acs患者出血评估与预防及处理

主要内容缺血与出血风险平衡是ACS患者抗血小板治疗关键出血风险评估是制定ACS治疗决策的重要组成部分优化抗血小板策略，规避ACS患者出血风险2015ESCNSTE-ACS指南尤其强调：

关注抗血小板治疗中缺血与出血风险平衡的重要性2015ESCNSTE-ACS指南缺血事件的预测因素与出血并发症显著相关谨慎平衡缺血和出血风险后，选择合理的抗栓药物应根据患者出血或缺血风险，个体化确定双联抗血小板治疗时间缺血和出血风险平衡成为ACS患者抗血小板治疗的关注焦点随着新型抗血小板药物应用越来越多，ACS患者缺血终点得到有限改善的同时，出血风险尤其致死性出血、颅内出血事件显著升高FerreiroJL,

SibbingD,

AngiolilloDJ.ThrombHaemost.2010;103:1128-35.

抗血小板治疗是把双刃剑，改善缺血同时出血风险增加ACS患者的中高危出血风险高，且实际出血风险高于预期研究显示，试验组中高危院内出血风险（CRUSADE评分＞30分）的患者比例达到41.4%，高于预期的40%（P＜0.001）ACS患者抗血小板治疗的出血风险研究设计：一项纳入89134例NSTEMI患者，分为试验组（n=17857）和理论推倒对照组（n=71277)，应用CRUSADE评分进行抗血小板治疗风险评估。试验组理论对照组组主要出血风险（%）ACS患者发生大出血风险高GRACE研究表明，ACS患者大出血的总体发生率高达3.9%数据根据来自24045名ACS患者的全球注册(GRACE)进行分析。消化道出血是ACS患者最常见的大出血GRACE研究结果显示，其中消化道出血（GIB）最为常见，占所有大出血的31.5%MoscucciW,etal.EurHeartJ.2003;24(20):1815-23.研究设计：全球急性冠状动脉事件注册研究（GRACE研究）是目前世界上第一个对ACS患者进行的多国家、前瞻性的研究。通过对ACS住院患者临床特征、治疗情况、住院及出院后预后情况的调查，提高对ACS患者的治疗水平。大出血增加ACS患者住院期间的死亡风险ACS患者在住院期间，大出血相关的死亡率显著高于未出血相关的死亡率MoscucciM.EurHeartJ.2003;24(20):1815-23.死亡率(%)纳入GRACE研究中的24045例患者，大出血的预测因子经Logistic回归分析得到；分别在全体ACS患者及STEMI、NSTEMI、UA亚组中建立预测模型。ACS出血越严重患者死亡风险越高一项来自PURSUIT,PARAGONA,PARAGONB,GUSTOIIbNST临床分析数据，纳入26,452患者的研究分析，指出ACS患者出血程度越严重，死亡风险越高。调整后的HR(95%CI)，包括年龄、性别、体重、随机点、糖尿病、吸烟状况、外周血管疾病、胸痛持续时间、

Killip’s分类、入组时心肌梗死、心率、入组前用药情况、收缩压、治疗方案‡参考值出血严重程度未出血30天死亡率30d死亡率或心肌梗死6个月死亡率轻度出血1.0‡中度出血1.0‡严重出血1.0‡出血也是ACS患者远期不良预后的独立危险因素纳入ISAR-REACT/SWEET/SMART-2/REACT-2四项研究共4834例ACS患者进行荟萃分析，采用TIMI出血事件定义。多因素回归分析提示30天出血并发症是1年死亡率的独立预测因素，HR为2.96

