人体二室模型

人体血药浓度模型摘要本文讨论了药动学中的血药浓度随时间变化及相关药动学参数的问题。针对问题一，在已知药动学二室模型的条件下，运用微分的数学思想，建立了单次给药时血药浓度关于时间的微分方程组。按照快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服或肌肉注射3种给药方式给药速率的不同，带入不同的初值，分别得到3种给药方式下血药浓度与时间的微分方程组，通过线性微分方程组求解方法求出3种给药方式下血药浓度的解析表达式。结合具体实例并利用残数法，解出相关药动学参数，运用matlab软件画出药时曲线图。针对问题二，采用问题一中单次给药方式下的血药浓度随时间变化的解析式，并且运用迭代的方法直接计算出多次给药方式下，血药浓度随时间变化的解析式，利用matlab软件画出药时曲线图。对非线性模型进行初步讨论，提出血药浓度模型未来的发展趋势。关键字二室模型血药浓度药动学参数残数法一、问题重述药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。多数情况下二室模型能够准确地反映药物的体内过程特征。现解决以下问题：问题一：根据已知的二室模型，讨论在快速静脉注射、恒速静脉注射、口服或肌肉注射3种给药方式下血药浓度的解析表达式，并画出浓度曲线图。问题二：根据已知的二室模型，按照固定的时间间隔、每次给予固定的剂量的多次重复给药方式。为了维持药品的疗效和保证机体的安全，要求血药浓度控制在确定的合理范围内。讨论了在快速静脉注射、恒速静脉注射、口服或肌肉注射3种多次重复给药方式血药浓度的解析表达式，并画出浓度曲线图。二、问题分析对问题一，已知二室模型，根据快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服或肌肉注射3种给药方式下药物的转移、消除与血药浓度成线性关系，建立两室血药浓度与时间的微分方程组。其中，快速静脉注射可简化为t0的瞬时将剂量'。的药物输入中心室，血药浓度立即上升为的且在中心室分布均匀；恒速静脉滴注的速率为常数*0，经过T时间后药物注射完成且中心室中药物分布均匀；口服或肌肉注射相当于在药物输入中心室之前先有一个将药物吸收的过程，可简化为存在一个吸收室，药物由外界进入吸收室，再由吸收室转运到中心室。利用线性微分方程组求解方法可以求解出3种给药方式下血药浓度的表达式，结合具体事例并利用残数法可计算出相关药动学参数。对问题二，采用问题一中单次给药方式下的血药浓度随时间变化的解析式，并运用迭代的方法可以得出固定时间间隔及固定剂量的多次给药方式下，不同时段血药浓度随时间变化的解析式。三、问题假设机体分为中心室（1室）和周边室（2室），且两个室的容积（即血液体积或药物分布容积）在整个讨论过程中保持不变。药物从一室向另一室的转运速率，以及向体外的排除速率，与该室的血药浓度成正比。只有中心室与体外有药物交换，即药物从体外进入中心室，最后又从中心室排除体外，与转运和排除的数量相比，药物的吸收可以忽略。静脉注射后中心室的药物浓度分布均匀。四、符号表示符号变量说明时间第1室的药量（-1,2，3分别表示中心室、周边室、吸收室）第i室的血药浓度（1=1,2）第i室的容积（i=1,2）药物从中心室向周边室的转移速率系数药物从周边室向中心室的转移速率系数药物从中心室向体外排除的速率系数药物从吸收室向中心室的转移速率系数恒速静脉滴注的给药速率给药速率给药量五、模型建立与求解模型一：1、三种不同给药方式的模型建立与相应求解过程图1常用的一种二室模型

