急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件

急性冠脉综合征

硝酸酯临床应用评价首都医科大学附属朝阳医院杨新春主任急性冠脉综合征

硝酸酯临床应用评价首都医科大学附属朝阳医院1内容

硝酸酯发展简史ACS的综诉硝酸酯在ACS的应用硝酸酯临床试验分析硝酸酯静脉制剂质量分析硝酸酯临床应用特殊问题内容2硝酸酯-悠久的历史硝酸酯-悠久的历史3硝酸酯-悠久的历史1947年，瑞典药厂KabiVitrum长作用的油，片剂1956年，美国，Ives-Cameron重复研究30年代Krantz工作三年1959年，“Isordil”(瑞典已用12年)。“Risordan”法国1963年，Schwarz,“Isoket”5mg1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-单硝1978年SchwarzPharma在德国上市“Elantan,BoehringerMannheim生产出“Ismo”，世界上最早的两个产品

硝酸酯-悠久的历史1947年，瑞典药厂KabiVitru4

硝酸盐药理学及临床实践应用历史

1875~1950解除心绞痛1950~1970预防心绞痛发作1970~心力衰竭，急性心肌梗塞1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代谢受损的正常化1987~分子水平作用机制EDRF=NO,有机硝酸盐主要作用为通过细胞内生物转化

硝酸盐药理学及临床实践应用历史

1875~19505Isosorbidedinitrate得到发展，1946年报告上述结果。1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-单硝

硝酸酯-悠久的历史Isosorbidedinitrate得到发展，1946年680年代以前透壁/非透壁（心内膜下）

80-90年代Q-波/非Q波

90年代以后ST段抬高/非ST段抬高ACS分类的演变80年代以前透壁/非透壁（心内膜下）

ACS分7ST段抬高的ACS(STEMI)

无ST段抬高的ACS

－UAP

－非ST段抬高AMIACS分类ST段抬高的ACS(STEMI)

ACS分类8斑块上血栓形成管壁动力性（冠脉痉挛/收缩）进行性机械性阻塞炎症和/或感染继发其它原因心绞痛Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000最主要的原因ACS机制斑块上血栓形成Ref:J.oftheAmericanC9泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脉疾病机理泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损10LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中层– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞（组织因子）– “激活的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔粥样斑块的解剖LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S11增厚的内膜管腔脂质沉积增厚的内膜管腔脂质沉积12ACS机制：血栓学说斑块破裂血小板激活、聚集凝血酶激活与纤维蛋白结合

ACS机制：血栓学说斑块破裂13ACS机制：冠脉痉挛心外膜下传导动脉一过性收缩导致心肌缺血：－变异型心绞痛－混合型心绞痛－猝死

长时间冠脉持续痉挛导致冠脉管腔由部分阻塞变为完全阻塞→梗塞；或因冠脉痉挛挤压原有的粥样斑块使其破裂出血→继发血栓ACS机制：冠脉痉挛心外膜下传导动脉一过性收缩导致心肌缺14ACC/AHA指南急性心梗治疗建议ACC/AHA指南急性心梗治疗建议15从指南变化看硝酸酯治疗地位以最近ACC/AHA公布的2005慢性心衰指南为例同为IIa类药物的地高辛和硝酸酯地高辛从LevelA改为LevelB硝酸酯与肼苯哒嗪的联用LeveIB从指南变化看硝酸酯治疗地位以最近ACC/AHA公布的200516迅速！完全！恢复心肌缺血区冠状动脉血流心电图分辨ST段或T波的改变缓解胸部不适症状再灌注心率失常(缓慢的心室心动过速

心室自身节律)维持血流动力学的稳定ACS治疗目标迅速！完全！恢复心肌缺血区冠状动脉血流ACS治疗目标17ACS缺血心肌的舒张功能不全左室被动顺应性心肌细胞主动舒张（耗能的过程）ACS缺血心肌的舒张功能不全左室被动顺应性18心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死(数小时)梗死扩张(数小时数天)球型重塑(数天数月)心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死梗死扩张球型重塑19缺血急性加重导致心室功能进行性恶化每一急性事件，血流动力学的不稳定/心肌损伤将导致心室功能障碍和心室重构的进程。缺血急性加重导致心室功能进行性恶化每一急性事件，血流动力学的20ACS综述硝酸酯的应用基础硝酸酯临床试验分析硝酸酯临床应用特殊问题急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件21药物治疗的目的扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低

