工艺验证及示例合肥药监局提供

工艺验证方式与条件

1、前验证

前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件

1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤

预验证------从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）

2、同步验证

同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件生产条件较稳定，有相当的经验和把握；各环节生产操作的工序能力较充分；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤

确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。3、回顾性验证

回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤

确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。4、再验证

再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。

以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。工艺验证的相关内容

工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证

适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。（二）设施施验证空气净化系系统、工艺艺用水系统统、除尘系系统等应符符合设计要要求；水、电、气气、汽、冷冷等公用工工程系统应应满足工艺艺要求。（三）设备备验证设备验证是是指对药品品生产设备备的设计、、选型、安安装、运行行及性能的的正确性及及工艺适应应性的测试试和评估，，证实该设设备能达到到设计要求求及规定的的技术指标标，并能满满足药品生生产的需要要。（四）物料料验证药品生产的的物料验证证主要是对对物料质量量的确认，，也包括对对主要辅料料和包装材材料的确认认。内容1、物料供供应商质量量体系的评评估；2、物料稳稳定性试验验；3、物料试试生产，确确立内控标标准。（五）清洗洗验证清洗验证是是指对设备备、管道、、容器具等等清洗有效效性的验证证，目的是是证明所采采用的清洗洗方法确能能避免产品品及洗涤剂剂残留的污污染。（六）检验方方法验证：：为确保检验验方法的准准确、可靠靠进行的验验证。（七）产品品验证证明全过程程的生产工工艺所生产产的产品符符合预定的的质量标准准。产品验证（（产品性能能验证），，按每个品品种进行，，是在各工工序工艺验验证合格的的基础上进进行的系统统的全过程工艺艺的验证。。产品验证是是验证工作作的最后阶阶段，也是是对药品生生产各项验验证工作的的综合考察察，实际上上是在特殊殊监控条件件下的试生产。工艺验证程程序1、确定验验证项目根据企业验验证计划，，提出具体体验证项目目，会审审、批准后后立项。2、制定验验证方案方案由各验验证项目小小组负责起起草，并根根据专业分分工，分别别编制。3、组织实实施验证1）准备工工作---设备备、仪器、、试剂、物物料、标准准器及SOP等；2）修改或或补充方案案---实施施中需修改改或补充方方案的，应应有正式报报告，批准准后执行；；3）填写记记录---实施施情况认真真记录在事事先设计好好的表格中中，仔细分分析；4）小结与与评价---分阶阶段做好小小结与评价价工作。4、验证报报告及审批批1）核对审审查---按照照验证方案案核对各阶阶段的验证证工作；2）整理汇汇总---数据据整理分析析后，以技技术报告形形式总结验验证结果；；3）验证报报告---小组组编制验证证报告，并并提出最终终评价和结结论；4）审核批批准---验证证总负责人人审核、批批准并签署署意见。5、发放验验证证书验证总负责责人签发验验证证书。。6、验证文文件管理验证立项、、方案、记记录、报告告、证书书等应归档档保管；确确立立的文件按按企业“文文件全过程程管理规程程”批准后后下达。7、再验证证按验证报告告中再验证证计划定期期实施注意：1、有各种操作作SOP，，包括检验验SOP（（草案）；；2、各工序序确认内容容的测试项项目应有较较强的针对对性；3、收集数数据应仔细细、清楚，，能反映事事实；4、慎重选选用“最差差条件试验验”或“极极限试验””；5、试验有有足够的重重复次数，，证明其重重现性；6、分清““时间”是是工艺参数数还是稳定定性考察条件；7、内容容中不应应有工艺艺参数的的优选试试验；8、产品品质量应应符合内内控标准准要求。。验证示例例《示例一一》包衣衣工艺验验证示例例项目名称称：产产品包衣衣工艺项目编号号：验证方式式：前前验验证验证目的的：确认认产产品品包衣工工艺条件件有较好好的适用用性、重重现性；；包衣辅辅料消耗耗可控，，物料平平衡、稳稳定；中中间产品品质量符符合要求求。方案审批批：项目签名日期起草人审核人批准人

