循证医学指导下心力衰竭药物治疗的新认识

向参加“循证医学WORKSHOP”的学员们致意！循证医学概论

(Evidence-basedMedicine)西安交通大学医学院

吕卓人循证医学的提出与发展1948年第一篇临床对照试验结果在英国发表。1972年Cochrane:应用随机对照试验(RCT)的证据之所以重要，是它比任何证据更为可靠。1976年Glass：Meta-analysis(MA，汇总分析)。1987年Cochrane：RCT系统评价(systemicreview,SR)。1992年Sackett:正式提出循证医学的概念。吕卓人一、循证医学的概念和内容DanielJ.Friendland(1998):应用最多的有关信息，通过明智的确认和评估，作出医学方面决策的实践活动。

DavidSackett(2000):慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。吕卓人医学的发展与循证医学古代医学（15世纪中叶）：医学被称为art或skill，医学重视医生的经验，称为“经验医学”。近代医学（15世纪后半叶以后的4个世纪）：自然科学的发展使医学的理论建立在实验的基础上，形成了“实验医学”。现代医学（19世纪中叶至今）：细胞的发现和细胞生物学、细胞生理学、细胞病理学的形成是现代医学的第一个里程碑。以分子生物学为主要依托，使医学深入到分子水平，成为现代医学发展的第二个里程碑。吕卓人存在的问题和矛盾将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效－安全性的矛盾；将分散、个别的观察性研究或经验方法在临床上推广，以至临床上的诊治手段相互矛盾；单纯依据病理生理机制，推论的临床疗效与实际效果间的矛盾；以症状及生物学指标改善的评估体系与预后不佳的矛盾；微观的研究结果与宏观疗效间的矛盾。吕卓人循证医学的诞生与发展背景对传统医学局限性的认识；RCT及汇总分析的结果逐步被认可；繁忙的临床工作与知识更新和扩容的矛盾日益突出；如何评价与选择文献的问题十分严重：1980－1998年中医及中西医结合13种核心期刊中属RCT者占10.1%,CCT占7.7%；双盲占2.2%，主要集中在“中西医结合杂志”；多数缺乏正确的统计方法，样本数小，不良反应观察很少，常缺乏客观指标，极少有阴性结果的文章发表，对长期生存质量、病死率、大样本、多中心观察很少。吕卓人临床治疗由单纯的控制症状向改善转

归、提高生活质量转化；

日益尖锐的卫生经济学问题：

医疗费用增长过快：1997年职工医疗费用比1978年增加了28倍，平均年递增19％。

卫生资源配置条块分割、重复建设、整体利用率低：1992－1995年共引进刀13台（350万元/台），而整个欧洲只装备1台；刀最佳适应症为颅内良性肿瘤，而我国用于治疗恶性肿瘤的比例高达30％。

吕卓人

高新技术滥用现象普遍：一些高新技术在不具备条件的地方被滥用；低效、无效的“新技术”泛滥；效果相近但费用高的所谓新技术滥用；任意扩大新技术的应用范围；陈旧、无效、落后的技术继续在使用。

