2022年医学专题-曲仪庆侵袭性肺真菌病

侵袭性肺真菌感染治疗时机与药物(yàowù)选择

山东大学(shāndōnɡdàxué)齐鲁医院

曲仪庆第一页，共五十四页。国内外侵袭(qīnxí)性真菌病诊治指南2006年《中华内科杂志》编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”2007年《中华内科杂志》编辑委员会的“血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)”2007年中华医学会重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南”2008年修订2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组及《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”2008年欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC／MSG)的“侵袭性真菌病修订定义(dìngyì)”2008年美国感染性疾病学会(IDSA)的“曲霉病诊断指南”2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南”2011年ATS发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南

第二页，共五十四页。侵袭性肺部真菌(zhēnjūn)感染（IPFI)IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病诊断IPFl分确诊(quèzhěn)、临床诊断及拟诊3个级别第三页，共五十四页。侵袭性肺部真菌(zhēnjūn)感染诊断—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<0.5×109/L，且持续>10d⑥

持续应用类固醇激素3周以上⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等⑤存在移植物抗宿主病2.T<36℃或>38℃和以下之一：①60d内有过持续性中性粒细胞减少，>10d②30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗③有侵袭性真菌感染病史④患有艾滋病第四页，共五十四页。临床特征侵袭性肺部真菌感染(gǎnrǎn)诊断—临床特征主要(zhǔyào)特征1.侵袭性肺曲霉的影象(yǐnɡxiànɡ)像学特征：早期结节实变影数天后出现晕轮征10-15天肺实变区液化出现空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变低氧血症（细胞免疫抑制患者）1.肺部感染的症状和体征2.出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效第五页，共五十四页。侵袭性肺部真菌(zhēnjūn)感染诊断—微生物学1.合格痰液经直接镜检发现(fāxiàn)菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）3.合格痰或支气管肺泡灌洗液新生隐球菌(qiújūn)培养阳性4.血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）连续2次阳性（Elisa）5.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性6.血液、胸液标本标本隐球菌抗原阳性微生物学2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性第六页，共五十四页。确诊(quèzhěn)侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡(fèipào)灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。第七页，共五十四页。宿主因素临床诊断侵袭(qīnxí)性肺部真菌感染临床特征+真菌学+

至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查(jiǎnchá)依据第八页，共五十四页。拟诊侵袭性肺部真菌(zhēnjūn)感染宿主因素临床特征+至少符合1项宿主因素，1项主要(zhǔyào)或2项次要临床特征第九页，共五十四页。侵袭性肺部真菌感染(gǎnrǎn)的诊断要点级别宿主因素临床(línchuánɡ)特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液(xuèyè)真菌培养阳性（除肺孢子菌外）第十页，共五十四页。IPFI的治疗(zhìliáo)遵循指南原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗治疗时机(shíjī)：预防，经验，抢先？药物选择：？第十一页，共五十四页。预防治疗经验治疗抢先治疗确诊治疗IPFI的治疗(zhìliáo)策略具有危险因素(yīnsù)的全部患者粒缺伴抗生素无效的发热(fārè)患者等，尤其高危患者获益更大基于症状和体征、影像学和实验室检查治疗更为准确，取决于开始治疗的依据治疗最为精确根据病原学选择药物以及治疗疗程不同的治疗人群第十二页，共五十四页。IPFI的治疗(zhìliáo)策略高危因素高危因素＋既往真菌感染持续抗生素治疗无效的发热发热+异常实验室/影像学检查临床诊断或确诊真菌感染预防治疗二级预防经验治疗抢先治疗确诊治疗抗真菌治疗(zhìliáo)起始点不同的治疗(zhìliáo)起始点第十三页，共五十四页。为什么进行(jìnxíng)经验性治疗