交感兴奋性降低心率

和心肌收缩力降低心脏负担左心室右心室舒张冠状动脉改善

冠脉血供扩张静脉降低

静脉回流降低前负荷药物治疗的目的扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低

交感兴奋22硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉降低前负荷通过降低动脉阻力降低后负荷降低血小板聚集增加包括缺血区域的冠脉灌注，逆转冠脉痉挛硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉通过降低动脉阻力增加包括缺23Porseuille’sFormula

r4Q=(P1-P2)8ηLr12 11.1Q11611.46阻力11/16 10.73Porseuille’sFormula24硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF内皮依赖性血管舒张因子急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件25内皮细胞:产生NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒张内皮细胞内皮细胞:产生NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSC26硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO27硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依赖性血管舒张因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒张激活硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依28静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系静脉动脉小动脉基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系29硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张

扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉

容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张降低前负荷降低后负荷血管30急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件31硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉扩张>100μm小动脉,侧枝循环再分布血流重新分布：心肌外膜→内膜解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管减轻前、后负荷：↓室壁张力、氧耗量硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉32硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉NiemeyerM.G.33二硝酸异山梨酯和aspirin在AMI前治疗动物研究二者的连用可增加血中的NO和PGI2，可产生一系列的细胞和分子水平作用，预防心肌缺血

Nitricoxideandprostacyclinpathways:anintegratedmechanismthatlimitsmyocardialinfarctionprogressioninanaesthetizedrats.PharmacolRes.200653(4):359二硝酸异山梨酯和aspirin在AMI前治疗动物研究二者的34ACS综述硝酸酯在ACS的应用基础硝酸酯临床试验分析硝酸酯临床应用特殊问题急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件35硝酸酯静脉制剂

硝酸甘油

二硝酸异山梨酯5-单硝酸异山梨酯硝酸酯静脉制剂36静脉注射途径特点药物立即与组织接触并可精确调节剂量立即可以达到峰值血药浓度为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势进入血管的药物不宜移出静脉注射途径特点药物立即与组织接触并可精确调节剂量37Nitroglycerin静脉给药Nitroglycerinadministrationshouldbecontrolledbyavolumetricinfusionpump.Acontinuousintravenousinfusionisstartedat5ug/minandrapidlytitratedbyincrementsof10ug/minevery3to5minutes,untilthedesiredend-pointisreachedorhypotensionoccurs.

Barsanetal.EmergencydrugtherapyNitroglycerin静脉给药Nitroglycerin38药代动力学特点小结

硝酸甘油二硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯起效时间

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t½

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首过代谢

强

有

无

脂溶性

活性代谢产物

无

IS-2-MN

无

IS-5-MN

剂型

舌下/静脉 口服/静脉 口服贴膜药代动力学特点小结 39对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂量不易引起心动过速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短

方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂40硝酸甘油

在静点24小时内产生耐药性硝酸甘油

在静点24小时内产生耐药性41静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油为例硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,连续24小时,进入体内的无水酒精为3mg×245mg/ml=14.4ml1中华人民共和国药典1995静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油为例1中华人民42GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较435－单硝口服给药起效快于静脉5mg/h连续4h静滴有效血药浓度区域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

5－单硝口服给药起效快于静脉5mg/h连续4h静滴有效血药44结论口服宜选用ISMN各种制剂静脉宜选用ISDN制剂结论口服宜选用ISMN各种制剂45静脉硝酸异山梨酯临床应用不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水肿急诊介入治疗冠状动脉旁路移植术的治疗存活心肌的检测静脉硝酸异山梨酯临床应用不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与46

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大剂量ISDNiv治疗不稳定性心绞痛High-dosenitrateintheim47试验目的和方法目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量试验设计:72例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人A组(n=38)异舒吉静推(1mg每三分钟一次)B组(n=34)舌下气雾(5mgISDN每10分钟一次)连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN剂量仅在合适的情况下才可给予.试验目的和方法目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的48剂量调整ISDN连续治疗直至病人疼痛缓解或平均动脉压下降5-20%或收缩压100mmHg初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,剂为初始治疗剂量的总和维持剂量调整ISDN连续治疗直至49结果

