妊娠期合理用药怀孕与哺乳期标示规则用药安全探讨课件

妊娠期用药安全的重要性1妊娠期药代动力学特点23妊娠期药物危害分级系统4妊娠期药物影响因素5妊娠期药物的应用妊娠期用药安全的重要性1妊娠期药代动力学特点23妊娠期药物危一、妊娠期用药安全的重要性一、妊娠期用药安全的重要性妊娠期妇女用药的普遍性美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症的妇女使用过药物8%的妊娠期妇女因癫痫、哮喘等慢性疾病需要长期药物治疗，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物调查研究显示，79%的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物妊娠期妇女用药的普遍性美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾触目惊心的药害事件50年代孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化60年代

沙利度胺事件20世纪最大的药物灾难！！！70年代孕期服用己烯雌酚治疗先兆流产，女孩青春期患上了阴道癌上世纪全世界共发生17起重大药害事件，其中3起是关于孕妇用药！触目惊心的药害事件50年代孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，怎么用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿的影响，需评估风险和益处！用不用？用什么？怎么用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受二、妊娠期药代动力学特点二、妊娠期药代动力学特点可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变吸收Absorption分布Distribution代谢Metabolism排泄Elimination妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。吸收分布代谢排泄妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，妊娠期妇女药动学变化经口给药的吸收吸入给药的吸收药物吸收胃排空时间↑肠蠕动↓依赖胃排空速率和肠蠕动速率的药物胃酸分泌↓胃内PH↑弱酸性药物↓弱碱性药物↑潮气量↑吸入给药的吸收↑应适当调整用药剂量妊娠期妇女药动学变化经口给药的吸收药物吸收胃排空时间↑潮气血容量药物与血浆蛋白的结合药物分布妊娠期妇女药动学变化血容量↑红细胞增加相对较少血液被稀释水溶性药物分布容积增加，在靶器官可能达不到有效血药浓度，给药的初始剂量应随分布容积增加和增大。血容量↑血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度下降5-10g/L，使药物分布容积增大激素竞争血浆蛋白结合位点，使血浆蛋白结合率高的药物游离药物量明显增加，如地西泮、普萘洛尔等由于药物的分布容积增加且游离药物易清除，游离药物的浓度通常保持不变。血容量药物分布妊娠期妇女药动学变化血容量↑血容量↑妊娠期妇女药动学变化某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加快或减慢胆汁淤积药物代谢苯妥英钠的羟化过程加快，茶碱代谢受抑制高雌激素水平使胆汁淤积，药物排出减慢，从而肝清除速度减慢，因此需要格外谨慎具有肝毒性的药物使用。妊娠期妇女药动学变化某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加心排血量和肾血流量增加胆囊排空时间延长药物排泄妊娠期妇女药动学变化心排血量增加30-50%，肾血流量增加25-50%，肾小球滤过率增加50%，经肾小球滤过而排泄的药物，如青霉素类、硫酸镁排泄速度显著加快妊娠高血压综合征患者的肾功能受到损害，药物排泄减慢、减少，易造成药物在体内的蓄积胆囊排空时间延长，经胆汁分泌、从粪便排泄的药物，如利福平，排泄速度减慢心排血量和肾血流量增加药物排泄妊娠期妇女药动学变化心排血量三、妊娠期药物影响因素三、妊娠期药物影响因素妊娠期药物对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高敏感期：易受影响；可能发生严重畸形低敏感期：未完全分化器官;功能不良受精后2周内受精后3~8周受精后9周后妊娠期药物对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成，这种独立的血液循环可进行物质交换，称为胎盘屏障。药物通过胎盘的影响因素药物的脂溶性高脂溶性药物易通过，低脂溶性药物不易通过药物的分子量分子量小于500的药物容易通过药物的解离程度离子化程度低的经胎盘渗透较快与蛋白的结合力血浆蛋白结合率高的药物不容易通过胎盘血流量

胎盘组织或血流量的改变对药物转运有影响胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆四、妊娠期药物危害分级系统四、妊娠期药物危害分级系统妊娠期用药分级制度的建立为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行了妊娠期用药分级制度。1978年，瑞典最先实行了妊娠期用药分级制度1979年，美国于引入了该制度澳大利亚参考瑞典和美国，于1989年建立了这种制度欧洲许多国家，如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度妊娠期用药分级制度的建立为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行ABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用证实对胎儿无不良反应的药物FDA妊娠用药分级ABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究FDA妊娠用药分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变随着经验增加，许多X类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种C类或D类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险FDA妊娠用药分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国怀孕与哺乳期标示规则(PregnancyandLactationLabelingRule,PLLR)PLLR系统于2015年6月30日正式生效，旧系统彻底废除自2001年6月30日后上市的药物，将逐步更改为此标示方法，但非处方药不在此规范内

