NCCN-非小细胞肺癌指南解读课件

2008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜编辑课件2008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院编辑课1编辑课件编辑课件22008NSCLC指引更新要点:辅助治疗2008版：推荐IA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗----3级共识2007版：2B级共识2008版：推荐IA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗----3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择2007版：2B级共识高危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近编辑课件2008NSCLC指引更新要点:辅助治疗2008版：推荐32008版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）+纵隔放疗2007版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）或化疗+纵隔放疗（2B类共识）2008版：IIIB期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端R1：化放疗+化疗；切端R2，同步化放疗+化疗2007版：切端R1：化放疗；切端R2，同步化放疗切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存编辑课件2008版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）+纵4编辑课件编辑课件52008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版：顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS

2008版：原来的基础上增加了2个方案----健择+顺铂、多西他赛+顺铂对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择编辑课件2008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版6编辑课件编辑课件7NSCLC的术后辅助化疗1990-2000许多III期随机临床研究的结果都是阴性1995:NSCLC合作组织的Meta-分析2000后许多III期随机临床研究获得阳性的结果2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状编辑课件NSCLC的术后辅助化疗1990-20002000后历史8观察组月100908070605040302010006121824303642485460生存率含铂化疗方案组HR=0.87P=0.08在NSCLC中含铂术后辅助化疗95荟萃分析(BMJ1995)5%获益编辑课件观察组月100908070605040302010006129含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手术切除<60天随机化DDP80mg/m2

每3周4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m23天或

长春瑞滨30mg/m2

每周或

长春花碱4mg/m2

每周或

长春地辛3mg/m2

每周不化疗观察NewEnglJMed2004;350:351-60编辑课件含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随100 1 2 3 4 5术后观察含铂术后辅助化疗p<0.03年总生存率(%)1008060402004%获益含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的对照研究(IALT)编辑课件0 1 2 3 4 11辅助化疗中位7.5年的随访结果编辑课件辅助化疗中位7.5年的随访结果编辑课件12无疾病生存期编辑课件无疾病生存期编辑课件13总生存期编辑课件总生存期编辑课件14远道转移率编辑课件远道转移率编辑课件15第二原发肿瘤编辑课件第二原发肿瘤编辑课件16非肺癌死亡率编辑课件非肺癌死亡率编辑课件17NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标本为761例1867例I-III期完整手术切除的NSCLC患者，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}编辑课件NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺18{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001编辑课件{Olaussen,Dunantetal.;NEn19ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsControlERCC1阴性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1阳性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉试验P=0.02编辑课件ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsContro20小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待进一步的辅助化疗临床的长期随访编辑课件小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效编辑课件21IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)观察DDP(50mg/m2d1,8)长春瑞滨(25mg/m2)每周*16周随机化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97编辑课件IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后22长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期

(94vs73月)长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡风险降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97编辑课件长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期23T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)观察卡铂(AUC=6)泰素(200mg/m2)4疗程/12周随机化StraussProcASCO2006;24:365泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)编辑课件T2N0M0(IB)观察卡铂(AUC=6)随Straus24泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)ASCO2006更新中位随访期54个月5-年生存率泰素/卡铂:60%

观察:57% （p=0.32）3-年生存率泰素/卡铂:79%

观察:70% （p=0.045）无疾病进展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:365编辑课件泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究255-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%51%观察组63%39%26%43%840例接受了完整手术切除的IB期-IIIA期NSCLC患者随机化:长春瑞滨(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4个周期vs观察中位生存期66vs44月长春瑞滨联合顺铂在IB期-IIIA期NSCLC中进行术后辅助化疗的随机对照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-27编辑课件5-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%5126顺铂用于肺癌辅助化疗评估

(LACE)Pignon,ASCO2006入选标准 -

完整手术切除的NSCLC患者 -

以顺铂为基础的化疗vs.未化疗或

-

以顺铂为基础的化疗+术后放疗(PORT)

vs.术后放疗

主要研究目的 -

以顺铂为基础化疗后的生存期2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,584例患者的资料进行分析编辑课件顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASC27LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化疗组/对照组)HR[95%CI]研究死亡人数

/入组人数|编辑课件LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.00428LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pignon,ASCO2006编辑课件LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pigno29ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)

30项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%

(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11项研究) +tegafur/UFT(7项研究) +其他方案(4项研究)8项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究) Tegafur/UFT与其他与药物(1项研究)

