第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

第十二章非甾体抗炎药

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）解热镇痛药非甾体抗炎药第十二章非甾体抗炎药

（Nonsteroidal第一节解热镇痛药结构分类（酰化）苯胺类水杨酸类吡唑酮类第一节解热镇痛药结构分类一、（酰化）苯胺类代谢修饰代谢一、（酰化）苯胺类代谢修饰代谢体内代谢体内代谢二、水杨酸类1940年，用于临床之后的结构改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，发现青霉素紫杉醇：1963年发现/1992年上市Dr.FelixHoffmann与犹太人ArthurEichengrün阿司匹林：1900年上市AlexanderFleming二、水杨酸类1940年，用于临床之后的结构改造，得到一系列青二、水杨酸类结构改造：羧基和羟基的修饰水杨酸分子的取代二、水杨酸类结构改造：羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化性质阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；性质阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应>0.003%乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应>0.003%阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色代谢代谢水杨酸分子的取代水杨酸分子的取代三、吡唑酮类三、吡唑酮类第二节非甾体抗炎药作用机理结构类型第二节非甾体抗炎药作用机理一、作用机制一、作用机制二、结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类COX-2选择性抑制剂二、结构类型3，5-吡唑烷二酮类（一）3，5-吡唑烷二酮类缺点：胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经再障、粒细胞缺乏症（一）3，5-吡唑烷二酮类缺点：治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入，可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入，可明显减少对胃肠构效关系与化合物的酸性相关构效关系与化合物的酸性相关（二）芳基烷酸类芳基乙酸类芳基丙酸类（二）芳基烷酸类芳基乙酸类Ⅰ.芳基乙酸类吲哚乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前药Ⅰ.芳基乙酸类吲哚乙酸衍生物1）吲哚乙酸衍生物强效抗炎药毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统1）吲哚乙酸衍生物强效抗炎药前药抗炎1/2，副作用较轻舒林酸代谢途径前药舒林酸代谢途径构效关系构效关系2）其它乙酸衍生物吡咯乙酸安全、低毒药物类风湿性关节炎三环结构副作用发生率低类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛2）其它乙酸衍生物吡咯乙酸三环结构苯乙酸副作用小类风湿性关节炎三种作用机制：

Ⅰ.抑制环氧合酶系统；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯环非共平面

苯乙酸三种作用机制：3）前药非酸性体内对COX-2选择性抑制不影响凝血、肾功能类风湿性关节炎胃肠道刺激小γ-酮酸COX-2选择性抑制胃肠道刺激小长效3）前药非酸性γ-酮酸Ⅱ.芳基丙酸类源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性Ⅱ.芳基丙酸类源自植物生长激素芳基丙酸类抗炎药的结构芳基丙酸类抗炎药的结构第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件6位6位构效关系构效关系体内代谢典型药物——布洛芬体内代谢典型药物——布洛芬合成合成（三）N-芳基邻氨基苯甲酸类药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicacidCHCH3CH3H甲氯芬酸MeclofenamicacidCHClCH3Cl氟芬那酸FlufenamicacidCHHCF3H氯芬那酸ChlofenamicacidCHHClH氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3FH（三）N-芳基邻氨基苯甲酸类药物名称XR1R2R3甲芬那酸C构效关系N-苯环在2,3,6-位取代有较好的活性邻位取代基的存在，使得两个疏水性芳环呈非共平面排列氮原子若以O、S、CH2等电子等排体置换则活性下降苯甲酸可被烟酸替代构效关系N-苯环在2,3,6-位取代有较好的活性适应症：风湿性、类风湿性关节炎缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状临床特点适应症：风湿性、类风湿性关节炎临床特点药物名称化学结构药物名称化学结构吡罗昔康Piroxicam①长效耐受性好舒多昔康Sudoxicam美洛昔康MeloxicamCOX-2抑制剂（四）1，2-苯并噻嗪类药物名称化学结构药物名称化学结构（四）1，2-苯并噻嗪类替诺昔康Tenoxicam氯诺昔康Lornoxicam辛诺昔康Cinnoxicam胃肠道耐受安吡昔康Ampiroxicam前药第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件构效关系2-氮原子上取代甲基活性最强3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（pKa4-6）构效关系2-氮原子上取代甲基活性最强体内代谢典型药物——吡罗昔康体内代谢典型药物——吡罗昔康吡罗昔康合成吡罗昔康合成（五）COX-2选择性抑制剂减少酸性前药（五）COX-2选择性抑制剂减少酸性COX结构结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW71kd均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之处：①通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（空穴）②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性COX结构结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW71kd二苯基取代环类甲磺酰苯胺类二叔丁基取代苯酚类