验证时间：年月日～月日参加验证证人员姓名所在部门职务/职称验证分工生产技术部负责人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查Ⅰ、概述：产品由糖糖衣改为为薄膜包包衣，已已小试成成功，并并获批准准，在正正式投入入大生产产前，为为考察工工艺的稳稳定、可可控，进进行工艺艺验证。。（一）验验证条件件1、厂房房、设施施、设备备等验证证工作已已完成；；2、计量量器具已已经检定定合格；；3、中间间产品质质量检验验合格；；4、检验验方法适适应性已已经验证证，符合合要求（二）文文件依据据1、片片工艺艺规程及及包衣岗岗位SOP和记记录；2、设备备及其清清洗SOP及记记录；3、薄膜膜衣片内内控质量量标准及及检验操操作规程程和记录录；4、有关关验证证证书及产产品合格格证5、其它它有关文文件和记记录。Ⅱ、验证内容容（含搅拌、、喷雾、、包衣三三项内容容）（一）预预验证1、搅拌拌效果确确认（1）目目的：包包衣液液搅拌均均匀一致致；（2）标标准：包包衣液液均匀、、无沉淀淀、无气气泡；（3）方方法：目目测（4）记记录：项目工艺规定检查结果备注搅拌转速转/分搅拌时间分钟包衣辅料Akg包衣辅料Bkg包衣液质量均匀无沉淀试验人复复核核人日日期期（5）评价价与小结结：评价人审审核人人日日期2、喷射射雾化效效果确认认（1）目目的：喷喷液分布布均匀；；（2）标标准：白白纸上所所留痕迹迹分布均均匀，喷喷射量符符合规定定要求；；（3）方方法：目目测喷射量以以量筒接接收测量量；均匀度用用白纸在在喷雾下下迅速扫扫过，观观察留下痕痕迹。（4）记记录：项目工艺规定检查结果备注雾化压力Mpa喷射量ml均匀度其它

试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期

3、包衣衣效果确确认（1）目目的包衣工艺艺条件的的适用性性；包衣辅料料、物料料平衡的的稳定性性；包衣质量量的符合合性。（2）标标准：操作条件件符合工工艺参数数要求；；辅料用量量、物料料平衡控控制在工工艺规定定范围内内；包衣片质质量符合合内控标标准要求求。（3）方方法：按按规定测测量、结结算、检检测。(4）记录录1）工艺艺条件a、温度度项目工艺规定测定时间（min）0102030----进风温度℃~℃排风温度℃~℃片床温度℃~℃结果试验人复复核人人日日期b、搅拌拌：不同时间间、不同同位置取取样观察察应均一一。位置工艺要求取样时间（min）均匀一致306090120150----ABCDE结果试验人复复核人人日日期项目要求检测结果备注装量/罐kg时间小时试验人复复核人人日日期2）物料料消耗项目工艺规定实际结算结果备注包衣液kg包衣片kg收率%包衣片量量基片量+包衣辅辅料量结算人复复核人人日日期收率率=100%C、生产产能力3）包衣衣片质量量项目标准要求检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺陷其它检测人复复核人日日期期（5）评评价与小小结a、工艺艺条件b、物物料消耗耗C、包衣片片质量评价人审审核人日日期4、稳定定性试验验：（1）条条件包包衣衣片经加加速稳定定性试验验（t：：40℃±2℃℃，RH：75%±±5%））观察产品品质量情情况。（2）记记录考察项目标准时间（月）结果0123外观水分崩解时限含量试验人复复核人日日期期（3）评评价与小小结评价人审审核人人日日期5、预验验证小结与评评价：（1）工工艺条件件：可控控/修修改SOP（2）物物料消耗耗：稳定定/调调整辅料用量量、收率率指标（3）产产品质量量：合格格/修修订内控标准准、检测测项目或或控制指指标评价人审审核人人日日期（二）运运行验证证1、目的的：以商商业批次次试生产产，确认认各考察察项目符符合要求求。2、内容容：预验验证各项项指标无无修改或或修改内内容影响响不大，，可确定定商业批批次试生生产，否否则应重重新进行行预验证证。3、程序序：试验验方法与与记录参参考预验验证内容容。（含含稳定性性试验））4、技术术文件：：运行验验证符合合要求后后，制订订现行的的各项技技术文件件（岗位位SOP，BPR，内内控标准准，检验验操作规规程等））5、小结结与评价价：（三））性能验验证与产产品验证证1、目的的：进一一步考察察各项目目的稳定定性，并并试生产产三批，，验证现现行工艺艺的可控控性和重重现性。。2、内容容：（同同上）3、程序序：（（同上））4、文件件：正式式确立的的各项文文件，按按企业““文件全全过程管管理规程程”，批批准后执执行。Ⅲ、综合分析析与总体体评价（包括偏差差分析与与漏项说说明）Ⅳ、总结论符合验证证标准，，达到预预定目的的，工艺艺可行、、重现性性好，物物耗稳定定、收率率控制在在限度范范围内，，中间产产品质量量符合内内控标准准要求等等。Ⅴ、再验证计计划1、计量量仪表每每年检定定校对一一次；2、公用用工程、、设备按按检修计计划检修修后进行行运行确确认；3、包衣衣工艺半半年安排排一次同同步验证证，一年年收集水水分、含含量等数数据作回回顾性验验证，观观察工序序受控情情况；4、包衣衣条件有有变化时时，（如如厂房、、设备、、设施、、物料等等）及时时安排再再验证；；5、其它它需要时时安排。。Ⅵ、确立文件件序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及记录2包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）3设备清洁SOP及记录4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及记录6包衣过程监控SOP及记录7辅料消耗定额及收率8其它Ⅶ、审批意见见：审核人批批准准人日日期期Ⅷ、验证证书书验证项目名称片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人日期工艺验证证与产品品验证关关系药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包