中位随访时间超过5.3年编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMAN30ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC绝对获益绝对改变VS基线2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相当于死亡率降低13％编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMAN31ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结果HR(95%CI)p-值研究数目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC辅助化疗Meta分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结32诱导化疗+手术vs单独手术

治疗IB–IIIANSCLC作者化疗方案RTpostop分期病例数MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05编辑课件诱导化疗+手术vs单独手术

治疗IB–IIIA33非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究

研究 病例数 给药方案 总生存

P值

中位值（月）Mattsonetal 134 泰索帝+局部治疗 14.8 有趋势

140 局部治疗 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手术+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手术+/-RT 41%

2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡铂+手术

68% 有趋势 174 手术 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新辅助化疗编辑课件非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究 Mattso34Ch.E.S.T研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.编辑课件Ch.E.S.T研究设计分层随A组(n=141)B组(n35Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：41%LU22研究：49%结果由于早期截至所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.编辑课件Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好Scagliot36不可手术的局限晚期NSCLC80年代：

化疗－放疗优于放疗

MST提高3－4月

CALGB8633与RTOG/ECOG8808/458890年代：

同步化放疗优于化疗－放疗

MST提高3－4月

WJLCG与RTOG9410

本世纪：

大部分患者预后较差

MST15－17月大部分患者死于转移编辑课件不可手术的局限晚期NSCLC80年代：编辑课件372008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗----3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗----2B类共识2007版：为2A类共识编辑课件2008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案20382008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识2007版：未标明编辑课件2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂39编辑课件编辑课件40不可手术的NSCLC

序贯放化疗生存期CALGB#84-53 化疗＋放疗组

单独放疗组病例数7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化疗＋放疗组

单独放疗组

超分割放疗o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化疗＋放疗组

单独放疗组17617712mo10mo12%4%编辑课件不可手术的NSCLC

序贯放化疗生存期病例数中位3-年Sau41SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化疗/放疗PE化疗)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化疗/放疗泰素帝化疗)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003编辑课件SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数42Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究设计FEV-1>1分层:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目标:检测总生存期从19个月提高至25个月随机观察组Doc75mg/m2

q3wkX3主要终点:总生存期

次要终点:无进展生存期,毒性反应Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的应用编辑课件Cis50mg/m2ivday1,8,29,43编辑课件编辑课件44编辑课件编辑课件452008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P=0.7499）再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)编辑课件2008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显L.A46INT0139:IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC随机化DDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45GyDDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45Gy手术DDP/VP-16x2疗程DDP/VP-16x2疗程AlbainProcASCO2005继续放疗至61GY编辑课件INT0139:IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放47

手术组

同步放化疗组中位生存期 24mo 22mo5年生存率 27% 20%LogrankP=.24;HR0.87(CI,0.7,1.10)60INT0139-IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究:总体生存率AlbainProcASCO2005ProportionAlivexxxx编辑课件 手术组 同步放化疗组60INT0139-IIIA期48毒性死亡率on0139:同步放化疗组vs

同步放化疗诱导后手术组死亡手术组(n=202)同步组(n=194)总体8%2%(在巩固治疗期间或之后)诱导治疗期间00术后30天5%---手术组手术方式总体#死亡楔切30叶切981(1%)全肺切5414(26%)AlbainProcASCO2005编辑课件毒性死亡率on0139:同步放化疗组vs

同步放化49INT0139:“叶切”和“全肺切”患者的结果比较全肺切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期19mo29mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡3842叶切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期34mo22mo5-年生存率36%18%#已死亡5774AlbainProcASCO2005编辑课件INT0139:“叶切”和“全肺切”患者的结果比较全502008NSCLC指引更新要点：复发与转移的患者的治疗2008版：PS0-1分的患者推荐贝伐单抗+化疗，PS2分的患者推荐化疗2007版：PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗+化疗编辑课件2008NSCLC指引更新要点：复发与转移的患者的治疗251编辑课件编辑课件52R.Herbst,2000编辑课件R.Herbst,2000编辑课件53PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究：ECOG4599入选标准:

无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗V未放疗ⅢB、Ⅳvs复发体重下降<5%vs>5%可测量病灶vs不可测量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.编辑课件PC(444)PCB(434)贝伐单抗（Bevacizuma54贝伐单抗+泰素/卡铂

vs泰素/卡铂

总体生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51% 22%12月PC 44% 15%10月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12月 24月中位122436月Avastin®(bevacizumab)prescribinginformation.SouthSanFrancisco,Calif:Genentech;2006.SandlerNEnglJMed2006编辑课件贝伐单抗+泰素/卡铂

vs泰素/卡铂

总体生存率HR:55疗效编辑课件疗效编辑课件56比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲多中心III期临床试验编辑课件比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌57研究设计贝伐单抗7.5mg/kg+GC分层因素疾病分期ECOGPS区域性别入组标准初治IIIB、IV期非鳞NSCLC贝伐单抗15mg/kg+GC安慰剂7.5or15+GC贝伐单抗进展进展贝伐单抗进展编辑课件研究设计贝伐单抗7.5mg/kg分层因素入组标准贝伐单抗58缓解率和缓解期安慰剂+GCN=324贝伐单抗7.5+GCN=323贝伐单抗15+GCN=332缓解率(%)2034P<0.000130P=0.0017缓解期中位(月)[95%CI]4.7[4.5,5.6]6.1[5.1,7.0]6.1[5.0,6.6]编辑课件缓解率和缓解期安慰剂+GC贝伐单抗7.5+GC贝伐单抗159AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善生存编辑课件AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治60贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较

AvailvsE4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者数目347345351433417缓解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS**NS**10.312.3**=P<0.05ManegoldC,etal,JClinOncol,2007ASCOVol25,No.18S,2007:7514Sandler,etal.NEJM2006Lynch.ASCO2007编辑课件贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较

Avai61编辑课件62编辑课件62贝伐单抗联合其他药物大部分(并非全部联合方案)安全性较好编辑课件63贝伐单抗联合其他药物大部分(并非全部联合方案)安全性较好编辑2008NSCLC指引更新要点：一线治疗2008版：对于晚期、转移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突变或扩增，一线治疗可以考虑Tarceva+

化疗2007版：无编辑课件2008NSCLC指引更新要点：一线治疗2008版：对于64编辑课件编辑课件65TALENTTRIBUTETarceva安慰剂Tarceva安慰剂缓解率(%)31.529.921.519.3中位生存期(月)9.910.210.810.61年生存率(%)41424744EGFRTKIs联合化疗

失败的Ⅲ期临床研究编辑课件TALENTTRIBUTETarceva安慰剂Tarceva66TALENT:健择+顺铂+持续

Tarceva–

提高不吸烟患者的生存期PlaceboTarcevaMediansurvival(months)PlaceboErlotinibHR(95%CI)pvalueNeversmoker11.4(n=10)NR(n=8)0.39(0.08,2.04)0.251.000.750.500.250Survivaldistributionfunction

0 100 200 300 400Studyday

NR=notreached1GatzemeierU,etal.

JClinOncol2005;23(Suppl.16SPtI):627s(Abs.7028)编辑课件TALENT:健择+顺铂+持续Tarceva–67TRIBUTE:卡铂+泰素+持续

Tarceva–

提高不吸烟患者的生存1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25SurvivalrateTarcevaPlaceboMonthsonstudyMediansurvival(months)No.ofpatientsTarceva22.564PlaceboPvalue10.1410.01MillerV,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14S):628(Abs.7061)编辑课件TRIBUTE:卡铂+泰素+持续Tarceva–682008NSCLC指引更新要点：随访2007版：每6个月复查增强胸部CT2008版：前2年每4-6个月复查增强胸部CT，以后每年复查平扫胸部CT。为2B级共识编辑课件2008NSCLC指引更新要点：随访2007版：每6个月69编辑课件编辑课件70Itisnevertoolatetoquit编辑课件Itisnevertoolatetoquit编辑71编辑课件编辑课件72谢谢！编辑课件谢谢！编辑课件732008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜编辑课件2008年NCCN非小细胞肺癌指南解读上海市胸科医院编辑课74编辑课件编辑课件752008NSCLC指引更新要点:辅助治疗2008版：推荐IA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗----3级共识2007版：2B级共识2008版：推荐IA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗----3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择2007版：2B级共识高危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近编辑课件2008NSCLC指引更新要点:辅助治疗2008版：推荐762008版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）+纵隔放疗2007版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）或化疗+纵隔放疗（2B类共识）2008版：IIIB期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端R1：化放疗+化疗；切端R2，同步化放疗+化疗2007版：切端R1：化放疗；切端R2，同步化放疗切端R1：显微镜下肿瘤残存；切端R2，肉眼见肿瘤残存编辑课件2008版：IIIA期、切端阴性患者----化疗（1类）+纵77编辑课件编辑课件782008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版：顺铂+长存瑞滨；顺铂+VP16；顺铂+VDS

