2022全球肿瘤免疫疗法技术与行业研究报告

5 Chater1肿瘤免疫治疗技术与行业概述4 Chapter2免疫检查点抑制剂：撤掉T细胞的“刹车”尖5 Chapter3过继性细胞免疫治疗：“赋能”免疫细胞”6 Chapter4肿瘤疫苗：免疫系统的体外“开关”5 行业展望7 结语9 版权说明NMPAFDACDENDnvesigatinalNewDrug（NDNDANewDrugApplication向NMPA及//-瘤-T前T的TNKnaturekillcellNmNA使NAmessageNAmNA的mNADCdendriiccellDCantigenpresentigcells,APC的DC的DC始TChapter1肿瘤免疫治疗技术与行业概述—世纪类健路的拦路”法者“自”路什么肿瘤？肿是常细的性转化局部织的某个胞在到种致癌因的用下去对其长正调控并且致克性增生肿细。肿瘤般分为性恶性大类，性一般统为瘤恶性瘤惯被称为症良性瘤机体影较小，会形局压和等症状，恶性肿瘤其化不熟生长快会润并对能结造坏，及易。肿瘤治疗的市场份额在全球都具有较大空间，并且在未来将持续保持增长状态。GoblCncr00达19比237到47，有8计到0到00平。长期来消化肿一直中的发型，但着会经展，国癌症0206年国发和亡显示国有的发症发率渐少发达家发症的发率逐渐上升例男性前腺癌女的腺等。因在发者的日增和繁。其中美印日德巴图1丨左：2020全球肿瘤新发人数各国占比；右：2020与2040年全球及中国肿瘤新发人数对比（来源：GlbalCane、DeepTec）针对瘤疗，统方法要括术疗、放治以化法等在型疗法兴之前，传疗一直为类癌要武器，其伴不同度副作用以相有限治效果因肿治域亟新血的来对瘤精准高效治疗。近年来随着生命科学领域基础研究的深入与临床试验的正向反馈，两种。传统疗法：传统疗法：技术层面以取得突与放射治疗相，了肿胞成害外还响常组织与细胞，进引不反。由于化疗药物般静注口，较放治影到更大范围的正常胞。化学药物治疗3在杀伤肿瘤细的时对细造伤，而皮损、恶心呕吐等不反。放射治疗2通过切除肿组来现疗的往患带痛体验难以彻底清肿细，终致散。手术治疗1“抗新星疗法。通介激人免。通介激人免统依自免机灭细和瘤织副作用小，效长免疫治疗在细胞分子水上针已确致位（白或因段）设计相应的治药，其体后致位相而作。精准度高，毒性低靶向治疗靶向疗免疫疗以精定肿细出发对瘤行疗。但不同的是，靶疗要靠外药来进攻击，这味着药还到向部时可能被降掉并且以免耐性产生，导致疗果斑免疫疗指通过重启并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体对肿瘤细胞的正常免疫反应来识别控制并清01010203图3丨肿瘤免疫治疗的优点（来源：DeepTec）正常情况下，机体为杀死肿瘤细胞会启动一系列被称为“肿瘤-免疫循环”的免疫反活T对免系采取系策略抑其活逃脱杀伤，种被称为“疫逃逸”因当患仅靠机自的疫难以肿细产效攻时免疫胞。免疫细胞受到刺激，增分化成效应细胞，对肿细胞进行杀伤免疫递呈细胞识别瘤抗原，对其进行工并递呈给免疫细图4丨肿瘤-免疫循（来源：DeepTec）

免疫递呈细胞产生同刺激分子与免疫胞表面受体结合，活化免疫细胞达13在211893年，Cley利用细菌毒素治疗癌症，是免疫疗法的首次临床应用。1957年，FankMafarlaneuet等提出“肿瘤免疫监视学说”。1967年，acquesMiller确认T细胞在免疫中的重要功能。1975年，Klein发现自然杀伤（K）细胞。1984年，Steven.Rsebeg成功利用高剂量I-2治愈了晚期转移黑色素瘤患者，成为人类历史上第一个被免疫疗法治愈的癌症患者。1986年，Rsebeg发明了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。1989年，ZeligEshar开发第一代CR-T细胞治疗技术。1997年，首款抗肿瘤单抗药物Rituxiab通过FDA批准上市。2002年，Sceibe提出了“免疫编辑理论”。2011年，第一个靶向CTLA-4的抗体Ipiliuab获批上市。2014年，首款P-1抗体Opdivo通过FDA审批。。2017年，首款CR-T药物Kyiah获批上市。2022年，FDA批准首款TCR-T药物Kitak上市。