对术后30天内发生出血并发症的患者随访1年，合并出血的ACS患者其死亡率明显高于无出血者（14.1%vs3.3%）30内发生出血2.96(1.96-4.48)

p<0.001NdrepepaG,etal.JAmCollCardiol.2008;51(7):690-7.消化道出血显著增加ACS患者早、远期不良结局消化道出血是1年死亡、缺血事件的强独立预测因子全因死亡心源性死亡MI复合缺血终点HR(95%CI)3.97(2.64-5.99)3.77(2.14-6.63)1.74(1.01-3.02)1.90(1.37-2.64)P值<0.0001<0.00010.0470.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001ACUITY研究：2003-2005年，来自17个国家450个中心的13819例ACS患者，随机接受一种抗凝治疗（肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，或比伐卢定单药治疗），旨在评估ACS患者消化道出血（GIB）发生率，预测因子和临床结局。出血增加不良预后的可能原因缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标各种危险因素出血休克贫血输血停用抗血小板药物缺血炎症支架血栓死亡大出血/输血持续影响ACS远期结局ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和非CABG相关输血：存在持续影响，1年时仍具显著性大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天*HR(95%CI)死亡P值0.512481632<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225再发MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天*输血0-1天

2-7天

8-30天

>31天*HR(95%CI)MehranR,PocockSJ,StoneGW,etal.EurHeartJ.2009;30(12):1457-66.*随访至一年在ACUITY（急性导管术和急诊介入治疗筛选策略）试验中，研究者收集13819例中危和高危急性冠脉综合征患者随机接受肝素和一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂双药治疗、比伐卢定和一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂双药治疗、或比伐卢定单药治疗。出血还会显著降低ACS患者抗血小板治疗依从性ACS患者成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1个月；48.5%为ST段抬高ACS患者，随访1个月期间13.6%患者发生出血，96%的出血为内出血或滋扰性出血，且因滋扰性出血或内出血的停药率更高。ArmeroS,BonelloL,BerbisJ,etal.AmJCardiol.2011;108(12):1710-3.采用Roy’s出血分类及定义：内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。一项前瞻性多中心研究，纳入396例ACS患者，旨在考察ACS患者服用普拉格雷后因出血的停药情况，出血事件定义为严重出血、内出血、滋扰性出血因滋扰性出血或内出血停药其他原因停药15.3%4%P=0.03因不依从或出血等因素中断DAPT可显著增加MACE风险达50%与持续DAPT治疗相比，因不依从或出血而中断DAPT治疗者的2年MACE风险增加50%(校正HR=1.50,P=0.004)；中断DAPT后早期风险最高(0-7天，校正HR=7.04)。医生建议停用DAPT因手术等暂停DAPT因不依从或出血中断DAPT持续DAPTMehranR,BaberU,StegPG,etal.TheLancet,2013,382(9906):1714-22.不同停药模式相应的MACE风险MACE=主要心脏事件(心脏死亡/确定及可能的支架内血栓/心梗/靶血管血运重建)校正因素包括：年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、置入支架数PARIS研究是一项评估PCI术后停用氯吡格雷+ASA双抗治疗(DAPT)模式与心血管风险相关性的前瞻性、观察性研究。研究包含三类DAPT停药模式(医生建议停药、因手术暂时停药、因不依从或出血所致计划外停药)。术后1、6、12、24个月随访。出血认知深化，

促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变研究设计：安全性指标设定多种出血定义研究终点：关注出血与治疗、临床结局的相关性研究设计：将出血发生率列入观察研究终点：新复合终点（临床净获益、临床净结局和四联复合终点等）研究设计：侧重观察疗效增加研究终点：复合缺血事件终点临床研究设计更新治疗理念变迁减少出血已成为抗血小板治疗的主要任务抗栓策略制订基于缺血与出血危险的权衡意识到缺血和出血均可导致PCI、ACS、和STEMI的死亡强调缺血事件相对危险的降低出血危害的认知不断深化主要内容缺血与出血风险平衡是ACS患者抗血小板治疗关键出血风险评估是制定ACS治疗决策的重要组成部分优化抗血小板策略，规避ACS患者出血风险2011年ESC指南：首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054指南推荐：采用既定的风险评估工具进行预后及出血风险评估（如GRACE、CRUSADE）（IB）HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.2015年ESC指南强调：出血风险评估是制定ACS治疗决策重要组成部分RoffiM,etal.EurHeartJ.2016;37,267–315.指南推荐：结合病史、症状、体征以及其他相关体检、ECG和实验室检查，给出基本诊断和初期缺血和出血危险分层（I,A）；使用确定的风险评分进行预后评估（I,B）；对接受冠脉造影的患者使用CRUSADE评分量化出血风险（IIb,B）2015ESCNSTE-ACS指南根据出血风险制订治疗策略可降低出血发生率出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险MCBCB低危，N=475,152