士日+ESZP34/1-反Z4-王口rzl/rn—-■用士日+ESZP34/1-反Z4-王口rzl/rn—-■用I/日口Rzli、口山—-■用Ii+tX(t)x(t)、、#Q根据假设条件和已知一至模型(即图1)，与出一至模型中1，2满足的微分方程组：|史=-(kdM——2——+k)x(t)+kx(t)+f(t)=kx(t)-kx(t)Idt121212x(t)c(t)n女久壬口V二i与血药浓度i，房至容积i之间的关系式为x(t)=VC(t)i=1,2.将(2)式代入(1)式解出：f虹=-(k+k)c(t)+V2kc(t)+色Idt12101V122Vdc(t)v11—2—=—kc-kcdtv1211222(1)(2)(3)这是线性非齐次方程组，它的解由对应的齐次方程组的通解和非齐次方程组的特解构成。对应齐次方程组的通解为：fc(t)=Ae"+Be勺<1()11IcV)=Ae"+Be勺V222(4)-(k+k)其中？气为矩阵Lf-(X+X)=k+k+k』12122110IXX=kk122110以V211-k21的特征根，且满足:(5)根据3种不同的给药方式代入不同的初始值，求出特解，从而解出3种给药方式下血药浓度与时间的关系式，并利用matlab软件画图。下面将对三种不同的给药方式分别进行讨论：1.1快速静脉注射x—0-在t=0时刻，将剂量x0的药物注入静脉，中心至血药浓度立即上升为V1，初始条件为：、f(t)=0,c(t)=%,c(t)=0则方程组(3)在(6)式的条件下的解为：

c()=Ae气t+Be勺-e勺)c(t)=^c()=Ae气t+Be勺-e勺)c(t)=^12I"2v-*1（7）其中（8）v©-人)其中（8）1121.2恒速静脉滴注开始注射后，以速率k0向静脉中滴注药物，初始条件为:t=0时，f(t)=匕,匕(t)=0,c2(t)=0（9）则方程组（3）在初始条件（9）下的解为:c(t)=Ae气t+Be*2t+—0—（10）v11112kv（10）(\八k10kcV)=Ae"+Be*2t+——120

、22122k21k10V2其中-k(+*)其中A1=kV(*0-*2)v(k10+k2+*1)4A=_12101—A212

Bk(k+*)1jfvI*--*^v(k10¥k2+*)B=_1210B212停止注射（设注射时间为T，T=2）后，血药浓度随时间的变化关系式为:卅=-(k+k)c+'kc

dt12131v212d^=%kc-kcdtv1212122（11）设静脉滴注所用的时间为T，则T时刻两室血药浓度为：c(T)=Ae*1T+Be*?『+—111匕v1c(T)=Ae*1t+Be*t+k12k0

、222k10k21v1由(11)及(12)，解出：（12）(八k(k+*)(1-e-*1T)k(k+*)(1-e-*2t)c(t)=_211e气t-_212e*2t1v*(*-*)v*(*-*)〈11121212/、kk(1-e-*1t)kk(1-e-*2t)c(t)=e*t-—e*t2()v*(*-*)1v*(*-*)221122212（14）1.3口服或肌肉注射吸收室药量与时间的关系满足微分方程:虹=—kx