1909年，Paul提出了免疫系统控制癌症发生的假说。1957年，.DallThas首次进行骨髓移植。1973年，Steian发现树突状（C）细胞。197年，Moales等学者采用卡介苗（CG）结核菌素灌注治疗浅表性膀胱癌。1984年，Rsebeg发明了LK细胞疗法并获FDA批准进行临床试验，其被誉为“过继性细胞疗法的开创者”。198年，CTL-4首次被法国研究人员发现。199年，TasukuHojo首次发现P-1。199年，陈列平发现了P-1的配体7-H1。2010年，FDA批准了首个治疗性的肿瘤疫苗Poveng。2013年，癌症免疫治疗位列《Scee》自然科学领域的十大突破榜首。2016年，FDA批准了首款P-L1单抗tezolizuab上市；免疫工程治疗疾病入选《麻省理工科技评论》十大技术突破。2019年，定制癌症疫苗入《麻省理工科技评论》十大技术突破。CBnsigts自13上在15和08的获批市为产层带来大的金入。未肿免治域投资模在治疗求的推下基础究续进及法制逐完影响下，持续。PP-1药物获批3000200010000（百万美元）

CA-T药物获批 融资总额 交易数量

120100806040200（个）图5丨2013–2021年全球肿瘤免疫治疗行业投融资总额（来源：CBIsights、DeepTec）增IVIA到2025支出预计将超过500亿美元。作为一种新型生物疗法，肿瘤免疫治疗产业发展迅速受益疗种类渐样化及物市政策监法体完善但受限度。ClnicalTrials至22年3共68去的年间里肿免疫疗展速球临试总约一倍欧地凭借础究和查度上优继保先地位，中作晋研国家，着管规利政的台临试总约加26，占提约6%。富。近些来肿瘤疫疗相评机的为其业发带极大力在技术不进的同时，策持加使肿疫治新上时渐缩短。观目前全肿免疫疗场，美欧为聚集地，据同发水及会性规。美国品品督局（FA为推多新研及进瘤疫疗行业的发展，在制度与法规上都给予研发单位充分的引导与支目前DA对肿瘤生物治产监督主集中肿生产生产范质标进行点管和管。中国瘤疫法政策法的度经历个段最谨慎完禁止，的PD1以65列21药lieneoutTP0时22年3CA-T获FDA疗展。22016年，“魏则西”事件发生后，0国家卫计委要求停止细胞免疫治疗 的一切临床应用。 6

2十三五时期，中国逐步完善 0药品安全监管体制机制，药 2品质量与数量有所提升。 12015年7月，国家卫计委发布取消第类技术准入审批，医疗机构承担此类术应用和管理。

2 0 2016年12月，国务院发布 1 《“十三五”国家战略性新兴 5 产业发展规划》提出要发展肿 瘤免疫治疗技术。

2021年12月NMPA发布《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》，主要发展目标为药品监管能力整体接近国际先进水平，药品安全保障水平持续提升。图6丨2015–2021中国肿瘤免疫治疗相关政策整理（来源：DeepTec）在过几年里肿免疫域究续进，相技不取破，产革新提供了充足动力。目前根据介导肿瘤-免疫循环所依托的不同技术，肿瘤免疫治疗被。免疫检查点抑制剂溶瘤病毒HS-1过继性细胞免疫治疗小分子抑制剂：IDO抑制剂肿瘤疫苗：HPV、RNA图7丨肿瘤免疫疗法类型（来源：DeepTec）21世纪以来，不同类型的肿瘤免疫治疗药物相继上市，这也标志着肿瘤治疗进入新00FA对肿免治疗物经济面支持，对于用者身系统行瘤治疗这一方法可行性的认可，并且为后续成分复杂的药物审批提供了参考。24年，全球第一款肿瘤免疫治疗药物PD1单抗Opdvo正式上市。07年，作用于CD19的CA-T多业。尽管数上看疫法表不错，技类仍有阔地展至今，瘤免以PD1/D-L1是CA-T苗尽是一款批市的物但发度相缓慢，冠导致苗业的潮。肿瘤疫法作一类生疗法，实研发段要对性及效进行细胞实验和动物实验等临床前研究，获得有效数据后提交ND申请，并在通过后开验交NDA进需要历长的期同时抗、胞苗等物品生产需要量金投在GMP耗面。除此外由于瘤疫治药具生性，大批量生产制备的保存和运输仍需要行本投入，保药在用的性和效性。生段所耗资金最终体在产的格，格很程响产的场现业营收，营收又将定业后研活动开展，此没有法研生本控在适的范围，即便新产品获批上，仍可形成性循环，给企的展与。免疫检查点抑制剂靶点种类单一保持发展重心在新靶点和新药物的开发过继性细胞疗法价格高，适应症少开发新靶点与新疗法，降低成本免疫检查点抑制剂靶点种类单一保持发展重心在新靶点和新药物的开发过继性细胞疗法价格高，适应症少开发新靶点与新疗法，降低成本肿瘤疫苗评价体系不完善选择客观和精准的直接指标进行监控图8丨三种肿瘤免疫疗法发展面临的难题与结解决方法（来源：DeepTec）Chapter2免疫检查抑制—撤掉T细胞的“刹车”CTLA-4PD-1/D-L1免疫检查点（ceckint）是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子，在机体免疫反应中充当“刹车”的作用，而免疫检查点抑制剂（ceckpotinhibitors。T细胞是参与肿瘤-免疫循环过程的重要免疫细胞，在体内与靶细胞特异性结合后通而T体活T后弱T开。