结构类型二苯基取代环类结构类型1.二芳基取代环类

塞来昔布Celecoxib

罗非昔布Rofecoxib

1.二芳基取代环类塞来昔布罗非昔布依托昔布

Etoricoxib

伐地昔布

Valdcoxib

帕瑞昔布Parecoxib

共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环依托昔布伐地昔布帕瑞昔布共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的构效关系两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺基取代活性最强；另一苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴）五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平面的取代基时活性较强塞来昔布Celecoxib

构效关系两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺基取COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等为终端非特异性的COX抑制剂分子略小与120位的Arg氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶无从发挥催化作用特异性的COX抑制剂能深入523位缬氨酸旁的侧袋，产生共价结合COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基/典型药物——塞来昔布体内代谢典型药物——塞来昔布体内代谢塞来昔布的合成塞来昔布的合成2.甲磺酰苯胺类

尼美舒利Nimesulide

T614

CGP-28238

L-745337

2.甲磺酰苯胺类尼美舒利T614CGP-28238L3.二叔丁基取代苯酚类

BF-389

PD-138387

PD-1643873.二叔丁基取代苯酚类BF-389PD-138387当今现状结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计增大心血管事件的风险——罗非昔布主动召回、伐地考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书COX-2存在脑、肾部位，影响电解质和血压的生理作用，COX-1抑制剂具有血管保护作用COX-2抑制剂前景不明朗当今现状结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计本章重点解热镇痛药的结构类型代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合原理得到的贝诺酯非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布非甾体抗炎药的作用机制本章重点解热镇痛药的结构类型BloodbrainbarriergastricacidintestinemetabolismTransportprotein

excretion

LiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismbloodplasmabindingprotein

BodyDefense:ChallengeforDrugabilityBloodbrainbarriergastricacRuleof5forOralDrugs：Drug-like

MWT>500ClogP>5H-bonddonors>5H-bondacceptors>10LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25ExpansionofRule5：PolarSurface<140Å2H-bonddonorsandacceptors<12RotaryBonds<10

VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.ExceptionofNaturalProductsTaxolRuleof5forOralDrugs：Drug-LeadCompoundDrugCandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：DrugCandidateLipinski“ThosecompoundsthathavesufficientlyacceptableADMEpropertiesandsufficientlyacceptabletoxicitypropertiestosurvivethroughthecompletionofhumanPhaseIclinicaltrials.”

LeadCompound

ActivityDrugablitySuccessfulDrugDiscoveryfrom郭宗儒老师

第十二章非甾体抗炎药

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）解热镇痛药非甾体抗炎药第十二章非甾体抗炎药

（Nonsteroidal第一节解热镇痛药结构分类（酰化）苯胺类水杨酸类吡唑酮类第一节解热镇痛药结构分类一、（酰化）苯胺类代谢修饰代谢一、（酰化）苯胺类代谢修饰代谢体内代谢体内代谢二、水杨酸类1940年，用于临床之后的结构改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，发现青霉素紫杉醇：1963年发现/1992年上市Dr.FelixHoffmann与犹太人ArthurEichengrün阿司匹林：1900年上市AlexanderFleming二、水杨酸类1940年，用于临床之后的结构改造，得到一系列青二、水杨酸类结构改造：羧基和羟基的修饰水杨酸分子的取代二、水杨酸类结构改造：羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化性质阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；性质阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应>0.003%乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应>0.003%阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色代谢代谢水杨酸分子的取代水杨酸分子的取代三、吡唑酮类三、吡唑酮类第二节非甾体抗炎药作用机理结构类型第二节非甾体抗炎药作用机理一、作用机制一、作用机制二、结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类COX-2选择性抑制剂二、结构类型3，5-吡唑烷二酮类（一）3，5-吡唑烷二酮类缺点：胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经再障、粒细胞缺乏症（一）3，5-吡唑烷二酮类缺点：治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入，可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入，可明显减少对胃肠构效关系与化合物的酸性相关构效关系与化合物的酸性相关（二）芳基烷酸类芳基乙酸类芳基丙酸类（二）芳基烷酸类芳基乙酸类Ⅰ.芳基乙酸类吲哚乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前药Ⅰ.芳基乙酸类吲哚乙酸衍生物1）吲哚乙酸衍生物强效抗炎药毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统1）吲哚乙酸衍生物强效抗炎药前药抗炎1/2，副作用较轻舒林酸代谢途径前药舒林酸代谢途径构效关系构效关系2）其它乙酸衍生物吡咯乙酸安全、低毒药物类风湿性关节炎三环结构副作用发生率低类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛2）其它乙酸衍生物吡咯乙酸三环结构苯乙酸副作用小类风湿性关节炎三种作用机制：