感冒片*******ᅀ

健胃片*****×

*ᅀ

消炎片*******ᅀ

活血片

×******ᅀ

安神片*

×*****ᅀ工序品种产品验证证产品验证证产品验证证产品验证证产品验证证粉碎提提取取配配料整整粒压压包包内内浓缩制制粒粒总总混片片衣衣包包工艺艺验验证证《示例二二》片剂剂工艺验验证示例例（再验验证）项目名称称：________片工艺艺验证与与产品验验证项目编号号：验证形式式：同步步验证验证目的的：确认认_______片生生产过程程各工序序的工艺艺条件的的合理性性和可靠靠性，在在规定的的SOP范围内内，能稳稳定的生生产出符符合质量量标准的的产品。。（方案审审批及参参加验证证人员表表见示例例一）一、概述述_________片系公公司___________产品，，已有______年年生产历历史，为为进一步步证实该该片工艺艺的稳定定性和重重观性，，在特殊殊监控条条件下，，随生产产进行三三批同步步验证。。1、文件件依据1）_______片片工艺规规程及该该片各岗岗位的SOP和和记录；；2）主要要生产设设备使用用SOP，清洁洁SOP和记录录；3）物料料、中间间产品、、成品的的内控质质量标准准及检验验操作规规程和记记录；4）其它它有关文文件和记记录。2、验证证条件1）生产产该片涉涉及到的的厂房，，设备、、设施等等验证工工作已完完成；2））计量检检定，检检验方法法验证已已完成；；3）生产产工艺及及工艺监监控已有有一定经经验3、验证证范围工艺流程程图中各各工序的的工艺条条件，物物料消耗耗及产品品性能的的确认4、工艺艺流程简简图提取---浓缩缩净药材材--粉碎碎—灭灭菌--过过篩--配配料--混混合--制制粒--总总混--压压片--包包衣--内内包--外外包工艺流流程图图示例例：净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料检测测压片片检测测包衣衣内包包内包包材材外包包外包包材材检测测待验验库库成品品库库300000级级二、、验验证证内内容容（一一））提提取取、、浓浓缩缩1、、确确认认内内容容工艺艺条条件件：：提提取取、、浓浓缩缩工工艺艺条条件件的的可可控控性性；；物料料消消耗耗：：浸浸膏膏收收率率的的稳稳定定性性；；产品品性性能能：：浸浸膏膏质质量量的的符符合合性性。。2、、物物料料A----kg，，B----kg，，C----kg，，----合合计计----kg.3、、主主要要设设备备与与操操作作--------型型多多能能提提取取罐罐浓浓缩缩机机组组及及其其使使用用、、清清洗洗SOP.4、、检检测测-------片片浸浸膏膏质质量量标标准准及及检检验验操操作作规规程程。。5、、记记录录（1））工工艺艺条条件件项目工艺规定01批02批03批备注提取加水量/kg蒸气压/Mpa温度/℃时间/h浓缩温度/℃真空度/Mpa时间/h结果操作作人人复复核核人人日日期期收率率=（（干干膏膏量量/药药材材总总量量））100%6、、评评价价与与小小结结评价价人人复复核核人人日日期期注：：以以下下工工序序的的编编写写格格式式同同（（一一）），，只只需需将将各各工工序序实实际际内内容容编编入入，，本本例例只只将将各各工工序序记记录录表表格格中中项项目目列列出出，，供供参参改改。。（2））浸浸膏膏收收率率与与质质量量项目指标要求01批02批03批备注相对密度性状出膏量/kg干燥失重/%干膏量/kg收率/%结果操作作人人复复核核人人日日期期（二二））粉粉碎碎、、过过篩篩1、、确确认认内内容容工艺艺条条件件：：粉粉碎碎、、过过篩篩工工艺艺条条件件的的可可控控性性；；物料料消消耗耗：：药药粉粉收收率率稳稳定定在在规规定定限限度度范范围围内内；；产品品性性能能：：药药粉粉性性状状、、细细度度、、水水分分等等符符合合质质量量标标准准。。