TLA4和/L1得向CTLA-4物，在14款D-1疫。至2022年3全有19向-1-L1和CTLA-4中-1/-L1约90渐22年3由向LAG-3的lalmb剂Opdalag获FDA审。图9丨P-1单抗药物作用原理（来源：ioRende、DeepTec）CTLA-4最并在胞面与TCTLA-4在胞面行达抑制T而CTLA4止CTA40和CD86断CTLA-4。以CLA-4机制百施BMS于2011球款CLA-4抗—Ipiuab（ervoy瘤细胞肺癌和间皮瘤等。但由于毒副作用及有限的单药疗效，eroy在上市后并没有掀起太大的风浪。转机出现在Odvo+evoy联用方案的提出，数据显示对于BAF野生型晚期黑色素瘤，联用方案取得了更高的客观缓解（O=61%），与于5得FA得ervoy。25002000150010005000

联用方案获批2012201320142015201620172018201920202021年销售额 增长率

50%40%30%20%10%0%-10%-20%图10丨2012–2021年evy年销售额及变化率（来源：百时美施贵宝官网、DeepTech）ervoy的展程为续CLA-4药至22年3Phamnap有1款CTA-4相药处申上阶中的Cadonlmb向CTLA4和PD1的4物中双靶点药物占%，由此可以看出，新型双靶点药物将成为未来免疫检查点抑。人体中的P-1P-L1是为阻止非正常免疫反应而存在的，但这一用于保护机体的机制被却被肿瘤细胞“偷学”：肿瘤细胞为了逃避免疫系统的清除，会表达PD-L1与P1弱T”PD1PD-1扰。Medaex和小野制药共同研发的纳武利尤（Nvluab，商名Odiv）于29被BMS购在14瘤款PD1国FDA于28。Nivluab隆g4扰D1和D-L1。款PD-1ezlizuab名Tectriq报于26路非细肺和细telizuab断P-L1与D1和CD80B7-1s使T。1/-L1为使用剂量上都有明显差异。有研究表明，PD1抗体的总生存与无疾病进展效果均优于PD1时PD1于PD-1重0P-L1为8是Odio的37是东P-1物eyruda的59为，PD1断P-1与PD-1/D-L2而PDL1抗仅于PD1和PD-L1。因此从单使用出发晚上市的-1抗体药难通过价格”的方式与-1。尽管疫查点制是目肿免治域的门点但大批物于乏LA-3TI-3和TIIT来5到0。40200 临床前 临床申请 临床Ⅰ临床Ⅱ期 临床Ⅲ期

PD-1PD-L1/CTLA4LAG-3TIM-3TIGIT图11丨左：TIGIT、LG-3及TIM-3靶点临床试验进展状况；右Ⅲ期临床试验中药物靶点占比情况（来源：PamSap、DeepTec）化T的LAG3的LAG3制T款LA-3抗etlab于2022年在美国获批，与纳武利尤单抗联合用药治疗黑色素瘤，这是CTLA-4、-1/-L1时BMS，elalimabLAG3有3向L-3单之，向LA-3和PD1/D-1/CTLA-4。TI3的MBG-43和素克的S-2分用治血和小胞与TIM-3似，TIGT靶点也暂无上市药，但已有四款进展到Ⅲ期临床。若临床试验发展顺利，LAG3潮范。管P1/D-L1和CTLA4，但在床用阶仍有许问题，单效率低、良作患者生药性等问题，因此仍需继续开发新靶点，让更多肿瘤患者受益。除了LG3、T3和TIGTPD-1的B7以中VTC1D276及VSIR段，且276临与LA-3。1年2和理学人共完潜靶点CD61，示CD11疫T补PD19由列教队现的LAG3配体FLG-1被中国学者进一步证明有望成为新型检查点靶点用于非小细胞肺癌的治年10Nature载DM5B进CD8T此KD5B一。双靶药：提疗效，减不副用抗药是通一物同靶两个有21有PD1+CTLA-4了P1/LA-3PD1/TIGT及PD1/TI-3中N-06物以D-1和CTLA-4于20年9月得FDA的药，用治腺肿瘤，为个方认可于体瘤双点免治药物。于单药而言，可以精地定肿细胞，抑其长并少正细织的响从实高临响率示04610近20项。免检点制的验研可溯上纪90。92，来自日本的研内T了PD1明PD-19述H1P1的T在22现PD-1制并复T。22年，约翰霍普金斯大学医院和耶鲁大纽黑文医院等研究机开展atiPD1抗体首次临床试验结果发表。28年，诺尔生理学或医学奖颁发给了两位在肿瘤免疫治疗领域做出杰出贡献的科学家。21世纪肿瘤免疫治疗的飞速发展不止得益于上世基理论积累，当仍一批家为一法更进步续入新。WbofScene以P-1和DL1中五所高均来美国，分是佛学州系学德萨学、翰普斯大和鲁大学，目前对类点款上药均自美国药业研发申。由此可以看，科研层上研究构处全先地位，夯实力。