药理2.2给药方案

中国医科大学药学院临床药理教研室高明奇Ph.DProfessor.Email:

华法林（Warfarin）抗凝机制双香豆素类抗凝药；口服，长期服用通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用

华法林用途可用于治疗和预防：

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心房颤动（心率紊乱）

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中风

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心脏病发作

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深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞

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心脏瓣膜疾病或更换。华法林的问题治疗效果出血风险治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL个体化差异大药物起效和失效缓慢需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国家标准化比值（INR）医生主观上不愿使用华法林治疗患者依从性不好运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40％-50％，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。应对方案确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！国际标准化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式CoagucheckS®

——INR监测仪CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.基因检测指导个体化用药药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。

CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。

VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢。华法林的药动学CYP2C9华法林体内代谢的关键酶CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。VKORC1维生素环氧化物还原酶复合体1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85％-89％SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的-1639A=1173T=华法林低剂量

-1639G=1173C=华法林高剂量携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何调整剂量？第一阶段：基因型预测起始剂量华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。第二阶段：综合数学模型预测起始剂量国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析Legendforuseofalgorithms:•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…•VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero•CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero•CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero•AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero•Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量

病例1：患者，女，24岁，BMI为21.3，无吸烟饮酒史，否认高血压、糖尿病、中风，肝肾功能正常。以“发现心脏病1周”为主诉入院，心脏彩超显示：风湿性心脏病、二尖瓣重度狭窄伴返流Ⅰ度、主动脉瓣返流Ⅱ度、三尖瓣返流Ⅰ度伴肺动脉高压。在我院行主动脉瓣及二尖瓣置换术，出院诊断：风湿性心脏病,二尖瓣狭窄伴关闭不全,主动脉瓣关闭不全,肺动脉高压,心功能III级,肺部感染。出院后长期服用“华法林5mg+必要时双嘧达莫”抗凝，药物依从性好，INR控制在1.2左右。4个月后该患者又以“心脏瓣膜术后3月余，咳嗽，气促”为主诉再次入院。心脏彩超显示二尖瓣位机械瓣跨瓣压差增高，有效瓣口面积1.53cm2，三尖瓣返流Ⅱ度伴轻度肺动脉高压。考虑是二尖瓣机械瓣功能障碍。入院诊断：风湿性心脏病,二尖瓣置换术后,主动脉瓣置换术后,二尖瓣机械瓣功能障碍,三尖瓣关闭不全，肺动脉高压,心功能III级。于是患者再次在全麻CPB下行“二尖瓣机械瓣置换和三尖瓣成形术”，术中探查见二尖瓣血栓形成致瓣膜开放障碍。药师建议检测患者的华法林相关的基因。该患者基因型为CYP2C9*1/*1和VKORC1-1639GG。参考国际华法林药物基因组学联合会网（）计算该患者目标INR为2.0时的华法林治疗剂量为6.6

mg/d。药师建议增加华法林剂量以达到目标INR，经调整剂量后患者出院时华法林每日服用9mg，INR在1.45。医师推荐患者出院后到药师管理的抗凝咨询处随访。患者出院时栓塞风险为高危，出血风险评分（HAS-BLED）：0分。患者最初服用华法林9.75mg/d即可维持INR在2.0~2.5之间，出院5月后剂量增加到10.5mg/d才能将INR控制在2.0~2.5之间，分析原因可能为该患者出院后身体状况逐渐好转，散步等有氧运动增加，同时患者的体重由52.5Kg增加到了54.5Kg，导致了对华法林剂量需求增加。期间曾有一次INR为1.58，分析原因可能为患者在检测PT