SBU采用Rand公司的“适用性测评方法”对瑞典2800名持续性心绞痛接受旁路手术和PTCA者进行评价：

#旁路手术中78％符合适应证，10％不符合，12％未定；

#PTCA中32％符合适应证；38％不符合；30％未定。吕卓人在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据。传统的教学模式，以教师为中心、课堂为中心、教材为中心，束缚了学生的创新精神；强调循证医疗和以问题为基础的自我教育式的学习方法，掌握自我更新知识和临床技能的方法和技巧，在临床医疗决策中将最佳的临床研究证据融入临床实践中。缩小与先进国家差距的良好机遇，与国际分享资源和信息成果。吕卓人中英急性缺缺血性卒中中治疗方法法对比ChenZM,etal.JStrokeCerebrovascDis1997;6:361治疗方法中国（％）英国（％）甘露醇691中药660阿斯匹林5439钙拮抗剂53<1低右440蛇毒300激素19<1吕卓人Cochrane(70年代代）提出：：现有的临临床诊治措措施中，仅仅20%被被证明有效效。因而疾疾呼临床实践需需要证据。大量的临床床随机对照照试验（randomized-controlledtrial,RCT)得的出惊惊人的结论论，使得临临床医生开开始怀疑常常用的诊治治方法是否否合适，有有必要应用用循证医学学的思维和和方法寻求求最佳证据据。因此，，如RCT、Meta-分析、系统评价等方法应运运而生，Internet的发展及推推广，更使使循证医学学如虎添翼翼。吕卓人许多学者提提出：循证医学的的广泛推广广，可与显微镜镜的发明相相媲美，是是临床医学学研究与实实践的新纪元和里里程碑。吕卓人1.医学决决策的制定定2.医学信信息的使用用(1)准确确认识临床床上面临的的问题，了解解决问问题所需的的信息(2)决策策的分析(3)成本本-效果分分析(1)用先先进手段进进行高效检检索(2)充分分利用新的的医学文献献循证医学的的主要内容容：吕卓人采用信息技技术和逻辑辑方法，更更精确的设设计、分析及及临床流行行病学的方方法(1)医学学研究可靠靠性评估的的指导原则则；(2)应用用医学研究究结果的指指导原则；；(3)综合合性文献资资料的评价价。决策的全过过程为“批批判地评估估过程”，，以能应用最新新最佳的成成果解决问问题。EBM为一一线医师提提供“渔””而不是““鱼”。3.医学信信息有效性性的评估吕卓人二、循证医医学研究方方法和特点点1972年年Cochrane:由于于资源终将将有限，因因此应该使使用已被恰恰当证明有有明显效果果的医疗措措施应用随机对对照试验(RCT)的证据之之所以重要要，是它比比任何证据据更为可靠靠。1976年年Glass：Meta-analysis(MA，汇汇总分析)。1987年年Cochrane：RCT系统评价价(systematicreview,SR)。。RCT、MA、SR作为评价价某种治疗疗之有效性性和安全性性最可靠的的金指标。吕卓人以死亡率、、心脑血管管事件、生生活质量为为主要观察察终点，设设计严密的的前瞻性、、多中心、、大样本、、随机化、、双盲、对对照临床试试验(RCT)，才能获获得大量量令人信信服的有有力证据据。汇总分析析(MA)是将具有有相同目目的，相相互孤立立的多项项RCT的资料料进行严严格的质质量分析析，经统统计学处处理，从从新的综综合数据据中得出出可靠的的结论。。系统评价价(SR)则按照特特定的病病种和疗疗法，全全面收集集全球范范围内质质量可靠靠的RCT和MA，综综合分析析，得出出简明扼扼要的结结论。吕卓人临床决策策个人临床床经验病人治疗疗专业知识识小范围的的临床研研究前瞻性、、多中心心、随机机、对照临床床试验(RCT)科学的证证据有普遍意意义的临床资资料个体化!可靠?正确?吕卓人治疗症状状(心慌、、气短等等)改善生物物学参数数（血压、、血流动动力学等等）改善生活活质量，，预防致死死性事件件(死亡亡、心梗梗、脑卒卒中等））治疗方案案的选择择个人经验验达不到到！最关键,易被被忽略！！吕卓人三、心衰衰“强强心、、利尿、、扩血管管”常常规治疗疗的误区区（一）短短期的、、血流动动力学/药理学学措施的的再认识识1.“单单纯血血管扩张张剂（主主要是硝硝酸制剂剂）作为为慢性心心衰长期期、常规规性治疗疗措施””V-HeFTⅡⅡ:二硝硝酸异山山梨醇+肼屈嗪嗪组改善善左室EF和运运动耐量量优于依依那普利利组，但但依那普普利组的的死亡危危险却显显著下降降（28%）。。