PD-1PD-L1PD-1PD-L1图12丨P-1与P-1相关论文数量（来源：Webfscee、DeepTec）ierreolstein1987隆CTLA-4Anewmemberoftheimmunoglobuinsuperfaily--CTLA-4”eterLinsey1991现CTLA-4体B71和B72CTLA-4isasecondreceptorfortheBcellactivationantigenB7”JefferyBluestone1994现CTLA-4于TCTLA-4canfunctionsanegativeregulatorofTcellactivation”JaesatrickAison10lisn现CTLA-4制T96Alion用抗体阻碍CTLA-4可以增加对肿瘤的免疫反应，并发表论文“EnhancmtofantituormmntybyCTLA-4lockae”，将其命名为“免疫检查点阻截疗。TasukuHonjo12现D199现PD1于25Blockaeof71ndP1bymoolnalantbiesttiatescanerhraeuticiunity”，阐述PD1。19现B7H1PD-1对T于22现7-H1具进TTumor-associatdB7-1rotes-claotosi:aoetialechanimofimneevsion。受科积和法完程度响全各在免检点制产业表也各从eoy共9有9款药的研单是国企业，此以尽管国为事域研的期国家，在药研水逐渐高政指影响下，免检抑制领内中。药物靶点原研机构获批国家/地区IpiimuabCTLA-4美国百时美施贵宝公司中国、美国、欧盟、日本iumabP-1美国百时美施贵宝公司、小野药品工业株式会社中国、美国、欧盟、日本PmbizumabP-1默沙东中国、美国、欧盟、日本等AzizumabP-基因泰克中国、美国、欧盟、日本等AumabP-默克雪兰诺有限公司美国、欧盟、日本uaumabP-dImmueLLC中国、美国、欧盟、日本CmipimabRLCP-1再生元欧盟、冰岛、列支敦士登等TipaiabP1上海君实生物医药科技股份有限公司中国iiimabP-1信达生物制药有限公司中国CamizumabP-1江苏恒瑞医药股份有限公司中国TisizumabP-1百济神州有限公司中国PgimabP-1iaddia,I.俄罗斯ugmaimabP-基石药业有限公司中国staimab-gxyP-1Aapysi,In.美国、欧盟、冰岛等PpuimabP-1中山康方生物医药有限公司中国ZimbimabP-1哈尔滨誉衡药业股份有限公司中国EafimabP-康宁杰瑞生物制药中国iumabRatimabP--3美国百时美施贵宝公司美国puimabP-1上海复宏汉霖生物技术股份有限公司中国表1丨上市的免疫检查点抑制剂药物基本情况（来源：ParmSap、DeepTec）葛兰素史葛兰素史阿斯利康君实生信达生百济神恒瑞医恒誉药康放生基石药小野制药默克百时美施贵默沙东iadAapysio礼来制药诺华制罗氏kmbH图13丨全球免疫检查点抑制剂企业图谱（来源：DeepTech）从全范来看免检查抑剂跑将持保优势，百时施宝和默沙等并且目发展况看部点研赛相拥挤仍需新点进行研布局。尽前起步段国暂于其国家，中关公目已在新靶进布局在类上免检点剂类物行富时，传治一。从产端看中疫检点制行步相较晚，前于初发阶段近几年因为政策利好的因素，中国创新型药企发展快，多种PD-1/PD-1抗体药相继成市，破场上企断局面随着产体成市，国疫检查点制市场模断扩大，计很破千人币场市药数已经。（Brist-MyersSquibb,BM发础企业，开抗癌物心血药物、枢药物药著名。全球围上市共5共41括4：款CTLA-4抗evoyPD1抗pdvoPD1与AG3产品Odulag。在疫检查点抑制药物面，BMS处于全先地位，在推出全球款品再市全首联疗法并在十未现点药的况下BMS款LA-3BMS床向CTLA-4和PD-1领。21年S达464长9入14长23BMS。其21年物排免检点制药物Opdvo和eoy以75和20第3第7长8%和20于20Opdo其01量品etruda对Opdo续拓展，来解决目前影响销量的负面因素。在细胞治疗方面，Abecma作为全球首个上市的BCMACA-T疗法，21年营收14亿美元，而CD9CA-T疗法Breyanzi由于已有同类产品率先上市，销售额仅870万美元，不过BMS对Breyanzi其29现30+为BMS。图14丨百时美施贵宝2008–2021年销售额（来源：百时美施贵宝官网、DeepTec）Chapter3过继性细胞免疫治——多方面“赋能”免疫细胞CA-T瘤CA-Tadoptieelrnserteapy,AC分离疫性胞体外其行增造及能选定后回输患体内实现伤瘤细或发机的疫答接实杀肿的的。