2008版：原来的基础上增加了2个方案----健择+顺铂、多西他赛+顺铂对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择编辑课件2008NSCLC指引更新要点：辅助化疗的方案2007版79编辑课件编辑课件80NSCLC的术后辅助化疗1990-2000许多III期随机临床研究的结果都是阴性1995:NSCLC合作组织的Meta-分析2000后许多III期随机临床研究获得阳性的结果2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状编辑课件NSCLC的术后辅助化疗1990-20002000后历史81观察组月100908070605040302010006121824303642485460生存率含铂化疗方案组HR=0.87P=0.08在NSCLC中含铂术后辅助化疗95荟萃分析(BMJ1995)5%获益编辑课件观察组月1009080706050403020100061282含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手术切除<60天随机化DDP80mg/m2

每3周4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m23天或

长春瑞滨30mg/m2

每周或

长春花碱4mg/m2

每周或

长春地辛3mg/m2

每周不化疗观察NewEnglJMed2004;350:351-60编辑课件含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随830 1 2 3 4 5术后观察含铂术后辅助化疗p<0.03年总生存率(%)1008060402004%获益含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的对照研究(IALT)编辑课件0 1 2 3 4 84辅助化疗中位7.5年的随访结果编辑课件辅助化疗中位7.5年的随访结果编辑课件85无疾病生存期编辑课件无疾病生存期编辑课件86总生存期编辑课件总生存期编辑课件87远道转移率编辑课件远道转移率编辑课件88第二原发肿瘤编辑课件第二原发肿瘤编辑课件89非肺癌死亡率编辑课件非肺癌死亡率编辑课件90NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标本为761例1867例I-III期完整手术切除的NSCLC患者，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}编辑课件NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺91{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001编辑课件{Olaussen,Dunantetal.;NEn92ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsControlERCC1阴性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1阳性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉试验P=0.02编辑课件ERCC1表达(IHC)-2008

CTvsContro93小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待进一步的辅助化疗临床的长期随访编辑课件小结随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效编辑课件94IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)观察DDP(50mg/m2d1,8)长春瑞滨(25mg/m2)每周*16周随机化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97编辑课件IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后95长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期

(94vs73月)长春瑞滨/DDP组获得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡风险降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍IB期和II期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97编辑课件长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期96T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)观察卡铂(AUC=6)泰素(200mg/m2)4疗程/12周随机化StraussProcASCO2006;24:365泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)编辑课件T2N0M0(IB)观察卡铂(AUC=6)随Straus97泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究(CALGB9633)ASCO2006更新中位随访期54个月5-年生存率泰素/卡铂:60%

观察:57% （p=0.32）3-年生存率泰素/卡铂:79%

观察:70% （p=0.045）无疾病进展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:365编辑课件泰素联合卡铂进行IB期NSCLC术后辅助化疗的随机对照研究985-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%51%观察组63%39%26%43%840例接受了完整手术切除的IB期-IIIA期NSCLC患者随机化:长春瑞滨(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4个周期vs观察中位生存期66vs44月长春瑞滨联合顺铂在IB期-IIIA期NSCLC中进行术后辅助化疗的随机对照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-27编辑课件5-年生存率IBIIIII总体化疗组62%52%42%5199顺铂用于肺癌辅助化疗评估

(LACE)Pignon,ASCO2006入选标准 -

完整手术切除的NSCLC患者 -

以顺铂为基础的化疗vs.未化疗或

-

以顺铂为基础的化疗+术后放疗(PORT)

vs.术后放疗

主要研究目的 -

以顺铂为基础化疗后的生存期2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,584例患者的资料进行分析编辑课件顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASC100LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化疗组/对照组)HR[95%CI]研究死亡人数

/入组人数|编辑课件LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004101LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pignon,ASCO2006编辑课件LACE:生存曲线5年绝对生存获益:5.3%Pigno102ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)

30项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%

(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案) +长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11项研究) +tegafur/UFT(7项研究) +其他方案(4项研究)8项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究) Tegafur/UFT与其他与药物(1项研究)