IPFI在高危病人中发病率增高定植还是侵袭(qīnxí)性感染很难区别IPFI的诊断（确诊）有一定困难延迟治疗可明显增加死亡率第十四页，共五十四页。侵袭性念珠菌病的诊断(zhěnduàn)难题临床表现缺乏特异性，经常误诊深部感染菌株培养(péiyǎng)很难获得血培养阳性率低（55-70％）1-3尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真菌治疗4-5早期治疗则显著改善预后1.TelentiA,RobertsGD.EurJClinMicrobiolInfectDis.1989；8：825-31.2.MurrayPR,HollickGE,etal.JCM.1998；36：1601-3.3.HorvathLL,HospenthalDR,etal.JCM.2003；41：4714-17.4.ChandrasekarPH,WeinmannA,,etal.BMT1995；16：675-81.5.BrandtG.MMW–MunchenerMedizinischeWocheschrift.1976；118：1453-56.第十五页，共五十四页。侵袭(qīnxí)性肺曲霉病诊断阳性率低标本(biāoběn)阳性率（%）痰8-34BALF45-6250-67经皮针吸肺活检(huójiǎn)KotloffRM,AmJRespirCritCareMed,2004,107:22第十六页，共五十四页。为什么进行(jìnxíng)经验治疗疾病种类侵袭性曲霉菌感染发生率（%，范围）发生时间（移植后天数，范围）相关死亡率（%）同基因移植4.8(2-6)20(7-456)78-92异基因移植10(5-26)78(46-120)78-92非清髓性移植11(8-23)107(4-282)63-67肺移植6(3-14)120(4-1410)68肝移植2(1-8)17(6-1107)87肾移植0.7(0-4)82(20-801)77移植患者(huànzhě)侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高ClinMicrobiolRev,2005,18:44–69.第十七页，共五十四页。85%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系统性疾病肝硬化其他疾病整体死亡率SOT确诊/临床(línchuánɡ)诊断曲霉病的粗死亡率非恶性肿瘤(èxìngzhǒngliú)患者IA死亡率极高InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–625第十八页，共五十四页。JournalofCriticalCare(2006)21,322–327 曲霉菌气道定植(dìngzhí)患者预后差预后患者数（N=104）临床诊断/拟诊IPA患者(n=29)气道定植(n=75)P值ICU平均入住时间（天）90023.50.11预期死亡率35.5%35.8%35.5%0.95实际死亡率50%59%47%0.38曲霉气道定植患者组与临床(línchuánɡ)诊断/拟诊IPA患者组死亡率无显著差异第十九页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗的疗效持续粒缺发热患者应用广谱抗生素并随机分组（n=50例）16例同前抗生素治疗16例停止抗细菌治疗18例加两性霉素B0.5mg/kg/d1例曲霉菌病1例细菌真菌混合感染4例念珠菌病1例曲霉菌病1例波氏假性阿利什霉病真菌感染6%真菌感染

36%真菌感染6%Pizzoetal.AmJMed,1982;72:101-110.最早的经验(jīngyàn)治疗报道经验治疗(zhìliáo)可降低IFI的发生率第二十页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)的优势拟诊IFI的患者(huànzhě)治疗疗效优于确诊或临床诊断患者（P=0.004）拟诊82%确诊/临床(línchuánɡ)诊断58%对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要O.A.Cornely,Mycoses,2010,11.第二十一页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)的优势侵袭性曲霉菌感染的发生率增加尽早开始治疗使得死亡率较前下降ClinInfectDis,2007;44:1524–5时间（年）急性白血病患者化疗后发生IA的比例及接受经验(jīngyàn)治疗的疗效第二十二页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)的缺陷40%~50%粒缺发热广谱(ɡuǎnɡpǔ)抗生素无效抗真菌治疗(zhìliáo)血液肿瘤或移植等免疫低下患者真正IFI的发生率10%~15%约35%的患者可能接受过度治疗过度有效无效J.Maertens，ClinInfectDis,2005,41:1242–50第二十三页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)的缺陷药物的副作用新型抗真菌药物的出现，使得抗真菌药物的副作用明显降低症状的非特异性发热并非IFI的特异性表现，因而经验性治疗的缺陷是特异性较差，存在过度治疗的可能诊断新方法GM、G实验以及PCR检测方法的建立、影像学诊断技术的发展，为鉴别出真正需要抗真菌治疗的患者提供了有力帮助抢先治疗第二十四页，共五十四页。抢先(qiǎngxiān)治疗的概念定义尚不统一：►对粒缺或免疫低下患者，出现感染的症状和体征、血清真菌(zhēnjūn)标志物检测阳性（GM、G试验或真菌PCR等）、影像学典型改变（如肺部晕轮征等）时给予的抗真菌治疗培养