除已上市的CA-T疗TC-TTIL和CA-NK球开。CAR-T基靶向体（CAR的T。CAR是一种白体，可使T细通识别瘤面特原来击瘤胞CA-T即AR和TCA-T抗原结合被活，过放穿素物来肿瘤胞并放因子募内源性免疫细胞杀伤肿瘤，同时还会形成记忆T细胞，具有长效治疗机制。目前上市的CAR-T以19。2017年8月30日CAR-T的CA-Tymria过FDA审患B巴病市CA-T为ACT幕。0年，ZigE0年，ZigEsar用模块计构成CAR-T2年，CAR-T细胞首次在实验被证实治疗可行3年，C19首次被证实是有效靶点2年，第二代CAR-T细胞成功治急性淋巴白血病女孩2年，FA准Caykti1年，FA批准Abma、PA批准弈凯达倍诺达0年，FA批准第三个CAR-T法：Taus7年和Yscaa通过FA审批图15丨CR-T发展过程中关键事件（来源：DeepTec）TC-T的TCR至T的T击与ATTTC来成识，范广原此TR-T。mmnooe型TC-T法immrak于222的TCR-T是FDA切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法，同时也是首款用于治疗实体瘤的ACT疗法，市CA-T为ACT。TIL出TIL，瘤前TIL高T性T。与CA-T和TC-T相比，TIL疗法可以靶向多种抗，并且因为来源于人体而具有较高的安全性。最重要的是，相较于基因改，TIL疗仅通过单的体外扩增，大大低了研究本与为ACT。CAR-NK与CAR-T达CAR的NKCA-NKCA-NK建NKCAR-NK现CAR。研与产垒高及物床发高目前CAR-T疗法最大问题之一。从产业化层面出发，细胞CGMP生产的标准极高，企业需投入大量资金来ACT，对于小企业言这无也一难题同时临试阶需时长及风险较都再提发成本。面生本过的题除工艺进改善新。前CA-T要取T疗身T约%行CAR除此外疗法发间过也棘的之一少患在细胞备过程。为了改善现状，技术人员开发了通用性CAR-T疗法（UCAR-T），即选择从健康人的T经CAR性备出现”产，时准给者输大降了疗经时间本为更体T。宽T科人也力从造法寻突02年1月，宾法尼亚大学Plmn医院Scine》上发文“CA-Tclspoducdinvvototretcardiacinjury记载了研究员通过射mNA-LNP内T的CAR骤尽管该项研是用CAT疗法来治心衰，也为其在瘤治疗用上提供启发，开出需体新型CA-T疗3月北罗纳立学北罗纳大学教堂山分校的研究人员在NatureBioehoog》上发表的论文，记录了他们开于T产放CA-T造CA-T到1。善CAR-T法+。从论文等研究层面来看，不同类型的ACT疗法已有较多积累，但从产品转化角度来看，前式过单且临适症聚血液的疗尽液肿患规模低lalCancer仅0近50法来ACT。目前CA-T疗法的主流靶点CD19难以继续被应用于实体瘤的治疗，NatureevwsDrugDisery对CA-T战解策进了度析整来：择适靶和AR结服瘤为CA-TCLDN82在080%约0%织中普遍表达，此以作为实体瘤CA-T靶点，可以胃癌和腺癌等实瘤患期验科业的CT01除对CARTNF-β、L-7及CC21中CA-T和DC高CA-T。的TC-T于A-T而处于临床研究阶段的TIL疗法则更是有充分的优势成为实体瘤疗法的“黑马”：TIL本身自瘤，有适的化子体统，回后更地肿瘤织非选伤T靶多肿数TIL作为一种高度差异化、定制化和靶向性的ACT疗法，研究者仍面临着技术、安全性甚至章度等面障碍需要更多一步实室临究来实化这。文件政策要点《“十三五”生产发展计划》建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心；建设集细胞治疗技术开发、细胞治疗生产工艺研发、病毒载体生产工艺研发、病毒载体GMP生产、细胞治疗CGMP生产、细胞库构建等转化应用衔接平台于一体的免疫细胞治疗技术开发与制备平台。（国家发展改革委2016）《知识产权重点支持产业目录（2018本）》将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗、基因治疗划为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一文件政策要点《“十三五”生产发展计划》建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心；建设集细胞治疗技术开发、细胞治疗生产工艺研发、病毒载体生产工艺研发、病毒载体GMP生产、细胞治疗CGMP生产、细胞库构建等转化应用衔接平台于一体的免疫细胞治疗技术开发与制备平台。