糖尿病心血管并发症课件

糖尿病心血管病变提纲糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后高血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗糖尿病：一种系统性疾病心血管疾病糖尿病视网膜病变20-74岁成人的首要致盲原因糖尿病肾病肾衰的首要原因中风使心血管死亡率和中风增加2-4倍。糖尿病神经病变60%非创伤性下肢截肢的原因NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatistics–ComplicationsofDiabetes.(website).牙周疾病UKPDS：部分新诊断的2型糖尿病患者中已存在心血管病变UKPDS8：Diabetologia.1991;34:877-90心血管病变发生率心电图异常心肌梗塞心绞痛间歇性跛行中风/短暂性脑缺血足背动脉消失（≥2条）或下肢缺血18％2％3％3％1％14％缺血性心脏病死亡率（%）GeissLSetal.In:DiabetesinAmerica.2nded.1995;chap11.心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因其它心脏疾病糖尿病癌症中风感染其它2型糖尿病与心血管病发生率增加有关任何心血管事件中风间歇性跛行心衰冠心病心肌梗死心绞痛猝死冠心病死亡率年龄调整后的风险比1＝无糖尿病个体风险*P<0.1.†P<0.05.‡P<0.01.§P<0.001KannelWB,etal.AmHeartJ.1990,120:672-6糖尿病男性糖尿病女性年龄调整后的每千人年死亡率GuKetal.DiabetesCare1998;21:1138-1145.美国糖尿病及非糖尿病患者心脏疾病的死亡率29.919.2男性女性糖尿病非糖尿病所有心脏病缺血性心脏病男性女性11.56.323.07.111.03.6糖尿病患者和曾经发生过一次心肌梗死的非糖尿病患者死亡率相同HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998,339：229–34.年生存率（％）30-40%的1型糖尿病患者发展为糖尿病肾病，显著增加CAD患病率伴持续性蛋白尿的T1DM病人CAD死亡率比普通人群增高37倍，而无蛋白尿者仅增高4.2倍。有微量蛋白尿的患者发展为CAD的危险比无微量蛋白尿者高8倍。几乎所有超过45岁的糖尿病肾病患者有一支或多支临床显性冠状动脉狭窄。T1DM患者微量蛋白尿不仅是肾脏疾病的标志，还是代表潜在CAD危险性的标志。Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p10151980s-1990s间美国糖尿病患者的死亡率减少程度远低于非糖尿病患者（％）GuK，etal.JAMA.

1999;281:1291-1297.所有死亡原因所有死亡原因心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病心脏病提纲糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制餐后高血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗糖尿病合并冠心病的临床特点（一）发生年龄：T1DM可早发于30-40岁，T2DM多于50-60岁。症状不典型：心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更为常见无症状冠心病可占20－50％不典型心绞痛，无症状心肌缺血、无痛性心肌梗死可有不典型症状：疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005.p1028糖尿病合并冠心病的临床特点（二）心肌梗塞的死亡率和发生率高：原因与心衰、心源性休克、心脏破裂、复发心梗、严重高血糖、心律失常、非Q波性心梗发生率高等有关。造影常见多支病变，狭窄程度重，多以复杂性病变为主陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005.

p1028糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者患者例数

多支病变患者(%)

研究（文献）糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病PValueTAMI1489236646<0.0001TIMIII4392,90040.826.8<0.001Orlanderetal.23634858.241.6<0.001Steinetal.1,1339,30032.428.2<0.004NHLBI2811,83327.717.7<0.01CASS3171,84385.877.7<0.001Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p1020糖尿病患者巨噬细胞量明显增加冠状动脉斑块旋切组织的抗人全巨噬细胞抗体免疫染色（免疫过氧化物酶）的显微镜图象MorenoPR,etal.Circulation.2000;102:2180-2184.糖尿病非糖尿病提纲糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后高血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗MRFIT筛查研究:糖尿病及非糖尿病男性患者多种危险因素对CVD死亡率的影响无一种每年每万人年龄调整后的CVD死亡率血清胆固醇>200mg/dl吸烟收缩压>120mmHg所有三种非糖尿病糖尿病两种StamlerJetal.DiabetesCare1993;16:434-444糖尿病、胰岛素抵抗与心血管疾病糖尿病/胰岛素抵抗高血压高血糖胰岛素作用受损血脂异常肥胖内皮功能障碍平滑肌细胞增生肥大血管炎症内膜脂质堆积纤维化高凝状态动脉粥样硬化/血栓形成Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p901糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(1)高血糖胰岛素抵抗NO生成NO等舒血管物质的产生减少、生物活性降低NO合成酶活性NO生成内皮细胞、平滑肌细胞活性氧生成过氧亚硝基生成氧化四氢叶酸前列环素生成抗血小板物质FFA抑制三磷酸肌醇激酶CBeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(2)内皮素等缩血管物质生成增加糖尿病胰岛素介导的基因转录受体形成糖基化终末产物（AGE）刺激受体氧化低密度脂蛋白基因转录内皮素活性激活平滑肌内皮素A受体刺激肾素-血管紧张素系统血管收缩BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(3)高血糖AGENF和AP-1活性极低密度脂蛋白游离脂肪酸核因子-B（NFB）表达白细胞粘附因子、趋化因子基因表达淋巴细胞、单核细胞移入管壁形成泡沫细胞脂质条纹（早期粥样硬化）吞噬氧化低密度脂蛋白BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81糖尿病人的血小板功能受损高血糖血小板内蛋白激酶C血小板钙平衡紊乱血小板表面糖蛋白Ib(GpIb)表达内皮源性抗凝因子NO、前列环素生成血小板形态、分泌功能紊乱血小板与vonwillebrand因子、GpIIb/IIIa连接凝血倾向BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81提纲糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗ARIC研究：HbA1c与动脉中膜内层厚度（IMT）