2、、物物料料A_____kg，，B____kg，，C_____kg,合合计计_____kg。。3、、主主要要设设备备与与操操作作_______型型粉粉碎碎机机，，型型篩篩粉粉机机及及其其使使用用、、清清洗洗SOP。。4、、检检测测_________药药粉粉细细度度质质量量标标准准及及检检验验操操作作规规程程。。5、、记记录录（1））工工艺艺条条件件项目指标要求01批02批03批备注进料速度温度/噪音药粉装量/次篩粉时间结果操作作人人复复核核人人日日期期（2））药粉粉收收率率与与质质量量项目指标要求01批02批03批备注细度水分微生物数药粉量出粉率结果测试试人人复复核核人人日日期期收率=（（粉粉、、篩篩后后量量/粉粉、、篩篩前前量量））100%（三三））制制粒粒（（一一步步造造粒粒））（1））工工艺艺条条件件项目目：：药药粉粉量量，，辅辅料料量量，，浸浸膏膏量量，，药药粉粉混混合合时时间间，，进进风风温温度度，，排排风风温温度度，，物物料料温温度度，，喷喷雾雾压压力力，，喷喷雾雾速速度度，，干干燥燥时时间间等等。。（当当一一批批料料分分数数次次制制粒粒时时应应有有每每次次工工艺艺条条件件的的记记录录，，取取平平均均值值为为批批记记录录数数据据））。。（2））颗颗粒粒收收率率与与质质量量项目目：：性性状状，，粒粒度度，，水水分分，，颗颗粒粒量量，，收收率率等等。。收率率=[颗颗粒粒量量/（（药药粉粉量量+辅辅料料量量））]100%（四四））整整粒粒、、总总混混（1））工工艺艺条条件件项目目：：整整粒粒--筛筛网网目目数数，，加加润润滑滑剂剂量量，，装装量量/次次（（加加颗颗粒粒量量）），，筛筛粒粒时时间间等等。。总混混--装装量量，，转转速速，，时时间间等等。。（2））颗颗粒粒收收率率与与质质量量项目目：：性性状状，，均均匀匀性性，，粒粒度度，，水水分分，，含含量量，，颗颗粒粒量量，，收收率率等等。。注：：含含量量以以平平均均值值计计入入，，且且数数值值应应经经t检检验验当当P>0.05时时，，数数据据有有效效。。方法法：：混混合合出出料料时时，，分分5次次间间隙隙，，以以代代表表不不同同层层次次，，每每次次在在盛盛料料容容器器的的5个个部部位位取取样样混混合合为为一一个个样样品品，，25次次取取样样共共获获5个个样样品品，，为为a、、b、、c、、d、、e其其记记录录与与计计算算如如下下：：abcdexstp结果01批02批03批a+b+c+d+e（（xi-x）²5n-1x-µ0µ0：含量量指指标标要要求求sn：：样品品数数，，本本例例n=5X=S=t=n例：含含量要要求≥5%,样品含含量abcdexstp01批5.25.45.05.15.25.180.152.68>0.05t==2.685.18––5.00.155µ0=5.0也可计计算RSD值值检验验本例RSD=100%=2.89%0.155.18︱t︱︱应<t0.05表值，，则p>0.05ą为0.05时，，t0.05表值，，查t分布布系数数N=n-1栏栏数值值，如如本例例N=n-1=5-1=4，，t0.05为2.78，计计算t的绝绝对值值=2.68<2.78时，，p>0.05，，数据据有效效。收率=[混混合后后颗粒粒量/（混混合前前颗粒粒量+润滑滑剂量量）]100%（五））压片片（1））工艺艺条件件项目：：冲模模，压压力，，转速速，片片重g/10片片*等等。*在操操作过过程中中，操操作工工按常常规的的片重重，可可以图图表记记录，，下例例为统统计图图，也也可以以控制制图记记，然然后以以平均均值或或整批批平均均取样样称重重后记记录。。片重g/10片片TUMTL15分分钟一一次（2））片收收率与与质量量项目：：性状，，外观观，平平均片片重g/20片片±%，片片重差差异g/片片±%，水水分，，硬度度，崩崩解时时限，，含量量，收收率等等。收率=（片片重量量/粒