（国家发展改革委2016）《知识产权重点支持产业目录（2018本）》将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗、基因治疗划为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一。（国家知识产权局2018）《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》为免疫细胞治疗产品临床试验的总体规划、试验方案设计、试验实施和数据分析等方面提供技术指导，并规范了对于免疫细胞治疗产品安全性和有效性的评价方法。（NMPA2020）《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》对免疫细胞治疗产品的药学研究提出一般性技术要求。对药品研究、开发生产和申报提供技术指导意见。（CDE2020）《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行》对细胞免疫治疗产品探索性临床试验和确证性临床试验的若干技术问题提出了建议和推荐，并规范了对免疫细胞治疗产品的安全性和有效性的评价方法。（CDE2020）《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价指导原则（征求意见稿在《细胞制品研究与评价技术指导原则》基础上，根据目前对基因修饰细胞治疗产品的科学认知制定了本指导原则，提出了对基因修饰细胞治疗产品非临川研究和评价的特殊考虑和要求。（CDE2021）《“十四五”医药工业发展规》重点发展针对新靶点、新适应症的嵌合抗原受体T细胞（CR-T）、嵌合抗原受体K细胞（CR-NK）等免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因治疗产品和特异性免疫球蛋白等。（工信部等部门2021）《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》对细胞产品从供者材料的运输、接受、产品生产和检验到成品放行、存储和运输的全过程监管要求。（MPA2022）《嵌合抗原受体T细胞（CR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》CR-T细胞治疗产品申报上市风险管理计划的主要内容应包括安全性说明药物警戒活动、上市后有效性研究计划、风险最小化措施。（CDE2022）、、表2丨2016-2022年细胞免疫治疗相关法规（来源：DeepTec）以CA-TTC-TTIL和CA-NK在Dwnt，在ACTCA-T吻临的TL法而TCT疗和CA-NK疗专数量的比TIL法。10005000 CA-T疗法 C-T疗法IL疗法 CA-NK疗

中国 美国 欧洲 其他图16丨左：CT疗法专利占比情况；右：CT疗法临床试验进展情况（来源：Dewet、CliialTials、DeepTec）CAR-T关CAR了5代的CA-T第2的CAR为CD19CA-T新CAR结构及靶点选择来推出疗效更好的新一代CA-T疗法。以“CA-T”和“ChimercAtienecporT-Cl在bofsciene文数前位的家别为国中国，名机分为夕亚大学、国国立卫研院哈学、克斯大加利尼系学域上归美国由此看出，理究层美仍于领先位与前上市况吻合CiicalTals批CAR-T美引发展。尤是国，床验量迅速已居球，未来有希望在。JacquesMiler1963了T响。StevenA.Rosenberg16oeeg于TIL06合化疗等方法用TC-T疗法治疗黑色素瘤病人，00年，osbrg首次报道CA-T的1。ZeigEshhar19ligEhar与TCR于93体scv与3ζ代CA-T。CarlJune21JeEJSCENCETRANSLMD道3CA-T治疗的病例，其中两例痊愈，在202年利用CA-T疗法成功治愈EmilyWhitehad在2017市CA-T。MichelSadeain12Salain功立逆录毒导基转至T对T02Salain实CA-T的将CA-T。WendelLim25Lim控CA-T26，Lim部使CA-T时挥用。：CA-TTC-T与TIL。CBnsigts原因于继性胞法相研需人技术持输出，成本大短期内难实盈利除之外由于组成复为了保法有的安性临床试验企和患要极高中小经济体政难以协助企业完此相于土研。CR-T