吕卓人2.强有有力的正正性肌力力药物曾曾寄予厚厚望PROMISE、PRIMEⅡ等试试验结果果显示：：cAMP依赖赖性正性性肌力药药因增加加死亡危危险而提提前终止止试验。。3.钙拮拮抗剂对对心衰有有益或有有害的推推论PRAISE:氨氯地地平对主主要终点点（总死死亡率和和主要心心血管事事件住院院的复合合危险））影响为为中性。。PRAISEⅡⅡ：未未见氨氯氯地平降降低总死死亡率。。V-HeFTⅢⅢ:非非洛地平平对运动动耐量或或总死亡亡率无作作用。吕卓人4.“洋洋地黄黄是治疗疗慢性心心衰的首首选药物物”DIG试试验：地地高辛对对总死亡亡率的影影响是中中性的。。（二）长长期的、、修复性性治疗策策略的新新认识1.““ACE-I近期疗疗效差，，不能用用于心衰衰治疗””39个应应用RCT证明明并用或或不用地地高辛都都能改善善症状，，对轻、、中、重重度心衰衰、妇女女、老人人和不同同病因的的患者，，使死亡亡的危险险下降24%（（95%CI13%33%））。ACE-I能延缓缓心室重重塑。但但疗效在在数周或或数月后后才出现现，即使使症状未未见改善善，仍可可降低疾疾病进展展的危险险性。吕卓人2.““阻滞剂禁禁用于心心衰的治治疗”MERIT-HF、CIBISⅡ、、COPERNICUS等20个以以上的RCT证证明：应应用阻滞剂能能改善临临床情况况、左室室功能、、降低死死亡率和和住院率率。与ACE-I并并用的汇汇总分析析显示：：死亡率率下降36%（（95%CI25%45%)。症状状改善常常在治疗疗23个月后后才出现现，即使使症状不不改善，，亦能防防治疾病病的进展展。吕卓人3.““ARB的疗效效应该优优于ACEI””ELITEII:未未能证证实氯沙沙坦在降降低病死死率、减减少住院院率等方方面优于于卡托普普利。（三）循循证医学学最佳证证据的结结晶－指指南“慢性心心力衰竭竭治疗建建议中：：RCT31个个，涉及的RCT71个个。吕卓人四、研究究证据的的评估1.样本本数对RCT的的结果的的影响MDC（（1993）：：n=383，扩张张型心肌肌病口服服美托洛洛尔，与与安慰剂剂对照死亡或心心脏移植植的危险险性降低低34％％CI值明明显改善善（P<0.0001）运动时间间明显延延长（P＝0.046）心率、肺肺嵌压、、运动能能力等都都有明显显改善病死死率率降降低低未未达达到到统统计计学学上上的的显显著著性性差差异异吕卓卓人人CIBIS（（1994））；；比比索索洛洛尔尔用用于于641例例各各种种原原因因的的慢慢性性心心衰衰(LVEF<0.4)比索索洛洛尔尔组组死死亡亡率率(16.6%)，，略略低低于于对对照照组组(20.9%)，，P=0.22无心心梗梗病病史史者者死死亡亡率率下下降降47％％(P=0.01)扩张张型型心心肌肌病病患患者者死死亡亡率率下下降降53％％(P=0.01)心率率>80次次/分分者者死死亡亡率率下下降降42％％(P=0.05)心功功能能改改善善提提高高1级级者者占占21％％，，高高于于安安慰慰剂剂组组15%(P=0.04)；；心心功功能能恶恶化化而而住住院院者者明明显显下下降降(P=0.01)吕卓卓人人CIBISII(1998)比比索索洛洛尔尔用用于于2647例例心心功功III、、IV级级的的慢慢性性心心衰衰患患者者各种原因导导致的死亡亡率比索洛洛尔组比安安慰剂组下下降32％％(P=0.000055)猝死率下降降42％(P=0.0011)因心衰恶化化而住院者者下降32%(P=0.01)因观察到总总死亡率下下降的显著著性差异而而提前结束束试验。吕卓人MERIT-HF(1998)；；14个国家家3991名LVEF<0.40的心心衰患者随随机入选，，在标准治治疗的基础础上加用倍倍他乐克缓缓释剂治疗疗(12.5mgqd200mgqd)。结果显示：：总死亡率率下降34%。不同同的年龄、、性别、心心功能级别别组结果一一样。由于良好的的结果提前前终止试验验。吕卓人2.临床疗疗效的客观观评估USCarvedilol(1996)为PRECISE、MOCHA、SevereHeartFailure及MildHeartFailure4项美国的的多中心试试验有关存存活率的综综合分析，，n=1094，各各种病因心心功能IIIV级。结结果显示卡维地洛组组比安慰剂剂组病死率率降低65％，(p0.0001)。