Ⅰ.抑制环氧合酶系统；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯环非共平面

苯乙酸三种作用机制：3）前药非酸性体内对COX-2选择性抑制不影响凝血、肾功能类风湿性关节炎胃肠道刺激小γ-酮酸COX-2选择性抑制胃肠道刺激小长效3）前药非酸性γ-酮酸Ⅱ.芳基丙酸类源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性Ⅱ.芳基丙酸类源自植物生长激素芳基丙酸类抗炎药的结构芳基丙酸类抗炎药的结构第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件6位6位构效关系构效关系体内代谢典型药物——布洛芬体内代谢典型药物——布洛芬合成合成（三）N-芳基邻氨基苯甲酸类药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicacidCHCH3CH3H甲氯芬酸MeclofenamicacidCHClCH3Cl氟芬那酸FlufenamicacidCHHCF3H氯芬那酸ChlofenamicacidCHHClH氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3FH（三）N-芳基邻氨基苯甲酸类药物名称XR1R2R3甲芬那酸C构效关系N-苯环在2,3,6-位取代有较好的活性邻位取代基的存在，使得两个疏水性芳环呈非共平面排列氮原子若以O、S、CH2等电子等排体置换则活性下降苯甲酸可被烟酸替代构效关系N-苯环在2,3,6-位取代有较好的活性适应症：风湿性、类风湿性关节炎缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状临床特点适应症：风湿性、类风湿性关节炎临床特点药物名称化学结构药物名称化学结构吡罗昔康Piroxicam①长效耐受性好舒多昔康Sudoxicam美洛昔康MeloxicamCOX-2抑制剂（四）1，2-苯并噻嗪类药物名称化学结构药物名称化学结构（四）1，2-苯并噻嗪类替诺昔康Tenoxicam氯诺昔康Lornoxicam辛诺昔康Cinnoxicam胃肠道耐受安吡昔康Ampiroxicam前药第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件构效关系2-氮原子上取代甲基活性最强3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（pKa4-6）构效关系2-氮原子上取代甲基活性最强体内代谢典型药物——吡罗昔康体内代谢典型药物——吡罗昔康吡罗昔康合成吡罗昔康合成（五）COX-2选择性抑制剂减少酸性前药（五）COX-2选择性抑制剂减少酸性COX结构结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW71kd均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之处：①通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（空穴）②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性COX结构结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW71kd二苯基取代环类甲磺酰苯胺类二叔丁基取代苯酚类

结构类型二苯基取代环类结构类型1.二芳基取代环类

塞来昔布Celecoxib

罗非昔布Rofecoxib

1.二芳基取代环类塞来昔布罗非昔布依托昔布

Etoricoxib

伐地昔布

Valdcoxib

帕瑞昔布Parecoxib

共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环依托昔布伐地昔布帕瑞昔布共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的构效关系两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺基取代活性最强；另一苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴）五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平面的取代基时活性较强塞来昔布Celecoxib

构效关系两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺基取COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等为终端非特异性的COX抑制剂分子略小与120位的Arg氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶无从发挥催化作用特异性的COX抑制剂能深入523位缬氨酸旁的侧袋，产生共价结合COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基/典型药物——塞来昔布体内代谢典型药物——塞来昔布体内代谢塞来昔布的合成塞来昔布的合成2.甲磺酰苯胺类

尼美舒利Nimesulide

T614

CGP-28238

L-745337

2.甲磺酰苯胺类尼美舒利T614CGP-28238L3.二叔丁基取代苯酚类

BF-389

PD-138387

PD-1643873.二叔丁基取代苯酚类BF-389PD-138387当今现状结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计增大心血管事件的风险——罗非昔布主动召回、伐地考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书COX-2存在脑、肾部位，影响电解质和血压的生理作用，COX-1抑制剂具有血管保护作用COX-2抑制剂前景不明朗当今现状结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计本章重点解热镇痛药的结构类型代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合原理得到的贝诺酯非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布非甾体抗炎药的作用机制本章重点解热镇痛药的结构类型BloodbrainbarriergastricacidintestinemetabolismTransportprotein

excretion

LiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismbloodplasmabindingprotein

BodyDefense:ChallengeforDrugabilityBloodbrainbarriergastricacRuleof5forOralDrugs：Drug-like

MWT>500ClogP>5H-bond