中位随访时间超过5.3年编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMAN103ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:MRC绝对获益绝对改变VS基线2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相当于死亡率降低13％编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMAN104ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结果HR(95%CI)p-值研究数目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC辅助化疗Meta分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据编辑课件ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结105诱导化疗+手术vs单独手术

治疗IB–IIIANSCLC作者化疗方案RTpostop分期病例数MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05编辑课件诱导化疗+手术vs单独手术

治疗IB–IIIA106非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究

研究 病例数 给药方案 总生存

P值

中位值（月）Mattsonetal 134 泰索帝+局部治疗 14.8 有趋势

140 局部治疗 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手术+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手术+/-RT 41%

2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡铂+手术

68% 有趋势 174 手术 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新辅助化疗编辑课件非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究 Mattso107Ch.E.S.T研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.编辑课件Ch.E.S.T研究设计分层随A组(n=141)B组(n108Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：41%LU22研究：49%结果由于早期截至所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.编辑课件Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好Scagliot109不可手术的局限晚期NSCLC80年代：

化疗－放疗优于放疗

MST提高3－4月

CALGB8633与RTOG/ECOG8808/458890年代：

同步化放疗优于化疗－放疗

MST提高3－4月

WJLCG与RTOG9410

本世纪：

大部分患者预后较差

MST15－17月大部分患者死于转移编辑课件不可手术的局限晚期NSCLC80年代：编辑课件1102008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗----3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗----2B类共识2007版：为2A类共识编辑课件2008NSCLC指引更新要点：联合放疗时的化疗方案201112008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识2007版：未标明编辑课件2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂112编辑课件编辑课件113不可手术的NSCLC

序贯放化疗生存期CALGB#84-53 化疗＋放疗组

单独放疗组病例数7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化疗＋放疗组

单独放疗组

超分割放疗o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化疗＋放疗组

单独放疗组17617712mo10mo12%4%编辑课件不可手术的NSCLC

序贯放化疗生存期病例数中位3-年Sau114SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化疗/放疗PE化疗)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化疗/放疗泰素帝化疗)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003编辑课件SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的临床试验研究病例数115Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究设计FEV-1>1分层:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目标:检测总生存期从19个月提高至25个月随机观察组Doc75mg/m2

q3wkX3主要终点:总生存期

次要终点:无进展生存期,毒性反应Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的应用编辑课件Cis50mg/m2ivday1,8,29,116编辑课件编辑课件117编辑课件编辑课件1182008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P=0.7499）再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)编辑课件2008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显L.A119INT0139:IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC随机化DDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45GyDDP/VP-16x2疗程/同步放疗XRT45Gy手术DDP/VP-16x2疗程DDP/VP-16x2疗程AlbainProcASCO2005继续放疗至61GY编辑课件INT0139:IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放120

手术组

同步放化疗组中位生存期 24mo 22mo5年生存率 27% 20%LogrankP=.24;HR0.87(CI,0.7,1.10)60INT0139-IIIA期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究:总体生存率AlbainProcASCO2005ProportionAlivexxxx编辑课件 手术组 同步放化疗组60INT0139-IIIA期121毒性死亡率on0139:同步放化疗组vs

同步放化疗诱导后手术组死亡手术组(n=202)同步组(n=194)总体8%2%(在巩固治疗期间或之后)诱导治疗期间00术后30天5%---手术组手术方式总体#死亡楔切30叶切981(1%)全肺切5414(26%)AlbainProcASCO2005编辑课件毒性死亡率on0139:同步放化疗组vs

同步放化122INT0139:“叶切”和“全肺切”患者的结果比较全肺切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期19mo29mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡3842叶切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期34mo22mo5-年生存率36%18%#已死亡5774AlbainProcASCO2005编辑课件INT0139:“叶切”和“全肺切”患者的结果比较全1232008NSCLC指引更新要点：复发与转移的患者的治疗2008版：PS0-1分的患者推荐贝伐单抗+化疗，PS2分的患者推荐化疗2007版：PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗+化疗编辑课件2008NSCLC指引更新要点：复发与转移的患者的治疗2124编辑课件编辑课件125R.Herbst,2000编辑课件R.Herbst,2000编辑课件126PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究：ECOG4599入选标准:

无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗V未放疗ⅢB、Ⅳvs复发体重下降<5%vs>5%可测量病灶vs不可测量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.编辑课件PC(444)PCB(434)贝伐单抗（Bevacizuma127贝伐单抗+泰素/卡铂

vs泰素/卡铂

总体生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51% 22%