（非事先设设定的终点点，对卡维维地洛耐受受者才入选选）。吕卓人3.临床床研究证据据真实性的的评价研究设计的的因素：设计完善、、执行可靠靠、数据完完整、统计计学方法合合理的RCT受偏倚倚因素干扰扰的程度最最小。研究对象的的因素：纳入及排除除标准；样样本量、有有无混杂因因素。观察结果的的因素：终点指标、、观测指标标的敏感性性和特异性性；有无测测量偏差。。资料收集与与整理的因因素：基线状况与与可比性；；>80％的的依从者。。统计分析的的因素：方法正确；；内在的真真实度和外外在真实度度（系统评评价）。吕卓人汇总分析质质量特征前瞻设计；；准确终点；；同质对象；；涵盖全部研研究和病例例。吕卓人循证医学证证据分级水水平及依据据(4等5级)(SackettDC,etal.Evidence-basedMedicine.HowtopracticeandteachEBM,2nded.,2000)A(设计良良好的RCT)1a:RCTs的系系统综述1b：单项RCT(95%CI较窄窄）1c：①①传统方法法治疗，全全部患者残残废或治疗疗失败；新新方法使部部分患者存存活或治愈愈；②传统统方法治疗疗，许多患患者死亡或或治疗失败败；新方法法无一死亡亡或治疗失失败吕卓人B（设计较较好的队列列或病例对对照研究））2a：队队列研究的的综述2b：：单项队列列研究（包包括质量较较差的RCT)2c：结局研研究3a：病病例对照研研究的综述述3b：单项项病例对照照研究C（病例例报告或或有缺点点的临床床试验））4：系列列病例分分析及质质量较差差的病例例对照研研究D5：没有有分析评评价的专专家意见见吕卓人4.个个体化原原则患者之间间以及同同一患者者在不同同状态下下存在较较大变异异。不同同患者应应用同样样剂量的的同一种种药物，其血浓浓度可有有获得差差异。对不同的的个体，，采用固固定的治治疗方案案，则不不可能均均获得满满意的疗疗效。对每个具具体的患患者均应应评估获益/风风险比，以确定定治疗方方案，并并在长期期的医疗疗实践中中不断总总结经验验。吕卓人五、成本本-效果果分析（（分五步步）(Cost-effectivenessanalysis)作为循证证医学重重要内容容的成本-结结果分析析，将有助助于实现现21世世纪采取取合理、、高效应应用先进进技术科学防病病治病的的新目标。A.明确需进进行分析析的问题题B.构建决策策程序C.充填数据据及资料料D.确定干预预措施的的价值E.敏感性分分析吕卓人作为一种种卫生经经济学分分析和评评估方法法的成本-效效果分析析是医学决决策制定定的重要要依据和和技巧之之一。成本-效效果分析析从整体体上评估估投入和和收益间间的关系系，用于于确定与与医疗卫卫生有关关的被评评估价对对象的价价值。成本-效效果分析析不仅是是国家及及卫生管管理部门门的重要要任务，，也应该该引起广广大医务务工作者者的高度度重视，，作为知知识更新新和扩容容的新增增长点。。吕卓人成本－效效果分析析中：(1)成成本包括括直接和和间接成成本两部部分。直接成本本是指直接接用于患患者预防防、治疗疗和康复复的支出出，间接成本本则指由伤伤病或死死亡使患患者本人人及其亲亲友们所所付出的的代价或或社会成成本。吕卓人我国4项项临床试试验的综综合分析析：单用一种种降压药药，多数数SBP10mmHgDBP5mmHg。SBP9mmHg和DBP4mmHg---脑脑卒中36%，冠心心病16%，主要要CVD34%。绝对效益益CVD5~17/1000/年。脑血管病病全国每每年死亡亡超过100万万，存活活的600万中中75%以上残残疾！机率：死死亡1.3/1000高血血压患者者/年，，致残5/1000/年，，CVD15‾30/1000/年！吕卓人成本-效效益分析析(cost-benefitanalysis,货币币计算)：药费：波波依定5mg4.70元/天，1715.50元/年年。直接成本本：住院院费CVD平平均约约1.5万元元/例。。康复的支支出、医医务人员员的劳务务费、卫卫生服务务消耗的的资源………。约约1.2万元/例以上上。间接成本本：患者者工资、、奖金损损失；不不能为社社会创造造财富；；生活照照料费用用；亲友友们的付付出………。约10万元元/例/年以上上。死亡：13.5万元/例，(间接受受益：188元元/人)致残残：：14.8万痊愈：5.6万元/例，(间接受益：280元/人)

