新的法规环境下制剂处方开发的关键考量-孙亚洲课件

新的法规环境下制剂

处方工艺开发的关键考量

2016.7.26

12主要内容处方前研究的重点内容1原研药分析的意义与方法2处方工艺重现性3案例解析4药品注册法规的关键变化点解读51、第2类新药：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。将对以满足招标需要为导向的“差异化品种”、以及不讲科学性的所谓“高技术水平品种”的开发，产生致命打击！！可满足该要求的、具有可实现性的品种将是很少数，立项要慎之又慎！！！一、药品注册法规的关键变化点解读核心改变：（1）以中试水平注册生产的原新药开发模式转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进行注册！（2）以药学评价为终点的原新药开发模式转变为以临床效果为终点的科学模式！---2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。此类药物说明已是早年（至少约20年以前）上市，已有更新更好的药物替代，因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”。如原研药未进口，国内已有多家上市的产品，如仿制要按照3类开发。---在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“老原研药”的需求问题！---而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义，则无法进行一致性评价！

因此国家局在政策中留有口子，但没有明确、清晰的政策出台。体现“新药注册”中的“新”字二、处方前研究的重点内容此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上

来就直奔处方工艺研究而去”。

2.1与制剂性能相关的原料药关键理化特性

（1）理化性质1）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。2）化学性质：稳定性等。

---需要全面考虑、筛选出与制剂“有关的各项性质”，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大！

67规格低5mg，水溶性较高，粒子为长形圆柱状，并不影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度（2）与原研药的杂质谱对比及技术要求

分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！！！！！！

---如出现高于质控限度以上（原料药通常为0.1%；口服制剂为0.2%；注射剂为0.1%，但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为0.2%）的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受！推荐采用各种方式除去该杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限度。但药审中心不推荐后者方法。

---如有高于质控限度的杂质，研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性差异，则可以接受；但有显著性差异，则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。8

众多研究人员存在的最大误区之一：不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！（3）生物药剂学分类---主要是针对固体口服制剂。

---查询得到药物是属于BCSⅠ～Ⅳ的具体分类，会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具有极高的指导意义。---BE豁免不要抱过大希望，只有FDA和欧盟明确规定可以豁免的，才能以文献资料为证据提交豁免申请；其它需要按照指导原则进行依据的研究，而其并不比做BE简单，甚至更为复杂！10（4）需要设置参照系：空白对照/原料药对照、相同样品室温条件对照、上市药对照（处理成同样状态）等（5）指标：外观性状（吸湿、结块、变色等）；有关物质、含量等。该项研究属于处方前研究，尚未建立起完善的质量控制方法，仅凭有关物质结果难以代表实际情况，最好同时检测含量。如有关物质增加与含量下降不相符，则提示有关物质方法存在问题。

（6）常见问题：1）数据结果不稳定，忽高忽低的锯齿状。---样品混合不均匀，和/或取样时未混匀。（请注意具体的试验设计！）2）得到数据但无法判断结果，或出现错误判断。---没有设计参照物同时进行对比试验。3）结论错误。A：不是出现变化该辅料即不可以使用---看的是相对变化程度。B：固体制剂，如5天检测出现降解，下结论不能采用湿法制粒工艺！---与湿法制粒的干燥时间不具有可比性。5天不稳定，不能说明1小时（流化干燥）或6小时（箱式干燥）内不稳定。

1214案例2：复方制剂原料药之间的相互作用（氨氯和阿托伐）两原料+碳酸钙60℃+5%水，10天相互作用杂质15案例3：复方制剂原料药的相互作用以及辅料对稳定性的影响三、参比制剂分析的意义与方法

1、原研药分析的重大意义---推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方工艺；高水平者目的是为了研究参比的质量控制！---对于固体制剂，研究溶出的目的是为了提高仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是替代BE。---仿制品如果能达到在任何条件下与参比溶出一致（不仅仅是4条），那通过BE的成功率就很高，但少数体内吸收差异很大的药物除外。16充分分析、研究清楚参比制剂的情况，可达事半功倍的效果！！！2、原研药分析的内容及方法1）内容---物理性质：如规格、重量、形状等---处方组成：辅料种类、规格及资料来源，不同规格处方或比例是否一致等---工艺研究：是否微粉化，制粒是干法、湿法、直接压片、包衣目的等2）方法---常规方法：重量、水分测定、HPLC等---仪器分析：X-光衍射、扫描电镜、热分析等173、药审中心对自制品与原研制剂对比的最低要求1）有关物质：---只要求与多批次近期出厂的和近效期的原研药进行杂质谱对比！-必须性---不要求必须在影响因素、破坏试验、加速试验和长期试验等研究中进行对比！-锦上添花的非必须性。2）只要求对影响质量的关键项目进行对比，一般项目并不要求必须比对！如难溶性固体制剂的溶出度、晶型，混悬型乳剂中的药物晶型和粒度及分布、乳滴的粒径及分布等。

但研究过程中可能需要根据实际情况对更多的项目进行对比研究！18---按国内新处方工艺制备的样品，溶出度大幅提高，除水为介质外，其它溶出介质均与原研片可以达到一致；但在水中原研片溶出与其它介质一致，但自制片不崩解，片面形成凝胶状粘液层，几乎不溶出！

原因：泊洛沙姆遇水形成凝胶，但粘度受金属离子特别是钾离子的影响很大，会使粘度急剧下降，故原研片以波拉克林钾为崩解剂！将自制片改为加入0.9%氯化钠的溶液中则立即崩解，溶出度正常。---因瑞格列奈与葡甲胺成盐后以粘合剂方式加入，充分分散在辅料中，与原研片形成粉末加入相比，暴露量增加，稳定性出现问题，需要调整稳定剂的用量。总结：关注点不能仅停留在溶出度测定，需要与处方工艺紧密关联，全面分析评价！注意：原研品处方中含有葡甲胺的品种（不只是固体制剂），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是极难溶解的药物，工艺上要保证与葡甲胺成盐。四、如何提高处方工艺重现性21

核心：从实验室初期研究开始，一直到中试、大生产，至始至终都要站在今后大生产的角度出发，进行处方工艺的研究。即牢牢与生产实际挂钩！关键点：除原料药性质研究和质量控制和原研药的反向分析解剖外，辅料的质量水平；从小试到大生产研究过程中所用设备的质量水平、配套程度等。

样本量：包括研究批数和批量。要在充分的研究基础上获得工艺、质量控制的全面信息，想以手工制备、几批次小试试制就实现大生产化是“痴心妄想”！2、中试研究---根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。至少最大规模中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一以上。---此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺参数。233、生产研究及验证---在正式生产线上对经中试研究确定的处方工艺进行试制，对各工艺步骤参数进行操作及检验确认。---根据中试研究或生产研究结果，按照GMP的规范由生产部门制定出注册批样品制备的“第一个版本”的生产工艺操作规程，以及由质量部门制定出起始物料、中间体、粗品、成品、反应过程监控等的质量标准和“第一个版本”的操作规程。即在注册批生产前应完成所有的标准和