分子靶向抗肿瘤药物课件讲义

1、肿瘤基因组发生了哪些改变？2、肿瘤基因组的改变对肿瘤的发生发展有什么样的推动作用？1、肿瘤基因组发生了哪些改变？1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？2、食管鳞癌基因组的改变对其发生发展具有什么样的促进作用？3、食管鳞癌基因组改变是否具有发展成为分子标志的潜力？1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？食管鳞癌存在大量的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管鳞癌存在大量的基因组改变Shietal.Clini食管不典型增生中存在众多的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在众多的基因组改变Shietal.C11q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变Shietal.Clinical&TranslationalOncology.201311q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变ShietShietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病变与食管鳞癌中11q13.3扩增的靶基因Shietal.ClinicalCancerRes与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&直肠癌的基因组改变Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013直肠癌的基因组改变Shietal.GMCMedica细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin细胞毒分子靶向肿瘤药物20112细胞信号转导

肿瘤新生血管生成胞外基质

细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡

DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统

表观遗传修饰系统

肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路细胞信号转导分子靶向抗肿瘤药物主要分类蛋白酪氨酸激酶抑制剂癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddicti乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec2001年丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子恶性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路Johannessenetal,Nature,201罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(OrphanHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌Hedgehog通路正常情况调控异常靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断HedgeGDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetGDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA与临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triple广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景广谱型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂NatureReviewsDrugDiscovery,口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤生长和新生血管生成FDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFRß0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂>10cdk20.6Src

最早作为Raf激酶抑制剂进行开发

2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌对肝癌和黑色素瘤也有较好效果Sorafenib最早作为Raf激酶抑制剂进行开发SorafenibSorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月Llovetetal.,NEnglJMed,2008Sorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafen耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制剂耐药性获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancec-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路NatureReviewsCancer,2011克服E联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导基于药物作用特分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药Kummaretal.,Natur分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,J分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变的肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engel细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位联合用药细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额适应症1470亿美联合优势：降低有效药物剂量减少毒性

克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药联合优势：分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体临床毒副作用分子靶向药物十年启示——临床毒副作用分子靶向药物十年启示——分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物严重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）分子靶向药物严重毒副作用55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib的4/2治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实TKI治疗前TKI停药期间Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移Wolteretal.,ActaOncol.200955岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009采用临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证Sunitinib能够明显导致多器官肿瘤转移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,2009采用临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证SunitinibAntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发AntiangiogenicH1F-1Angiogene个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示——个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效约1/6的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因个体化治疗的必要性全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的“有效人群”、“无效人群”和“毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在治疗非小细胞肺癌明星药物——Iressa

选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者治疗非小细胞肺癌明星药物——Iressa选择性抑制EGLynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89％以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons18-24)的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的Lynchetal2004;Paezetal2004EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患Iressa成功启示

Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者

亚洲人

不抽烟的人群

女性

首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性实体肿瘤的有效性分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物Iressa成功启示Iressa的优势人群：EEML4-ALK融合蛋白EML4-ALK融合蛋白:棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色体2短臂重排突变突变体活性能被ALK抑制剂抑制Chr2NatureReviewsDrugDiscovery,2009EML4-ALK融合蛋白EML4-ALK融合蛋白:棘皮动物微EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物JClinOncol,2009无EGFR和KRAS基因突变腺癌病人非或极轻度吸烟者年轻

无性别、无年龄差异EGFR抑制剂单药铂类细胞毒药物联合用药NSCLC肺癌中ALK阳性率约为3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK阳性NSCLC亚型分子标志物EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物JClinRightTargetRightMoleculeRightPatientRightBiomarkerRightDose分子靶向药物的研究策略FiveRights(5R)RightTarget分子靶向药物的研究策略FiveRi1、肿瘤基因组发生了哪些改变？2、肿瘤基因组的改变对肿瘤的发生发展有什么样的推动作用？1、肿瘤基因组发生了哪些改变？1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？2、食管鳞癌基因组的改变对其发生发展具有什么样的促进作用？3、食管鳞癌基因组改变是否具有发展成为分子标志的潜力？1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？食管鳞癌存在大量的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管鳞癌存在大量的基因组改变Shietal.Clini食管不典型增生中存在众多的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在众多的基因组改变Shietal.C11q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变Shietal.Clinical&TranslationalOncology.201311q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变ShietShietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病变与食管鳞癌中11q13.3扩增的靶基因Shietal.ClinicalCancerRes与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&直肠癌的基因组改变Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013直肠癌的基因组改变Shietal.GMCMedica细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin细胞毒分子靶向肿瘤药物20112细胞信号转导

肿瘤新生血管生成胞外基质

细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡

DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统

表观遗传修饰系统

肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路细胞信号转导分子靶向抗肿瘤药物主要分类蛋白酪氨酸激酶抑制剂癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddicti乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec2001年丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子恶性Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Flahertyetal.NEngJMed,2Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路Johannessenetal,Nature,201罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——Hedgehog抑制剂罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(OrphanHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌Hedgehog通路正常情况调控异常靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断HedgeGDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009PhaseIstudy33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetGDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,20BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncBRCAmutationcancerriskBRCA与临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triple广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景广谱型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂NatureReviewsDrugDiscovery,口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤生长和新生血管生成FDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFRß0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂>10cdk20.6Src

最早作为Raf激酶抑制剂进行开发

2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌对肝癌和黑色素瘤也有较好效果Sorafenib最早作为Raf激酶抑制剂进行开发SorafenibSorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月Llovetetal.,NEnglJMed,2008Sorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafen耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默酪氨酸激酶抑制剂耐药性获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancec-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路NatureReviewsCancer,2011克服E联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导基于药物作用特分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药Kummaretal.,Natur分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,J分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变的肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engel细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位联合用药细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额适应症1470亿美联合优势：降低有效药物剂量减少毒性

克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药联合优势：分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体临床毒副作用分子靶向药物十年启示——临床毒副作用分子靶向药物十年启示——分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物严重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）分子靶向药物严重毒副作用55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib的4/2治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实TKI治疗前TKI停药期间Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移Wolteretal.,ActaOncol.200955岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009采用临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证Sunitinib能够明显导致多器官肿瘤转移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456