新式的PLLR标示法包括三个小节：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明怀孕与哺乳期标示规则(PregnancyandLactaPLLR-妊娠期以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料让医护人员开立处方，并提供决策的资讯，让整个怀孕期间用药更为安全。PLLR-妊娠期以文字资料取代简化的字母分级，能五、妊娠期药物的应用五、妊娠期药物的应用提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂量，避免使用大剂量参考妊娠分级、PLLR选择更加安全的药物应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠妊娠期用药基本原则提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂妊娠期抗感染药物的应用最常用且相对安全的抗菌药物青霉素类从肾排泄，血胎盘屏障穿透力不高；考虑蛋白结合力。青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林头孢菌素类最适合孕妇使用的抗菌药物，过敏反应率低，尚无致畸报道。头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢曲松大环内酯类抗菌谱似青霉素类，适用于青霉素类过敏患者。红霉素、阿奇霉素妊娠期抗感染药物的应用最常用且相对安全的抗菌药物青霉素类妊娠期抗感染药物的应用可按需选用的抗菌药物林可霉素类抗菌谱似红霉素，属抑菌剂，对胎儿毒性小，无致畸影响。林可霉素、克林霉素多粘菌素类可缓慢通过胎盘；有肾毒性，只在铜绿假单胞菌感染时考虑。多粘菌素E、多粘菌素B抗真菌药局部用药制霉菌素、克霉唑妊娠期抗感染药物的应用可按需选用的抗菌药物林可霉素类抗菌妊娠期抗感染药物的应用妊娠期慎用禁用的抗菌药物氨基糖苷类具有较大耳毒性及肾毒性，易透过胎盘屏障，妊娠期忌用。氯霉素可抑制骨髓造血功能，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒。四环素类易进入胎儿血循环，有潜在致畸作用磺胺类易透过胎盘屏障，易引起新生儿黄疸；孕妇禁用。氟喹诺酮类可抑制软骨生长，整个孕期应用都有危险，应避免使用。甲硝唑对细菌有致突变作用，故对人类可能有危险，妊娠早期禁用。妊娠期抗感染药物的应用妊娠期慎用禁用的抗菌药物氨基糖苷类妊娠期抗感染药物应用原则青霉素、红霉素总体安全性好氨基糖苷类应避免使用，如病情需要，需在血药浓度监测条件下应用氟喹诺酮类、磺胺类、四环素、氯霉素、甲硝唑禁用没有绝对安全的抗菌药物，应尽量避免用药，尽量选择安全范围大的药物妊娠期抗感染药物应用原则青霉素、红霉素总体安全性好妊娠期特有肝病的药物治疗《2016年美国胃肠病学院临床指南：肝脏疾病与妊娠》妊娠期特有肝病的药物治疗《2016年美国胃肠病学院临床指南：妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水及电解质紊乱外，应合理使用止吐药物。药物疗效评价安全性评价维生素维生素B6是机体重要辅酶，VB6缺乏可造成糖原和脂肪代谢异常，以及神经系统功能异常，引起呕吐、抽搐等症状。整个孕期可安全使用。抗组胺药多西他敏有效减少恶心呕吐症状，有镇静、锥体外系体征的副作用。整个孕期可安全使用，但我国目前尚无此药。苯海拉明孕妇使用安全，可能轻微增加腭裂风险，在早产分娩前2周使用可能对早产儿有毒性作用。异丙嗪对胚胎有轻微的影响，但证据不充分。妊娠剧吐的药物治疗妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水药物疗效评价安全性评价促胃肠动力药甲氧氯普胺有效减少恶心呕吐症状。整个孕期均可使用，没有证据显示对胚胎、胎儿、新生儿有不良影响。连续用药超过12周可能增加迟发性运动功能障碍风险5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼静脉滴注昂丹司琼与甲氧氯普胺的止吐效果近似，但后者的副反应如嗜睡、口干、尿酮症发生率低于甲氧氯普胺，但安全性不及甲氧氯普胺。未增加自然流产、胎死宫内、新生儿出生缺陷、早产、新生儿低出生体质量及小于胎龄儿的发生风险，但也有报道与胎儿唇裂有关。胎儿安全性证据有限，对孕妇有潜在的严重心律失常风险。糖皮质激素甲泼尼龙常规止吐无效时方可考虑使用，可缓解妊娠剧吐的症状，应避免孕10周前运用。胎儿唇裂风险。妊娠剧吐的治疗始于预防，研究发现，受孕时服用复合维生素可能减少因呕吐需要的医疗处理，因此，推荐孕妇前3个月服用复合维生素方案，可能降低妊娠剧吐的发生率及其严重程度。妊娠剧吐的药物治疗药物疗效评价安全性评价整个孕期均可使用，没有证据显示对胚胎、妊娠肝内胆汁淤积症IHCP的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)，剂量为10-15mg/kg母体质量。孕妇和胎儿对UDCA的耐受性良好。FDA妊娠分级为B级。UDCA可增加胆盐排出泵的表达，增加胎盘胆汁转运蛋白，可矫正胎儿血清胆汁酸的模式，且在羊水和脐带血中的蓄积很少。UDCA在控制瘙痒方面较考来烯胺或地塞米松更为有效。由于IHCP时胎儿早产率较高，如有必要也可应用地塞米松，以促进胎儿在分娩前的肺脏成熟。脂肪吸收不良可导致脂溶性维生素缺乏，需要给予补充。妊娠肝内胆汁淤积症IHCP的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDC妊娠期用药安全的重要性1妊娠期药代动力学特点23妊娠期药物危害分级系统4妊娠期药物影响因素5妊娠期药物的应用妊娠期用药安全的重要性1妊娠期药代动力学特点23妊娠期药物危一、妊娠期用药安全的重要性一、妊娠期用药安全的重要性妊娠期妇女用药的普遍性美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症的妇女使用过药物8%的妊娠期妇女因癫痫、哮喘等慢性疾病需要长期药物治疗，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物调查研究显示，79%的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物妊娠期妇女用药的普遍性美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾触目惊心的药害事件50年代孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化60年代