+GM/G实验+PCR+影像学

第二十五页，共五十四页。抢先(qiǎngxiān)治疗的可行性136例次急性白血病高危(ɡāowēi)患者117例次发热(fārè)并伴粒细胞缺乏19例次无发热41例次应进行抗真菌经验性治疗（35%）最终只有9例早期开始抗真菌抢先治疗（7.7%）继续GM及其他检测和临床观察GM连续两次≥0.5（19例）+肺部CT异常和BALF培养阳性JohanMaertens,etal.CID,2005,41,1242-50.9例确诊或临床诊断IA2例死于IA，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染只有1例毛霉菌感染患者漏治减少78%的治疗第二十六页，共五十四页。抢先(qiǎngxiān)治疗的可行性结果提示：

*GM实验与肺CT联合指导的抢先治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者

*采取抢先治疗策略对于(duìyú)IA患者3个月的生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当136例次急性白血病高危(ɡāowēi)患者JohanMaertens,etal.CID,2005,41,1242-50.第二十七页，共五十四页。临床表现及高危因素血清学真菌标记物真菌PCR检测影像学

以哪种或哪些指标(ZHǏBIĀO)作为抢先治疗开始治疗的标志？

第二十八页，共五十四页。抢先治疗(zhìliáo)的起始标志（1）根据(gēnjù)患者的临床症状和体征、高危因素进行抗真菌治疗的研究提示：选择性地给予抗真菌治疗是安全有效的，并且可以减少过度治疗347例中性粒细胞减少(jiǎnshǎo)伴发热患者中性粒细胞减少伴发热≥5天：66例严重的败血症或休克肺,CNS,静脉窦,腹部,皮肤感染且患者具有高危因素接受抗真菌治疗，N=26确诊和临床诊断IFI=11.5%未接受抗真菌治疗，N=40确诊和临床诊断IFI=0%30天死亡率=31%

30天死亡率=5%因真菌感染死亡=8%因真菌感染死亡=0%Aquillar-Guisadoetal.BoneMarrowTransplant,2010;45:159-164

第二十九页，共五十四页。抢先治疗(zhìliáo)的起始标志（2）Greeneetal.ClinInfectDis,2007,44:373-9.一项回顾研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有晕轮征，79例为其他影像学表现。前者对抗真菌治疗的反应(fǎnyìng)明显优于后者，治疗后12周的生存率明显高于后者。提示肺部CT可作为抢先治疗的起始标志第三十页，共五十四页。抢先治疗(zhìliáo)的起始标志（2）连续(liánxù)入组造血干细胞移植患者(N=99)移植(yízhí)后发热患者(N=89)中性粒细胞减少伴抗生素治疗72小时无效的持续发热患者(N=53)54%HRCT阴性(N=29)无HRCT(N=7)HRCT阳性(N=15)有临床症状的患者(N=2)未接受抗真菌治疗(N=36)接受卡泊芬净抢先治疗(N=17)17%100天内无IFI11例有效，6例换两性霉素B治疗其中1例临床诊断IA患者死亡Dignanetal.BoneMarrowTransplant,2009;44:51-56.下降68%第三十一页，共五十四页。抢先(qiǎngxiān)治疗的起始标志（3）Linetal.ClinInfectDis,2001;33:1621–7.以巢式PCR连续(liánxù)两次阳性作为抢先治疗起点的研究42例粒缺发热的肿瘤(zhǒngliú)患者进入研究18例患者巢式PCR阴性未接受抗真菌治疗无发生IFI者7例患者PCR阳性血培养阴性17例患者PCR阳性且血培养阳性全部接受AmB治疗13例存活，4例死亡但无死于IC者全部接受AmB治疗7例全部确诊IC3例死于IC结果显示：PCR阳性早于血培养1~8天，5例患者(23%)在发热的3天内出现PCR阳性，因此基于PCR的抢先治疗可以达到早期治疗的目标。总体死亡率29%，明显低于47%-75%的文献报道。第三十二页，共五十四页。经验(JĪNGYÀN)治疗和抢先治疗策略