\dt313

x（0）=x（15）解出X3（t）=X0e-k3"药物进入中心室的速率为:f（t）=kx（t）=kxe-*3"313310初值条件为：t=0时，C（'=0，C2"L0将（16）、（17）代入方程组（3），解出：（16）（17）c（t）=Ae气t+Be勺+Ce-*31t1（18）akx（k+人）kx（k+人）A=3^-0——211B=—3^-0——211v（k+人）（人一人）v（k+人）（人一人）其中：131112，131112，Ckx（k-k）=-v（『¥人混】k）1311231t（h）0.1650.51.01.53.05.07.510.0c（mg/L）65.0328.6910.044.932.291.360.710.382、参数的计算：快速静脉注射药物100mg，测得药时数据如下:2.1快速静脉注射力•基本参数A、B、气•c0、v1k21、k12、k10•模型参数（1）利用残数法确定基本参数当七<<X2且t—8时，A^T0两边取对数：入—t作1g1T的图像，得一直线，斜率为2.303，纵轴截距为lgB。利用matlab线性拟合方法求出B=29.0469,P=0.5044两边取对数：入作1g邕⑴-BeN）-t的图像，得一直线，斜率为云赤'，纵轴截距为1gA。利用matlab线性拟合方法求出A=77.0726,以=4.9865（2）%的计算（零时间的血药浓度）当t=0时，eV=1,e勺=1中央室的容积七的计算（3）利用基本参数求解模型参数2.2恒速静脉滴注滴注过程中，化简（10）得小k（k+入）,［）、k（k+入），、c（t）=~21——（1-e"）-_21——广（1-e勺）（19）1v人n-人）v人（人一人）11211221（19）设k0=1，将模型参数代入（19）得:停止恒速静脉滴注后的血药浓度-时间变化关系（t=T+t'）k(k+k^-e^r)、(k/J)(1-eM)R=21-1=0.1546S=21-2=0.3659v人(J-J)v人(J-J)求出：1112，1212则c（t）=Re气t+Se勺’=0.1546e-4.9865（t-2）+0.3659e-0.5044（t-2）2.3口服或肌肉注射将模型参数代入（18）得：3、药时曲线图：利用matlab软件，得到三种不同给药方式的血药浓度随时间变化的关系图，具体编程详见附录。（1）快速静脉注射血药浓度--时间变化关系（2）恒速静脉滴注血药浓度--时间变化关系(3)口服或肌肉注射血药浓度一时间变化关系模型二:设多次给药时，时间间隔为t，t=4h，给药量％=106.1195(1)快速静脉注射多次快速静脉注射情况下，血药浓度与时间的解析式为:0<t<4血药浓度一时间变化关系模型二:设多次给药时，时间间隔为t，t=4h，给药量％=106.1195(1)快速静脉注射多次快速静脉注射情况下，血药浓度与时间的解析式为:0<t<4时，eg)=77.0726e-4.98651+29.0469e-0.504414<t<8时，c(t)=77.0726e-4.9865(t-4.0095)+29.0469e-0.5044(t-4.0095)8<t<12时c(t)=77.0726e-4.9865(t-8.0095)+29.0469e-0.5044(t-8.0095)12<t<16时，c(t)=77.0726e-4.9865(t-12.0095)+29.0469e-0.5044(t-12.0095)利用matlab画出多次给药方式下快速静脉注射时，血药浓度随时间的变化图像：血药浓度一时间变化关系(2)恒速静脉滴注多次恒速静脉滴注情况下，血药浓度与时间的解析式为：t=4时，c1(t)=00<t<2时，c1(t)=2<t<4时，c1(t)=4<t<6时，c1(t)=6<t<8时，c1(t)=+0.3659e-0.5044(t-2)0.1546(1-e-4.98651)+0.5759(1-e-0.50441)0.1546e-4.9865(t-2)+0.3659e-0.5044(t-2)0.1546(1-e-4.9865(t-4))+0.5759(1-e-0.5044(t-4))+0.13340.1546e-4.9865(t-6)+0.3659e-0.5044(t-6)+0.1334利用matlab画出多次给药方式下恒速静脉滴注时，血药浓度随时间的变化图像：血药浓度一时间变化关系(3)口服或肌肉注射当t=4代入c1(t)=-3.2629e-1.661+-38.4628e-4.98651+41.7257e-0.50441得出c(t)=5.5442多次口服或肌肉注射情况下，血药浓度与时间的解析式为：当0<t<4时，c't)=-3.2629e-1.661+-38.4628e-4.98651+41.7257e-0.504414<t<8时，c()=—3.2629e-1.66(t-4)+—38.4628e-4.9865(t-4)+41.7257e-0.5044(t-4)+5.54428<t<12时，12<t<16时，利用matlab画出多次给药方式下口服或肌肉注射时，血药浓度随时间的变化图像：血药浓度一时间变化关系六、模型评价优点：模型一中假设药物转移、消除与药量成线性关系，简化了模型；运用残数法及matlab线性拟合的方法求解出相关参数；模型二在模型一的基础上，引入具体实例，简化了整个求解过程。缺点：模型一中假设药物转移、消除与药量成线性关系，且忽略了药物的吸收，在实际情况中存在局限性。模型二中在模型一的基础上直接计算出多次给药方式下，血药浓度随时间变化的解析式，不具有通用性。七、模型推广本模型只在一定的假设条件下，就血药浓度线性模型进行了讨论，在实际情况中存在局限性；查阅相关资料，在消除动力学模型中，当体内药量超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动力学，而药量降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的一级动力学。这种存在动力学转换的情况下，药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，利用非线性模型进行讨论更符合实际。参考文献姜启源，谢金星，叶俊。.数学模型（第四版）.北京:高等教育出版社。高会生，刘童娜，李聪聪。Matlab实用教程（第二版），电子工业出版社。吕莎，严希敏。