(出血风险<1%)M=徒手按压，C=血管闭合装置，B=比伐卢定，BC=比伐卢定+血管闭合装置NCDR注册研究中，纳入2004年1月到2008年9月间的1,522,935例行PCI术患者，按PCI前出血风险度进行分层P<0.001MCBCB中危，N=746,727

(出血风险1-3%)MCBCB高危，N=301,056

(出血风险>3%)CRUSADE评分可有效的评估出血风险http://CRUSADE出血评分计算器SubhenwalS,RachRG,ChenAYetal.Circulation.2009;119(14):1873-82.CRUSADE评分中高危以上患者，抗栓治疗出血风险显著增加≥2个抗栓药物者的大出血率（%）极低危（1-20）中危（31-40）低危（21-30）高危（31-40）极高危（31-40）P<0.001CRUSADE出血评分SubhenwalS,RachRG,ChenAYetal.Circulation.2009;119;1873-1882.CRUSADE评分>30，每100个ACS患者即有7-11例院内死亡大出血者的院内死亡率（%）极低危（1-20）中危（31-40）低危（21-30）高危（31-40）极高危（31-40）CRUSADE出血评分SubhenwalS,RachRG,ChenAYetal.Circulation.2009;119;1873-1882.临床上各种标准化出血定义汇总不同临床研究中出血定义存在差异，但颅内出血均被定义为大出血分类严重程度标准TIMI大出血小出血不明显颅内出血。显性出血伴血红蛋白水平下降≥5g/dL或红细胞压积下降≥15%自发性肉眼血尿，自发性呕血。可观察到的出血伴红细胞水平下降≥3g/dL单红细胞压积下降≤15%失血程度未达到上述标准GUSTO重度中度轻度致命性出血。脑内出血或严重影响血流动力学并需要治疗需要输血的出血其他出血但不需输血或未影响血流动力学ACUITY大出血颅内或眼内出血，穿刺部位出血并需要干预治疗，血肿直径≥5cm。血红蛋白水平下降≥4g/dL但无显性出血来源或血红蛋白水平下降≥3g/dL但伴显性出血来源，因出血而再手术，或输注血制品PLATO危及生命的大出血其他大出血小出血致死性出血，颅内出血，心包内出血伴心包填塞出血导致低血容量性休克或重度低血压并需升压药或外科手术，血红蛋白水平下降≥5g/dL，或需输注≥4单位红细胞与临床明显的残疾相关的出血（例如眼内出血引起永久性视力丧失）或出血致血红蛋白水平下降≥3~<5g/dL或需要输注2~3单位红细胞任何需要内科干预的出血但未达到上述大出血标准GRACE重度出血并需要输注≥2单位浓缩红细胞；出血致红细胞压积下降≥10%或死亡；或颅内/硬膜下出血STEEPLE大出血致死性出血；腹膜后、颅内或眼内出血；出血导致血流动力学受损并需针对性治疗；出血需干预（外科或内镜）或闭合部位需减压以终止或控制出血事件；具有临床意义的显性出血，并需输注≥1单位浓缩红细胞或全血；具有临床意义的显性出血，并导致血红蛋白水平下降≥3g/dL（或在血红蛋白水平无法获得的情况下，红细胞压积下降≥10%）ISTH大出血致死性出血或重要部位或器官（如颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或肌肉）症状性出血，或出血导致血红蛋白水平下降>2g/dL，或需输注2单位血制品出血定义多样性易混淆用药安全性及疗效评估