TC-T TIL图17丨2017–2022全球各地区CR-T疗法、TCR-T疗法及TIL疗法企业成交数量情况（来源：CBInsight、DeepTec）据CBnsigtsA和B轮融资阶段的企业居多2017年，全球首款继性细胞疗法药物获上市，先入企业受其响展迅成目前部司同大批业看行望，纷入过。发展今仍是创业居多，数部均位美国。中随着疗障的逐渐善持扩继性胞法市模，以及对企业逐步台相关利好政队2年2产CA-T过FDA审批在美国上，生物领域打破统的外持入的面，同时望。全球市场现状：CA-T疗法占据大部分市场，赛道持续升温有8款CA-T，市6市2。款TC-T于02年1而TIL床管TL和TCT于CAT分肿瘤浸润淋巴细胞无抗肿瘤活性以及癌症患者缺乏肿瘤特异性抗原作为靶点，TIL和TC-T于CA-T。ClinicalTrils球CA-T展80TC-T和TIL疗展5和17出CA-T。CAT的CAT疗法均对液瘤如分淋瘤白病展开而液患中国已上百万，因此需求市场十分明朗；另一面作为全球首类过性胞疗法，CA-T善。公司药物靶点适应症上市时间诺华KymiahCD19B细胞前体急性淋巴细胞性白血病；复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤2017.08.30KitePaaesataCD19复发性或难治性大B细胞淋巴瘤；复发性或难治性滤泡性淋巴瘤2017.10.18KtePaaTeatusCD19复发性或难治性套细胞淋巴瘤2020.07.24unoTheapeutiseyanziCD19复发或难治性大B细胞淋巴瘤2021.02.05百时美施贵宝和bluebidbiobecaCMA复发或难治性多发性骨髓瘤2021.03.26复兴凯特阿基仑赛注液CD19复发难治性大B细胞淋巴瘤2021.06.22药明巨诺瑞基奥仑赛射液CD19复发难治性大B细胞淋巴瘤2021.09.03传奇生和强生西达基奥仑赛CMA复发难治性多发性骨髓瘤2022.03.01表3丨全球CR-T疗法上市产品（来源：DeepTec）科济药业：自主研发技术平台，开发新靶点新疗法科济药业一家专治疗血液和实体创新CA-T细胞疗的生物制公司。从靶发现、抗开、临试到业生产科药建一个合胞治疗平台，致力解决AT疗法面临的挑，如提安全性提高实体的疗效和低疗成等在研管上科业进全面局中包用血液的BCMACA-T向Cladi182的瘤CA-T体CA-T得8个NDCT01向Clain82瘤CAT家技型动的物药公司，济业多个新技平多项品不同的开环提供术持，产研不进的时平也行不革新，这球CA-T。CycloCAR的CAR子L7子CCL21制具有异质性抗原表达的肿瘤组织的生长，诱导肿瘤缓解，改善CA-T细胞和DC高CA-TTHAN-uCARNK体CA-T善T型CA-TLADAR善CA-T通过专业的人与技平台相结合，济药有望率先现CA-T在实体瘤疗上。产品靶点临床前研究Ⅰ期临床关键性试验Ⅱ期/Ⅲ期临床BLA/NDA胃癌/食管胃结合腺癌中）CT041CLD18.2胃癌/胰腺癌（美胰腺癌（中国）、加大）胃癌食胃结部腺和腺癌I）CT011GPC3肝细胞癌（中国）表4丨科济药业CT041、CT011产品管线进展（来源：科济药业官网、eepTech）Chapter4肿瘤疫——免疫系统的体外“开关”美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为两大类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗预性肿疫苗，指是那对肿瘤病具预果的苗治疗性肿疫，是过向肿抗原、大瘤免应答，而肿瘤疗一类药物尽近些肿免疫法速展对于体的效待改善，治性肿疫因其有肿瘤高异攻击成为体治的口，前一品rovene。随着抗研究逐展开治疗性肿瘤疫将向“性”向进发力。肿瘤新抗原，是由瘤细突基编生的被疫胞别后活体产生免反应。但久来，于术平及个化物发度，瘤生抗原法未正走临实践。到近年得于一测技（NS）的进步及本降等素，得短间得癌患的瘤信息得对容步。高度特异性只表达于肿瘤组织而表达正组织高度特异性显著外源性新生 与机体自身组织细胞蛋白差较大显著外源性突变随机性抗原 受肿瘤突变影响，具随机性突变随机性分布集落性在肿瘤中的分布通常集落或隆性分布集落性图18丨新生抗原的特点（来源：CNK、DepTec）27年，两项治疗黑色素瘤，获得巨大成功并达到治疗目的的个性化肿瘤疫苗研NATURE08SCENCETRASLED疫苗治疗的晚期卵巢癌患者，在两年内的总生存率高达100%。01年，NATUREMEDICNE》刊登了丹娜法伯癌症研究所和麻省理工学院布洛德研究所的科学家们的研究个化癌疫在黑素患体发的大有的肿瘤长免疫反应续长达年以上究果以出，肿疫在受原的成取得代。在21这样的尝试，但处不愠不火的状态00年，rege的批上市标志着肿着P1及CA-T逐渐占据瘤免疫治疗领的主位置后，肿疫苗很没有取得破。近些，随着联合疗法与新抗原研究的发肿瘤苗基研临床验方面。至22年3WbofscineNH主导位与科端似，国瘤苗床试开数依于领地位，超60。