SelvinE,etal.DiabetesCare.2005,28:1965-73.Model1：调整了年龄、性别、种族、腰臀比、LDL和HDL、血压、log-TG、吸烟、饮酒等因素Model2还调整了降糖治疗及糖尿病病程。未诊断糖尿病人中的HbA1c的四分位数切点分布为5.2,5.6和6.2。已诊断糖尿病人中的HbA1c的四分位数切点分别为5.7,7.1和9.1。未诊断糖尿病（Model1）已诊断糖尿病（Model1）已诊断糖尿病（Model2）

KhawKT,etal.AnnInternMed.2004,141(6):413-20EPIC-Norfolk研究：心血管事件的发生及死亡风险与HbA1c水平相关UKPDS35.BMJ,2000;321:405-412UKPDS：HbA1c每降低1％，并发症相对风险的降低（％）HbA1c增高1%对于T2DM患者

心血管事件影响0.51.02.0PooledRR1.18(1.10-1.26)1.13(1.06-1.20)1.16(1.07-1.26)1.17(1.09-1.25)心血管疾病冠心病致死性冠心病中风SelvinE,etal.AnnInternMed.2004:141:421-431PPG?UKPDS10年队列研究数据：

FPG和HbA1C之间的分离UKPDS33.Lancet1998;352:837-853早餐午餐晚餐0.00am4.00am早餐MonnierL.EurJClinInvest2000;30(Suppl2):3-11.绝大多数时间处于餐后状态

餐后状态

餐后吸收状态

空腹状态1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979.餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素1999DECODE1,负荷后2小时高血糖与死亡风险升高相关（独立于空腹血糖）1999PacificandIndianOcean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho-BernardoStudy3,餐后2小时血糖升高可以使老年女性患者致命性心血管事件发生率升高2.6倍1996DiabetesInterventionStudy4,餐后血糖是心肌梗塞发病率和死亡率强预测因子，空腹血糖无此相关性1989ParisProspectiveStudy5

在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979HelsinkiPolicemenStudy6

30-59岁的糖尿病患者中，致死或非致死性冠心病发生风险与糖负荷后1小时高血糖状态明显相关Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834

pRIAD研究:餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)

最直接相关

空腹血糖（OGTT）1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分钟血糖1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分钟血糖1.48(1.06-2.07)p<0.0590-分钟血糖1.45(1.03-2.02)p<0.052-小时血糖1.88(1.34-2.63)p<0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p<0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p<0.05血糖AUC1.63(1.16-2.29)p<0.05血糖参数OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC=曲线下面积8.05-23.116.07-8.042.7-6.063.2-5.35.4-5.75.8-11.60,70,750,80,850,90,95IMT(mm)OGTT的2小时血糖(mmol/l)HbA1c(%)RIAD研究:餐后血糖预测IMT,独立于空腹血糖和HbA1cTemelkova-KurktschievTS,etal.DiabetesCare2000;23:1830-1834SassoFCetal.JAMA2004;291:1857–1863.因素Rvaluepvalue负荷后血糖0.572<.0001HbA1c0.413<0.001负荷后胰岛素0.267<0.001空腹胰岛素0.174<0.001HOMA-IR0.250<0.001*正常糖耐量病人中，患有动脉硬化的病人的负荷后血糖和HbA1c较其他人高NGT=正常糖耐量HOMA-IR= 由稳态模型评估方法检测出的胰岛素抵抗指数餐后血糖是与动脉粥样硬化最相关的因素Honolulu心脏研究:

12年中PPG对死亡风险的预测五分位数1-

5比较p<0.001，N=8006男性DonahueRP,etal.Diabetes1987;36:689-92.血糖五分位数mg/dL每千人CHD风险餐后1h血糖9.312.217.120.730.3DECODE:血糖与总体死亡危险度的关系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相对危险度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/l)DIS:餐后血糖预测心肌梗塞的死亡率HanefeldM.etal.DiabeticMedicine1997,14:S6-S11.心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P<0.05050100200250好边缘状态差150空腹血糖15050100200250***餐后血糖0正常边缘状态增高心肌梗塞的发病率心肌梗塞的死亡率甘油三酯050100200250***15015050100200250***血压00千分率***A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)间歇及持续高血糖对内皮细胞的损伤比稳定高血糖状况还要严重：14日后的细胞形态RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.间歇性高葡萄糖比持续高血糖更大程度促进凋亡相关基因表达异常RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.抗凋亡基因致凋亡基因餐后状态与高血糖相关的CVD危险因素氧化应激↑

炎症因子（高敏CRP↑）凝血系统激活：（vWF↑、纤维蛋白原↑、PAI↑）颈动脉IMT↑

内皮功能失调高胰岛素血症脂代谢：甘油三酯↑、游离脂肪酸↑、非酶糖化LDLFonsecaV.etal.EndocrinRev.2004;25(1):153-175内皮细胞氧化应激LDL氧化抗氧化剂消耗VIIa因子活化高甘油三酯血症早餐午餐晚餐高血糖动脉粥样硬化内皮细胞功能受损餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展2007：IDF餐后血糖控制指南餐后高血糖是否有害？主要观点：餐后高血糖是大血管病变独立危险因素。其它证据观点：餐后高血糖与下列风险有关：视网膜病变；颈动脉内膜中层厚度（IMT）；氧化应激、炎症及内皮功能紊乱；心血管量及血流量减少；癌症；老年2型糖尿病人的凝血功能障碍。餐后高血糖的治疗是否有益？针对餐后血糖的药物可以减少心血管事件同时针对餐后及空腹血糖对于最佳血糖控制是一项重要措施。餐后血糖的控制目标是什么？只要低血糖可以避免，餐后2小时血糖不应超过7.8mmol/L(140mg/dL).小结心血管事件的发生及死亡风险与HbA1c水平相关餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素直接损害终末器官造成血糖波动加剧，促进心血管病变的发生提纲糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后高血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗糖尿病心血管病变的防治A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗B-Bloodpressure：抗高血压治疗C-Cholesterin：调脂治疗D-Diabetes：控制空腹及餐后血糖E-Education：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟

综合治疗糖尿病的综合治疗糖尿病患者心血管危险因素控制目标危险因素治疗目标推荐组织吸烟完全戒烟ADA血压<130/85mmHgJNCVI(NHLBI)

<130/80mmHgADALDL胆固醇<100mg/dLATPIII(NHLBI),ADA甘油三酯200–499mg/dL非HDL胆固醇<130mg/dLATPIII(NHLBI)HDL胆固醇<40mg/dL升高HDL(未设目标)ATPIII(NHLBI)致血栓形成状态小剂量阿司匹林治疗(有CAD及其它高危患者)ADA血糖HBA1c<7%ADA超重及肥胖(BMI≥25kg/m2）1年内体重下降10％OEI(NHLBI)体力活动少根据患者状态制定运动处方ADA营养不良见原文ADA,AHA和NHLBI‘sATPIII,OEI和JNCVIADA,美国糖尿病学会;JNCVI,美国国家高血压预防、检测、评价及治疗联合委员会第六次报告;NHLBI,国家心脏、肺科和血液学会;ATPIII,国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南;HDL,高密度脂蛋白;CHD,冠心病;OEI,肥胖教育专家组关于识别、评价和治疗成人超重和肥胖的初步建议,AHA,美国心脏学会GrundySM,etal.Circulation2002;105:2231–2239.生活方式干预纠正不良生活习惯保持合理体重范围