病程越长、病情越重受益越大！吕卓卓人人(2)效效果果的的评评估估多多注注重重于于健健康康水水平平，，即即生生命命质质量量的的变变化化，，治治愈愈率率、、好好转转率率的的提提高高，，发发病病率率、、死死亡亡率率的的下下降降，，人人均均期期望望寿寿命命的的提提高高。。综合合指指标标：：质量量生生命命年年(QALYs)生命命质质量量效效用用值值(Ross疾疾残残及及痛痛苦苦等等级级)吕卓卓人人健康康状状况况的的效效用用值值健康康1.00降压压治治疗疗副副作作用用0.95-0.99轻度度心心绞绞痛痛0.90中度度心心绞绞痛痛0.70中度度疼疼痛痛0.67严重重心心绞绞痛痛0.50焦虑虑、、压压抑抑0.45长期期住住院院0.33死亡亡0.00失去去知知觉觉0.00四肢肢瘫瘫痪痪0.00(引引自自Terrance,1987)吕卓卓人人Ross疾疾残残和和分分类类对对QALY的的评评价价表表痛苦苦等等级级伤残残等等级级A(无无)B(轻轻度度)C(中中度度)D(重重度度)I1.0000.9950.9900.967II0.9900.9860.9730.932III0.9800.9720.9560.912IV0.9640.9560.9420.870V0.9460.9350.9000.700VI0.8750.8450.6800.000VII0.6770.5640.000-1.486VIII-1.028---------(资资料料获获自自世世界界经经济济发发展展学学院院)吕卓卓人人（3））确确定定干干预预措措施施的的价价值值成本本-效效果果分分析析的的基本本思思路路是以最最低低的的成成本本去去实实现现确确定定的的计计划划目目标标。降低低成成本本或或节节约约开开支支达达到到相相同同的的甚至至更更好好的的结结果果；；(科科学学的的治治疗疗方方案，，包包括括健健康康的的生生活活方方式式））成本本虽虽增增加加，，但但增增加加的的效效益益大大于于成本本的的增增加加；；（可可靠靠的的药药物物））吕卓卓人人尽管管效效果果差差一一些些，，但但成成本本也也低低，，相相对对而而言言成成本本降降低低的的幅幅度度大大于于效效益益减减少少的的程程度度;（需需开开展展复复降降片片、、降降压压0号号等等的的大大规规模模临临床床试试验验和和成成本本-效效果分分析析））成本本相相同同但但效效果果较较好好；；(个体体化原原则)效果相相同但但成本本较低低。(优化化治疗疗方案)吕卓人人成本-结果果分析析在应用用于个体患者的的决策策选择择方面面有一一定的的局限性性，但能能对现现有众众多的的诊断断、治治疗或或其他他干预预措施施的评评估和和临床床上作作出选选择的的决策策提供供客观的证证据，使卫生资源源得到优优化配置置和利用用，以缓解人人口老龄龄化、疾疾病谱改改变、医医疗制度度转轨和和卫生保保健巨大大需求与与卫生资资源有限限支付能能力之间间日益尖尖锐的矛矛盾。吕卓人六、卫生生决策的的科学依依据卫生技术术评估（（HTA）：运用循证证医学的的理论和和方法，，对卫生生技术的的安全性性、有效效性、经经济性和和社会伦伦理特性性作出系系统全面面的科学学评价。。卫生技术术准入管管理：根据卫生生技术评评估的结结果，由由权威机机构对卫卫生技术术作出采采用、推推广使用用、停止止使用或或禁止使使用的规规定或命命令。吕卓人1972年美国国国会制制订和通通过了技技术评估估条例；；1980年后丹丹麦、荷荷兰、瑞瑞典相继继开展了了卫生技技术评估估工作；；1990年法国国、英国国、加拿拿大、澳澳大利亚亚先后建建立了国国家卫生生技术评评估规划划和相应应机构；；国际HTA组织织、机构构、网络络、杂志志、数据据库等的的建立，，为卫生技技术的开开发、应应用、推推广与淘淘汰，提提供了科科学、客客观的依依据；为国家面面临的医医疗实践践、医疗疗保险、、医疗教教育、新新药研究究等重大大问题的的卫生决决策提供供可靠的的科学答答案。吕卓人加拿大1993－1994年年针对部部分一次次性医疗疗器械的的再利用用，从安安全性、、法律和和伦理方方面进行行了评估估，发现现血液透透析仪和和心导管管可以安安全地再再次使用用。卫生生部采纳纳该报告告的建议议，向各各地区医医学委员员会和医医院推广广，每年年可节约约700万美元元。80年代代末，加加拿大各各医院普普遍使用用高渗造造影剂（（HOM），后后有报道道低渗造造影剂（（LOM）的副副作用比比HOM小，从从而很快快取代了了HOM，使魁魁北克省省每年医医疗费上上涨2000万万美元。。1990年魁魁北克省省HTA委员会会发表了了分析报报告，明明确指出出：没有有证据表表明HOM会增增加生命命危险。。结果使使LOM费用明明显降低低，净节节约1200万万美元/年。吕卓人循证医医学治治疗学学可带带来的的变化化原有的的治疗疗方法法或诊诊断手手段被被肯定定或否否定。。可望望改善善“该该用用的没没用””或““滥滥用、、误用用”的的诊断断和治治疗方方案。。估计将将节约约20％以以上的的医疗疗资源源。明显改改善病病人的的远期期疗效效和生生活质质量。。吕卓人人扎实的的基本本功，，掌握握患者者真实实情况，，积累累丰富富的临