随着究继续进科研者在注转向性新原疫苗这味疫苗以对单病体内定癌胞进行制肿疫关的频引文为5%和6发。试验阶段肿瘤类型疫苗形式关键性贡献CT06370Ⅰ晚期黑色素瘤C细胞提供了新抗原疫苗可以诱导T细胞反应的概念证明ax(NCT0905)ⅠⅠbIIIIV期黑色素瘤多肽结果表明，新抗原肽基疫苗可诱导T细胞应答，并可与ICIs联合使用IAC(NCT0055)ⅠIII或I期黑色素瘤mRA结果表明，结合通用抗原和新抗原的mRA疫苗可诱导免疫细胞应答，可与ICIs联合使用ax(NCT0272)ⅠⅠbT启动子未甲基化的胶质母细胞瘤多肽证明了新抗原疫苗可以在低突变的免疫性冷肿瘤中诱导免疫细胞应答APVAC(NCT0192)Ⅰ胶质母细胞瘤多肽研究表明，结合通用抗原和新抗原的多肽类疫苗可以在低突变负担的免疫性冷肿瘤中诱导免疫细胞应答表5丨具有关键性贡献的新抗原肿瘤疫苗临床试验（来源：Natue、DeepTec）C。多肽/蛋白疫苗因其序列明确、易于制备和保存等特点，成为目前新抗原肿瘤疫苗中应用最广泛的一类。DC细胞作为体内提呈能力最强的细胞，处于人体免疫应答的中心环，可以负载多种形式的抗，如瘤解物多、mNA，因此新抗原负的DC疫是种常想主治性为DNAmNADNA机定mNA疫苗因其高效及成本低等优点已在新冠疫情和肿瘤临床试验中被证实及应用。新抗肿疫苗出无疑肿免治域掀了性治新篇章，得患如T瘤疫，已在恶性黑素肺、胶等肿治领取一定临疗效，。至02年3inicalTrils开1临以8以13性黑色瘤肺癌实瘤，研进方面大部试仍于床Ⅰ期虽暂无上市品但新原瘤疫已多肿治疗取突性息，为种极。新抗肿疫苗为瘤的疗来望时仍临多战先是质性，肿瘤在时间空间上质性很大度上制疫苗的疗效，而者的HLA异性则大大加新抗筛及鉴的度其新抗的选验证由于前算法仍然在大量足限制新原准有效性。此外瘤微境生产周期成及疗评体系问目都解决在来仍过寻通型新抗原改算法高测准性优疫计环及用合等来速抗原围。RalphMarvinSteinan13年，首次提出树突DC）胞其后天疫统的机制DC细胞。EizabethM.Jaffee21Jaffee。Jffee具。KarikóKatain18Karikó事mNA97与eismn对HIV疫的mNA在05了mNA。23Karikó司BioNTeh于mRNA。CatherieWu27CaterneWuNoVax了6中4名者有出癌复外2。UurSahin28gurSahn了BioNTeh以mNA个性化肿免疫疗开发。7年，gurSahin团队行了一项新抗肿瘤iNST码10的RNA对13中8。有168阶段美拥有多量原产品，时还是品市临验进最的地点。学究积法规策成熟，国在新疗的上保领地位。的7中3余4个产品别市于士加拿、罗联德国获适症了膀肿瘤、黑有11产品原单位括生物技头沙东安进司专于化免疗技术的NrwetBihapeutics-。aigiaA 成都生物制品研究所辽宁依生生物制药、上海海欣生物技术、上海比昂生物医药科技世福细胞医学科技CodeIstgacsOgiasCIO－FUCAAmpa（荷兰）、Kusiscs（瑞士默沙东（英国）、舒迪安生物技术公司(捷克)、奥斯陆大学(挪威)ie生物化学公司ImmuirIc默沙东、安进公司、wstiapuis、AAXTgis、dn、OQust图19丨肿瘤疫苗全球企业图景（来源：CNK、DeepTe）中国业前全围内研上两疗性瘤苗品中一是介苗癌防发个生的Yivyka疫于16和28得FDA肝癌胰癌的儿资质同时还有三款品进Ⅲ临阶分别于疗转移性肠癌、转性小细肺及质胞瘤过的瘤研发全并没有取许突破但由新原瘤苗的下代瘤苗中随着新企业。新生原瘤疫行业，作技密型才导型业产技术自创新需要量资金人资本入风极缺乏术础资撑的业以在日益激烈的市场竞争中立足。全球市场布局目前由欧美企业领头研发，头部玩家BioNTech、Mdrna和CureVac有arikóatalin和obrtLagr等技术驱盟作时与氏默东来等型企作新抗肿疫苗从技和济两面研发作供力多种型瘤苗管线局中国新生原法行处发展期新创企业断入场开始全业链方向局各个节互支撑，采、、科与床一产业已本形成。经及政影响，新原瘤苗集中布北广区，产品形式主要DC及mNA。图20丨新生抗原肿瘤疫苗中国企业图谱（来源：DeepTech）毫无问测序术发展分计能提升新原瘤的开提了相当多技支持但物疗的业并靠技的升改可以现每项新产的市要资金持而冠的发，一程解决这问题。CBnsights在20达8的8来了资潮，为中的员肿疫业也获丰疫业的业日益完善新疫苗业行肿疫苗，其性化瘤苗发线部署，多初中。除了吸引了大量资金流入之外，mNA疫苗自带佐剂功能与无基因组风险等技术优势，受情的响得众关注，结技术势新原点，从发展的角度是mRNA1年9顿咨询公司在Natu