免疫细胞疗法

关于免疫细胞疗法第一页，共三十五页，2022年，8月28日21

前言234分类治疗流程原理发展5展望2第二页，共三十五页，2022年，8月28日1前言传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。“免疫疗法”被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。3第三页，共三十五页，2022年，8月28日“引文桂冠奖”是汤森路透官方根据文章引用率、成果认可度、诺奖评委会及往届诺奖分析等因素提出的诺贝尔奖预测，自2002年以来已成功预测39名诺奖得主。其中物理学和经济学奖已经连续三年预测成功今年公布的引文桂冠奖包括引力波探测、癌症免疫疗法的研究人员。4第四页，共三十五页，2022年，8月28日抗癌药物发展中的三次大的革命:

第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物，现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。和放疗一样，化疗药物的死穴是它们本身并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死大量人体正常的需要分裂的干细胞，这就是为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用。5第五页，共三十五页，2022年，8月28日临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：药物太少不能起到杀死癌细胞的作用，药物太多会产生过于严重的副作用，对患者造成“不可逆伤害”，甚至死亡。6第六页，共三十五页，2022年，8月28日抗癌药物的第二次革命是从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的“靶向治疗”。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找能特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。7第七页，共三十五页，2022年，8月28日20世纪70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多致癌基因在正常细胞里都不存在！科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因，理论上这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。8第八页，共三十五页，2022年，8月28日第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病的格列维克（Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。9第九页，共三十五页，2022年，8月28日第三次革命就是我们正在经历的癌症免疫疗法的成功！免疫疗法，相对于传统化疗或靶向治疗有一个本质区别：“免疫疗法”针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。10第十页，共三十五页，2022年，8月28日2011年，第一个真正意义上的癌症免疫药物易普利姆玛（Yervoy）上市。但它的上市并没有在市场上掀起太大波澜，因为它虽然增加了一些患者的生存时间，但很多患者对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。11第十一页，共三十五页，2022年，8月28日“免疫疗法”的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此，相对以上传统治疗中的缺陷，“免疫疗法”在理论上有巨大优势：①它不损伤反而增强免疫系统；②免疫系统被激活后理论上可以治疗多种癌症，因此对更多患者会有效；③免疫系统的强大可以抑制癌细胞进化出抗药性，降低癌症复发率。12第十二页，共三十五页，2022年，8月28日2原理通过增强患者自身免疫系统对癌症细胞的杀伤和控制作用来达到治疗癌症的目的。主要通过对人体自身外周血液中的单核细胞进行特殊培养、增殖，使其具备特异性杀伤肿瘤的能力，再回输到患者体内，起到治疗及预防肿瘤复发和转移的作用。13第十三页，共三十五页，2022年，8月28日3分类非特异性免疫刺激剂免疫过继疗法免疫检查点阻断剂癌症疫苗14第十四页，共三十五页，2022年，8月28日1、非特异性免疫刺激剂

主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。15第十五页，共三十五页，2022年，8月28日2、免疫过继疗法

主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。16第十六页，共三十五页，2022年，8月28日3、免疫检查点阻断剂

因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。17第十七页，共三十五页，2022年，8月28日其主要靶点有2个：程序性死亡-1受体（Programmedcelldeathprotein1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CytotoxicT-LymphocyteAntigen4，CTLA-4)。

18第十八页，共三十五页，2022年，8月28日4、癌症疫苗

分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。19第十九页，共三十五页，2022年，8月28日3治疗流程1、用先进的血细胞分离机采集患者自身一定量的外周单核细胞。2、在GMP实验室里，分离单个核细胞置于培养瓶中，加入培养液和细胞因子刺激细胞活化增值。3、经过7~14天细胞培养，细胞数增至原有数量的几百到上千倍，免疫杀伤能力增加20~100倍。20第二十页，共三十五页，2022年，8月28日4、采血后的第7~14天，开始回输DC、CIK细胞。5、经过多个疗程的治疗，有效杀除患者体内肿瘤细胞，促进康复，改善患者的生活质量。21第二十一页，共三十五页，2022年，8月28日DCCIKNK名称树突细胞细胞因子诱导的杀伤细胞自然杀伤细胞作用抗原呈递，激发B和T淋巴细胞介导的免疫反应同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子，杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞。识别并消除肿瘤或病毒感染的细胞22第二十二页，共三十五页，2022年，8月28日CIK（cytokine-inducedkiller，细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。23第二十三页，共三十五页，2022年，8月28日细胞免疫是由T淋巴细胞介导的，T淋巴细胞在对肿瘤细胞杀伤的时候是有MHC限制性的，即CD4+T细胞只能识别MHC-II类复合物，CD8+T细胞只能识别MHC-I类复合物，两种T细胞不能识别不表达相应MHC的细胞，所以具有限制性。非限制杀瘤一般指不需要MHC识别即可杀伤肿瘤，通常包括NK细胞和CIK细胞。

24第二十四页，共三十五页，2022年，8月28日因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞中的效应细胞CD3+和CD56+细胞在正常人外周血中较少，仅1%—5%。25第二十五页，共三十五页，2022年，8月28日1.CIK细胞增殖速度快，抗肿瘤活性细胞可大量增殖，且细胞活性也大大增强。2.CIK细胞具有识别肿瘤的机制，对正常的细胞无毒性作用。3.杀瘤谱广，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤的治疗，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。26第二十六页，共三十五页，2022年，8月28日4.是典型的个性化生物治疗模式。将这类细胞回输后，还能使机体免疫能力提高，产生特异的抗病毒作用，从而对肿瘤治疗施以双重的作用。5.由于CIK细胞是活化的自体细胞，用起来非常安全。27第二十七页，共三十五页，2022年，8月28日发表在Nature上的一项研究中，科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例的测序结果，发现这些变异有望被用作癌症患者的生物标志物。28第二十八页，共三十五页，2022年，8月28日发表在Cell上的一项研究中，研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组，以期鉴定出影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。29第二十九页，共三十五页，2022年，8月28日发表在CellReports上的一项研究：用肿瘤细胞抗击肿瘤的癌症免疫疗法VIB/UGent的研究人员发现，坏死性凋亡可以成为癌症免疫疗法的一部分。将坏死性凋亡的肿瘤细胞当作疫苗，能在小鼠体内激活有效的抗肿瘤免疫。30第三十页，共三十五页，2022年，8月28日魏则西事件

21岁滑膜肉瘤患者魏则西的离世，让其生前曾接受的“免疫细胞疗法”成为众矢之的。

此前多年，包括CIK、DC-CIK等免疫细胞疗法虽未经批准，却在医疗机构普遍开展临床应用。

“魏则西事件”引起舆论关注之后，国家卫计委再度明令叫停，要求自体免疫细胞治疗技术按临床研究规定执行。31第三十一页，共三十五页，2022年，8月28日魏则西使用的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物，是被美国FDA