不同定义的出血，对于ACS患者30天死亡或MI的影响存在差异，可能混淆治疗方案有效性的评估不同研究，大或严重出血发生率变异较大(范围<1%～10%)，影响安全性评估30天死亡/MI出血定义及报告标准化有助于改善研究间差异因不同临床试验中的出血定义不同，导致大出血发生率不同如标准剂量氯吡格雷试验组的大出血发生率范围从0.6%（COMMIT）到11.2%（PLATO）不等出血学术研究联合会(BARC)

2011最新发布

出血定义标准用于心血管临床试验类型定义0型无出血1型出血无需处理，不需要患者额外寻求医务人员帮助2型任何明显的出血征象（例如，预料之外的出血，包括仅仅由影像学发现的出血），不符合３、４、５型出血的标准，但是满足以下至少一条：（１）需要非手术的处理；（２）导致住院或治疗等级增加；（３）需要评估3型3a型3b型3c型明显的出血伴有血红蛋白下降3~5g/L（排除与出血无关的血红蛋白下降）需要输血的明显出血明显的出血伴有血红蛋白下降超过5g/L（排除与出血无关的血红蛋白下降）

心脏压塞需要外科止血（除外牙科、鼻腔、皮肤和痔疮）需要静脉升压药物颅内出血（不包括微出血或出血转化，包括脊髓内出血）亚类：经由尸检、影像或实验室结果证实眶内出血导致视物模糊4型CABG相关的出血围手术期48h内出现的颅内出血需要再次开胸止血在48h内需要输不少于5个单位的全血或浓缩红细胞b24h内胸腔引流不少于2L如果CABG相关的出血达不到3型的严重程度，则不归类为出血事件5型5a型5b型致命的出血很可能的致命性出血：没有尸检或影像学证据，但临床上高度怀疑确定的致命性出血：明显的出血或尸检或影像学证实主要内容缺血与出血风险平衡是ACS患者抗血小板治疗关键出血风险评估是制定ACS治疗决策的重要组成部分优化抗血小板策略，规避ACS患者出血风险高危患者的预防出血患者的处理综合考虑缺血和出血相关危险因素，重视高危人群ACS缺血风险主要预测因素ACS出血风险主要预测因素老年患者、糖尿病和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡BuenoH,Fernández-AvilésF.Heart2012;98:162-8.STEMI患者中出血风险增加的特殊人群2012欧洲ST段抬高的心梗管理指南中提出：

因为对有效的抗血栓药物和抗血小板药物的需要，ACS患者直接行PCI与择期行PCI手术的患者相比，出血风险更高且更为常见；

更强力的抗血栓药物的使用通常伴随着出血风险的增加；

女性通常具有较低的体重和更容易受到出血的伤害，这就是为什么抗血栓治疗和它们的使用剂量更要密切关注出血风险；

ACS患者合并慢性肾脏疾病通常会因过量使用抗血栓药物而增加出血的风险。优化抗栓治疗是ACS出血相关的重要可控性措施高龄女性慢性肾病贫血基线低体重卒中史糖尿病史高血压史基线ST段变化磺达肝癸钠比伐卢定单药抗栓药物的选择较大尺寸鞘管侵入性操作操作持续时间经骨动脉vs.经桡动脉不可控因素潜在可控因素可控因素PhamPA,etal.VascHealthRiskManag.2011;7:551-567ACS患者出血发生的多种危险因素ACS患者抗血小板治疗发生出血后面临的难题要不要停药？是否输血（或血小板）治疗？ESC血栓工作组关于ACS和PCI相关出血的处理建议StegPG,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1854-64.2011ESC血栓工作组处理推荐小出血大出血输血除非持续性，一般不需停药（I,C）如胃肠道、腹膜后、颅内及其他严重失血，若必要的干预不能控制出血，需中断或