,5001,500-20,00019%(8/43)Lauetal.APASL2009Poster083在24周时HBsAg<1500IU/mL的病人，51%获得治疗后1年的HBeAg血清转换，其中20%获得HBsAg清除所有患者治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的52对持续病毒学应答的预测价值,%HBsAg下降

>0.5log10IU/mL(12周)HBsAg下降

>1log10IU/mL(24周)阳性预测值8992阴性预测值9097治疗24周时HBsAg定量水平预测

PegIFN-2a的治疗应答

48例HBeAg阴性患者使用IFNα-2a180µg/周治疗48周后MoucariR,etal.Hepatology.2009;49:1151-1157.治疗24周时HBsAg水平比基线下降1log10IU/mL，在治疗后获得持续病毒学应答的阴性预测值达97%，在24周时HBsAg水平大幅下降的3例患者获得了HBsAg清除。对持续病毒学应答的HBsAg下降

>0.5log10530246810121401632486478周024681012ALTHBVDNAALT(xULN)PEG-IFNa-2b051015202501632486478周024681012LogHBVDNAPEG-IFNa-2b

+LAM宿主免疫诱导的ALT升高病毒复制诱导的ALT升高Flinketal.Gut2005

治疗过程中ALT升高类型预测应答77%13%15%020406080应答率%宿主自发不确定病毒诱导N=17N=24N=26宿主免疫诱导的ALT可获得更高的应答0246810121401632486478周024681054FlinkHJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:297-303.HBV基因型预测IFN治疗应答治疗后结果(总的治疗人群)HBV基因型A

(n=90)B

(n=23)C

(n=39)D*

(n=103)HBeAg清除%47442825HBsAg清除%14932P=.006forgenotypeAvsD对HBeAg阳性患者使用

PegIFN

-2b±LAM

100g32W50g20W，同时随访26周后A型及B型基因型比C型及D型基因型IFN应答效果更好，具有更高的HBeAg及HBsAg血清学清除率。FlinkHJ,etal.AmJGastroen55BusterEH,etal.Gastroenterology.2008;135:459-467.HBeAg

NegativeHBVDNA<10,000c/mLHBVDNA<400c/mLALTNormalizationHBsAgNegative968165965876422764601020304050607080901