哪种更好？第三十三页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗从发热(fārè)4-14天开始治疗经验治疗组以持续发热(fārè)为治疗起点抢先治疗组伴肺炎，感染性休克，鼻窦炎，眼眶病变,肝脓肿，4级粘膜炎，曲霉定植，或GM抗原阳性为起点化疗患者随机分组：经验治疗和抢先治疗组根据每天对肌酐清除率的评估结果，两组均使用两性霉素B(1mg/kg/天)或两性霉素B脂质体(3mg/kg/天）Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051一项前瞻随机对照研究：第三十四页，共五十四页。7dys9dys经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051293例粒缺患者(huànzhě)抢先治疗组143例根据临床症状、实验室检查影像学检查开始经验治疗组150例根据持续72小时以上的发热开始接受抗真菌治疗(zhìliáo)比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用39.2%13dys1475€2252€7dys61.3%p<0.01实验结果p<0.001p<0.001第三十五页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051经验治疗组（n=150）抢先治疗组（n=143）P值主要观察终点总体生存率146（97.3%）136（95.1%）0.31次要观察终点IFI累积发生率IFI相关死亡率体温持续>38◦C的天数4（2.7%）0（0）13（5~21）13（9.1%）3（2.1%）12（5~20）<0.020.11NS副作用

肌酐清除率下降水平-8.7±20.8-5.8±27.2NS尽管抢先治疗组的IFI发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的花费降低且患者总体的生存率疗效(liáoxiào)与经验治疗相当。实验(shíyàn)结果第三十六页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗Cordonnieretal.ClinInfectDis2009;48:1042-1051根据(gēnjù)不同危险度分层抗真菌治疗(zhìliáo)总体生存率P<0.01P<0.01IFI发生率第三十七页，共五十四页。临床稳定：L-AmB1mg/kgL-AmB3mg/kg连续3天经验治疗(zhìliáo)

vs.抢先治疗德国的一项随机对照研究(yánjiū)：异基因造血干细胞移植患者（n=403）1次PCR阳性±临床症状基于单次PCR阳性的抢先治疗组（n=196）随机(suíjī)PCR阴性+粒缺发热>120h粒缺发热>120hn=112n=76临床恶化：L-AmB3mg/kgHHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.经验治疗组（n=207）第三十八页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.抢先治疗组n=196经验治疗组n=207P值接受治疗患者例数112（57.1%）76（36.7%）<0.0001开始治疗标志PCR阳性

粒缺持续发热

肺部浸润影49.7%27.2%12.4%—58%22.6%IFI的发生率

接受L-AmB治疗

未接受L-AmB治疗16/196（8.2%）15/16（93.7%）1/16（6.3%）17/207（8.2%）13/17（76.5%）4/17（23.5%）NS0.335总体死亡率22（19.6%）18（23.7%）NS德国的一项随机对照研究(yánjiū)：第三十九页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)

vs.抢先治疗在接受抗真菌治疗的两组患者(huànzhě)中，IFI的发生率相当（14.3%vs.15.8%）。至少出现1次PCR阳性(yángxìng)的抢先治疗组较经验治疗组有更低的IFI发生率（11.0%vs.18.8%）。HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.IFI发生率第四十页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)

vs.抢先治疗抢先治疗(zhìliáo)组早期死亡率低于经验治疗组抢先治疗(zhìliáo)组IFI相关死亡率低于经验治疗组HHebart,etal.BoneMarrowTransplant,