沙利度胺事件20世纪最大的药物灾难！！！70年代孕期服用己烯雌酚治疗先兆流产，女孩青春期患上了阴道癌上世纪全世界共发生17起重大药害事件，其中3起是关于孕妇用药！触目惊心的药害事件50年代孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，怎么用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿的影响，需评估风险和益处！用不用？用什么？怎么用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受二、妊娠期药代动力学特点二、妊娠期药代动力学特点可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变吸收Absorption分布Distribution代谢Metabolism排泄Elimination妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。吸收分布代谢排泄妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，妊娠期妇女药动学变化经口给药的吸收吸入给药的吸收药物吸收胃排空时间↑肠蠕动↓依赖胃排空速率和肠蠕动速率的药物胃酸分泌↓胃内PH↑弱酸性药物↓弱碱性药物↑潮气量↑吸入给药的吸收↑应适当调整用药剂量妊娠期妇女药动学变化经口给药的吸收药物吸收胃排空时间↑潮气血容量药物与血浆蛋白的结合药物分布妊娠期妇女药动学变化血容量↑红细胞增加相对较少血液被稀释水溶性药物分布容积增加，在靶器官可能达不到有效血药浓度，给药的初始剂量应随分布容积增加和增大。血容量↑血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度下降5-10g/L，使药物分布容积增大激素竞争血浆蛋白结合位点，使血浆蛋白结合率高的药物游离药物量明显增加，如地西泮、普萘洛尔等由于药物的分布容积增加且游离药物易清除，游离药物的浓度通常保持不变。血容量药物分布妊娠期妇女药动学变化血容量↑血容量↑妊娠期妇女药动学变化某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加快或减慢胆汁淤积药物代谢苯妥英钠的羟化过程加快，茶碱代谢受抑制高雌激素水平使胆汁淤积，药物排出减慢，从而肝清除速度减慢，因此需要格外谨慎具有肝毒性的药物使用。妊娠期妇女药动学变化某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加心排血量和肾血流量增加胆囊排空时间延长药物排泄妊娠期妇女药动学变化心排血量增加30-50%，肾血流量增加25-50%，肾小球滤过率增加50%，经肾小球滤过而排泄的药物，如青霉素类、硫酸镁排泄速度显著加快妊娠高血压综合征患者的肾功能受到损害，药物排泄减慢、减少，易造成药物在体内的蓄积胆囊排空时间延长，经胆汁分泌、从粪便排泄的药物，如利福平，排泄速度减慢心排血量和肾血流量增加药物排泄妊娠期妇女药动学变化心排血量三、妊娠期药物影响因素三、妊娠期药物影响因素妊娠期药物对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高敏感期：易受影响；可能发生严重畸形低敏感期：未完全分化器官;功能不良受精后2周内受精后3~8周受精后9周后妊娠期药物对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成，这种独立的血液循环可进行物质交换，称为胎盘屏障。药物通过胎盘的影响因素药物的脂溶性高脂溶性药物易通过，低脂溶性药物不易通过药物的分子量分子量小于500的药物容易通过药物的解离程度离子化程度低的经胎盘渗透较快与蛋白的结合力血浆蛋白结合率高的药物不容易通过胎盘血流量