药品说明书中的“服药时间”项调查分析[J]，中国药房耿宝琴，朱永康，氟尿嘧啶静脉注射或动脉注射的药物动力学[J]，中国药理学报梁文权，生物药剂学与药物动力学[M],人民出版社葛清华，傅民，盐酸西替利血药浓度及药动学HPLC测定[J],中国医药工业附录模型一：1、利用线性拟合计算参数的matlab编程：求解*2,B的编程：t=[00.1650.51.01.53.05.07.510.0];c=[10065.0328.6910.044.932.291.360.710.38];c=log10（c）;polyfit(t,c,1)ans=-0.21901.4631求解TA的编程：t=[00.1650.5];c=[10065.0328.69];a=29.0469*exp(-0.5044*t);c=log10(c-a);polyfit(t,c,1)ans=-2.16521.88692、利用matlab作图的编程：快速静脉注射t=0:0.01:24;c=77.0726*exp(-4.9865*t)+29.0469*exp(-0.5044*t);plot(c,t)恒速静脉滴注functionc=funx(t)if0<=t&&t<2c=0.1546*(1-exp(-4.9865*t))+0.5759*(1-exp(-0.5044*t));elseift>=2c=0.1546*(exp(-4.9865*(t-2)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-2)));endt=0:0.1:24;fori=1:length(t)c(i)=funx(t(i));endplot(t,c)口服或肌肉注射t=0:0.1:24c=-3.2629*(exp(-1.66*t))-38.4628*exp(-4.9865*t)+41.7257*exp(-0.5044*t);plot(t,c)模型二：多次给药方式下血药浓度一时间变化关系图像的matlab编程(1)快速静脉注射t=0:0.1:4c1=77.0726*exp(-4.9865*t)+29.0469*exp(-0.5044*t);plot(t,c1)holdont=4:0.1:8c2=77.0726*exp(-4.9865*(t-4.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-4.0095));plot(t,c2)holdont=8:0.1:12c3=77.0726*exp(-4.9865*(t-8.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-8.0095));plot(t,c3)holdont=12:0.1:16c4=77.0726*exp(-4.9865*(t-12.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-12.0095));plot(t,c4)holdont=16:0.1:20c4=77.0726*exp(-4.9865*(t-16.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-16.0095));plot(t,c4)holdont=20:0.1:72c5=77.0726*exp(-4.9865*(t-16.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-16.0095));plot(t,c5)holdon恒速静脉滴注t=0:0.1:2c1=0.1546*(1-exp(-4.9865*t))+0.5759*(1-exp(-0.5044*t));plot(t,c1)holdont=2:0.1:4c2=0.1546*(exp(-4.9865*(t-2)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-2)));plot(t,c2)holdont=4:0.1:6c3=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-4)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-4)))+0.1334;plot(t,c3)holdont=6:0.1:8c4=0.1546*(exp(-4.9865*(t-6)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-6)))+0.1334;plot(t,c4)holdont=8:0.1:10c5=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-8)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-8)))+0.1334*2;plot(t,c5)holdont=10:0.1:12c6=0.1546*(exp(-4.9865*(t-10)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-10)))+0.1334*2;plot(t,c6)holdont=12:0.1:14c7=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-12)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-12)))+0.1334*3;plot(t,c7)holdont=14:0.1:16c8=0.1546*(exp(-4.9865*(t-14)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-14)))+0.1334*3;plot(t,c8)holdont=16:0.1:18c9=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-16)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-16)))+0.1334*4;plot(t,c9)holdont=18:0.1:20c10=0.1546*(exp(-4.9865*(t-18)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-18)))+0.1334*4;plot(t,c10)holdont=20:0.1:22c11=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-20)))+0.575