2009;43:553-61.P=0.015死亡率P=0.106第四十一页，共五十四页。经验治疗(zhìliáo)

vs.抢先治疗经验治疗抢先治疗关键取决于开始(kāishǐ)抢先治疗标志的准确性同时也与不同人群相关第四十二页，共五十四页。经验(jīngyàn)治疗vs.抢先治疗经验治疗抢先治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义不明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于抢先治疗，感染相关死亡率与抢先治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能第四十三页，共五十四页。IPFI治疗(zhìliáo)药物选择抗真菌药抗菌谱参照指南(zhǐnán)临床研究第四十四页，共五十四页。第四十五页，共五十四页。2008美国感染性疾病学会指南：经验(jīngyàn)治疗的建议治疗情况一线药物二线药物评论经验与抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗用药如下：L-AMB(3-5mg/kg/dIV)；卡泊芬净（第一天70mgIV，随后50mg/dIV）；伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）；伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h，随后3mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h）对于有真菌感染证据的高危患者进行的抢先治疗是经验治疗的合理扩展（如肺部浸润影或半乳甘露聚糖检测阳性）第四十六页，共五十四页。2008美国感染性疾病学会(xuéhuì)：

侵袭性肺曲霉病的治疗建议治疗情况一线药物二线药物评论侵袭性肺曲霉病伏立康唑（静点第一天6mg/kg12小时1次，随后4mg/kg12小时1次；口服200mg12小时1次）脂质体两性霉素B（3~5mg/kg/d静点）安浮特克（5mg/kg/d静点）卡泊芬净（第一天70mg静点，此后50mg/d静点）米卡芬净（100～150mg/d静点，剂量未明确）泊沙康唑（初始200mg每天4次口服，此后为400mg每天2次）伊曲康唑（根据剂型选择药量）初始便进行联合治疗是不推荐的。阿尼芬净临床应用经验较少第四十七页，共五十四页。侵袭性肺部真菌感染(gǎnrǎn)的诊断标准与治疗原则(草案)传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择(xuǎnzé)伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。第四十八页，共五十四页。美国感染性疾病学会(xuéhuì)－

2009年指南：疑似念珠菌病的经验性治疗病情首选治疗备选治疗评论疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(非粒缺)①氟康唑，800mg(12mg/kg)，+400mg(6mg/kg)Qd；②棘白菌素①两性霉素B脂质体(B-III)，3–5mg/kgQd；②两性霉素B(B-III)，0.5–1mg/kgQd①对于中重度患者和/或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素；②患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果；③疗程尚无定论，但当培养和/或血清学试验结果阴性时应停止治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(粒缺)①两性霉素B脂质体，3–5mg/kgQd；②卡泊芬净，70mg+50mgQd；③伏立康唑400mg(6mg/kg)X2,+200mgQ12h①氟康唑(B-I)，800mg(12mg/kg)，+400mg(6mg/kg)Qd；②伊曲康唑(B-I)，200mg(3mg/kg)Bid①对多数粒缺患者,建议在持续发热4天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗；②血清诊断和CT有助诊断；③若先前已使用唑类药物进行预防治疗，则不推荐使用唑类药物进行经验治疗*棘白菌素成人(chéngrén)治疗剂量：阿尼芬净200mg+100mgQd；卡泊芬净70mg+50mgQd；米卡芬净100mgQd第四十九页，共五十四页。美国感染性疾病(jíbìng)学会－2009年指南：

慢性播散性念珠菌病和呼吸道分泌物中分离出念珠菌的推荐治疗病情