胎盘组织或血流量的改变对药物转运有影响胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆四、妊娠期药物危害分级系统四、妊娠期药物危害分级系统妊娠期用药分级制度的建立为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行了妊娠期用药分级制度。1978年，瑞典最先实行了妊娠期用药分级制度1979年，美国于引入了该制度澳大利亚参考瑞典和美国，于1989年建立了这种制度欧洲许多国家，如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度妊娠期用药分级制度的建立为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行ABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用证实对胎儿无不良反应的药物FDA妊娠用药分级ABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究FDA妊娠用药分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变随着经验增加，许多X类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种C类或D类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险FDA妊娠用药分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国怀孕与哺乳期标示规则(PregnancyandLactationLabelingRule,PLLR)PLLR系统于2015年6月30日正式生效，旧系统彻底废除自2001年6月30日后上市的药物，将逐步更改为此标示方法，但非处方药不在此规范内

新式的PLLR标示法包括三个小节：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明怀孕与哺乳期标示规则(PregnancyandLactaPLLR-妊娠期以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料让医护人员开立处方，并提供决策的资讯，让整个怀孕期间用药更为安全。PLLR-妊娠期以文字资料取代简化的字母分级，能五、妊娠期药物的应用五、妊娠期药物的应用提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂量，避免使用大剂量参考妊娠分级、PLLR选择更加安全的药物应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠妊娠期用药基本原则提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂妊娠期抗感染药物的应用最常用且相对安全的抗菌药物青霉素类从肾排泄，血胎盘屏障穿透力不高；考虑蛋白结合力。青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林头孢菌素类最适合孕妇使用的抗菌药物，过敏反应率低，尚无致畸报道。头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢曲松大环内酯类抗菌谱似青霉素类，适用于青霉素类过敏患者。红霉素、阿奇霉素妊娠期抗感染药物的应用最常用且相对安全的抗菌药物青霉素类妊娠期抗感染药物的应用可按需选用的抗菌药物林可霉素类抗菌谱似红霉素，属抑菌剂，对胎儿毒性小，无致畸影响。林可霉素、克林霉素多粘菌素类可缓慢通过胎盘；有肾毒性，只在铜绿假单胞菌感染时考虑。多粘菌素E、多粘菌素B抗真菌药局部用药制霉菌素、克霉唑妊娠期抗感染药物的应用可按需选用的抗菌药物林可霉素类抗菌妊娠期抗感染药物的应用妊娠期慎用禁用的抗菌药物氨基糖苷类具有较大耳毒性及肾毒性，易透过胎盘屏障，妊娠期忌用。氯霉素可抑制骨髓造血功能，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒。四环素类易进入胎儿血循环，有潜在致畸作用磺胺类易透过胎盘屏障，易引起新生儿黄疸；孕妇禁用。氟喹诺酮类可抑制软骨生长，整个孕期应用都有危险，应避免使用。甲硝唑对细菌有致突变作用，故对人类可能有危险，妊娠早期禁用。妊娠期抗感染药物的应用妊娠期慎用禁用的抗菌药物氨基糖苷类妊娠期抗感染药物应用原则青霉素、红霉素总体安全性好氨基糖苷类应避免使用，如病情需要，需在血药浓度监测条件下应用氟喹诺酮类、磺胺类、四环素、氯霉素、甲硝唑禁用没有绝对安全的抗菌药物，应尽量避免用药，尽量选择安全范围大的药物妊娠期抗感染药物应用原则青霉素、红霉素总体安全性好妊娠期特有肝病的药物治疗《2016年美国胃肠病学院临床指南：肝脏疾病与妊娠》妊娠期特有肝病的药物治疗《2016年美国胃肠病学院临床指南：妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