戒烟限酒低盐常素豁达开朗积极向上严密观察随遇而安肥胖是2型糖尿病患者首要危险因素之一轻度体重减轻(5–7%)可以预防或延缓高风险人群中2型糖尿病的发生或发展脂肪和热量摄入减少辅以每日半小时的额外步行和其它锻炼可以使风险降低58％超过60岁的高风险人群可以降低71％IDF-2005：肥胖的治疗IDFpublication:‘Diabetesandobesity’,2005肥胖的药物治疗两种药批准在美国可被长期使用西布曲明：中枢神经系统神经突触的去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂服用6个月可使体重下降5－8％但可能有心率变化，严重高血压及心瓣膜病者禁用奥利司他与胃肠道酯酶结合，抑制脂肪在肠道的水解，减少1/3脂肪吸收服药2年可使体重下降7.6％不良反应一般不严重，主要为胃肠道反应Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p573降糖治疗要点纠正各时段血糖异常与持续达标（FBG+PBG、HbA1c）降糖治疗利于纠正胰岛素抵抗（阶段、体重）

降糖治疗利于纠正多种危险因素（DBI、TZD）

降糖治疗减缓心血管疾病进展短期胰岛素治疗有利于解除糖毒性对胰岛功能抑制注意低血糖与心血管事件症状的鉴别与合并存在胰岛素降糖以外的血管益处MuniyappaR,etal.EndocrineReviews28(5):463–491血管舒张，增加血流量：通过1-磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）促进NO合成促进毛细血管增生：通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路调节生长和有丝分裂，影响内皮素1（ET-1）分泌口服降糖药物对心血管的影响

（一）非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈：促进了2型糖尿病人的上肢动脉血管扩张降低颈动脉内膜中层厚度作为苯甲酸衍生物，有直接抗氧化应激作用内皮功能的改善也与餐后血糖的控制有关ManzellaD,etal.DiabetesCare2005;28:366-71.EspositoKetal.Circulation2004;110:214-219.口服降糖药物对心血管的影响（二）磺脲类：在饮食治疗基础上，是否合并格列本脲和格列美脲治疗对缺血引起的上肢动脉血管扩张反应无差异α葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖可以减轻2型糖尿病人餐后充血性前臂血流的反应损伤双胍类：改善乙酰胆碱刺激的上肢动脉血流方面的研究结果不一致SpallarossaP,etal.DiabetesCare2001;24:738-42.ShimabukuroM,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:837-42.MatherKJ,etal.JAmCollCardiol2001;37:1344-50.NataliA,etal.DiabetesCare2004;27:1349-57.口服降糖药物对心血管的影响

（三）噻唑烷二酮类可能益处：PPARγ受体存在于内皮细胞，可能有抗炎及抗动脉硬化效应。研究提示，可以增加改善上肢动脉血流反应，改善动脉韧性及CRP水平的作用。心血管副作用：水钠潴留、加重心衰潜在风险：荟萃分析提示：罗格列酮与心梗发生率和死亡率风险的增加有关对心血管的影响有待进一步明确MartensFM,etal.JCardiovascPharmacol2005;46:773-8.SatohN,etal.DiabetesCare2003;26:2493-9.PistroschF,etal.DiabetesCare2004;27:484-90.NissenSEandWolskiK.NEnglJMed2007;356.2457-71.调脂治疗要点关注全血脂谱变化（TG、TC、LDL-C、HDL-C）强调优先达标次序（LDL-C、HDL-C、TG）血脂变化一般规律TG与体重、摄食、血糖关系更密切选择药物兼顾全面优先达标LDL，尽量减少联合用药高危人群进行调脂干预治疗LDL<2.6mmol/L#HDL：男性>1.0mmol/L

女性>1.3mmol/LTG<1.7mmol/L靶目标冠心病等危症**等危症：未来10年中DM初次发生心梗的危险大于20％=非DM患过心梗者10年内再发梗死的危险#有明显心血管并发症时，LDL<1.8mmol/L糖尿病患者调脂治疗目标(ADA2008)DiabetesCare,2008;31(Suppl.1):S12-S54.一线药物降低LDLHMGCoA还原酶抑制剂降低甘油三酯烟酸衍生物二线药物降低LDL胆汁酸结合树脂降低LDL及甘油三酯烟酸脂质紊乱治疗药物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare26:S83-S86,2003.糖尿病患者烟酸应该被限制在<2g/日。短效烟酸首选。对脂蛋白的作用LDLHDL甘油三酯降低LDL胆固醇-首选：HMGCoA

还原酶抑制剂(他汀类)-次选：胆汁酸结合树脂或非诺贝特升高HDL胆固醇-行为干预如减肥，体育运动及戒烟可能有效-控制血糖-除了烟酸（糖尿病患者应慎用）及贝特外，较难升高HDL降低甘油三酯-首先控制血糖-烟酸衍生物(吉非罗齐,非诺贝特)-大剂量他汀类对于高甘油三酯血症同时伴有高LDL胆固醇血症患者有中等效果

联合降脂-首选