静脉治疗的病人舌下治疗的病人最佳血压下降 68%41%胸痛缓解 97%56%ST段压低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳剂量结果50结论异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的:有最佳的血压下降胸痛缓解ST段压低的改善无低血压危险对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,对移动急救车亦如此结论51CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不稳定性心绞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988CoolingDownUnstableAnginab52试验目的目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用。入选标准：口服硝酸酯类药物仍一天至少4次心绞痛事件的高危不稳定心绞痛患者样本数：15例试验目的目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用53剂量调整初始剂量：1mg/第一小时剂量调整：缺血持续发作，增加剂量0.5mg/h；缺血发作减少，将剂量调至稍低于有效剂量如在之后的12小时缺血消失，则再减少剂量。如在剂量减少后缺血发作增加，则再增加剂量到有效剂量。剂量调整初始剂量：1mg/第一小时54平均剂量和持续时间平均剂量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均给药持续时间：8.3天（2－25天）平均剂量和持续时间平均剂量：3.5mg/h(1mg-12mg55结果***p<0.05012345678BeforeDuringAfter心绞痛发作次数随访59个月（2－96个月），46％未再有心绞痛发作结果***p<0.05012345678Before56Randomizedtrialofhigh-doseisosorbidedinitrateversushigh-dosefurosemidepluslowdoseisosorbidedinitrateinseverepulmonaryoedema;

CotterGetal:Lancet1998；351,389-393大剂量ISDNiv用于急性肺水肿Randomizedtrialofhigh-do57目的:研究大剂量ISDNiv+小剂量速尿

vs

小剂量ISDNiv+大剂量速尿对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用ISDNiv用于急性肺水肿目的:ISDNiv用于急性肺水肿58104例急性肺水肿病人(速尿40mgbolus,吗啡,吸氧)A(n=52)大剂量ISDN+小剂量速尿异舒吉静推3mg/5min

B(n=52)小剂量ISDN+大剂量速尿速尿80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min连续检测心率.血压.氧饱和度试验设计ISDNiv用于急性肺水肿104例急性肺水肿病人A(n=52)B(n=52)连续检测心59试验设计:治疗直至氧饱和度>96%或平均动脉压下降30%或收缩压90mmHg主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气ISDNiv用于急性肺水肿试验设计:ISDNiv用于急性肺水肿60结果

104例患者:男性52%;高血压49%;糖尿病40%;冠脉疾病65%机械通气:7例在大剂量硝酸酯组vs.21例在大剂量速尿组(13%vs.40%;p=0.004).

心肌梗死：9vs.19(17%vs.37%;p=0.047).

死亡：

1vs.3(p=0.61,NS).

结果104例患者:男性52%;高血压49%61急性左衰竭HaemodynamicadvantagesofIsosorbidedinitrateoverfrusemideinacuteheart-failurefollowingmyocardialinfarctionNelsonetc.Lancet1983pp730-733急性左衰竭Haemodynamicadvantageso62目的和方法目的随机对照硝酸异山梨酯和速尿对急性心肌梗死后左心衰的血液动力学对比方法组I：速尿14例1mg/kg组II：异舒吉14例目的和方法目的63剂量调整初始剂量50μg/kg剂量调整每30分钟剂量加倍，直至200μg/kg/h或直至平均动脉压下降10mmHg维持此剂量停药后给予口服硝酸酯制剂维持平均剂量异舒吉平均累计剂量为13.2mg剂量调整初始剂量64结果Cardiacouput(litres/min/m3Pulmonaryarteryoccludedpressure(mmHg)NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,19833.02.52.0262422201816速尿Isoket

Control306090306090ControlMinutesMinutes结果CardiacouputPulmonaryarte65异舒吉:与肝素交互作用较少BrackM.etal.(1994),Postgrad.Med.J.70,100-103ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratiosHeparin+nitrateinfusionafterPTCA**p<0.05Pre-infusion2h4h0,001,002,003,004,005,00GTN16.6µg/minISDN33.3µg/min异舒吉:与肝素交互作用较少BrackM.etal.(66理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度起效迅速，3-5分钟后即刻起效易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射

唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂异舒吉针剂特点理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度异舒吉67三种硝酸酯类静脉注射液的制剂质量分析左明，段更利高敏洁顾丽华，蔡磊刘振中国新药与临床杂志2002年10月21（10）：595－598三种硝酸酯类静脉注射液的制剂质量分析68异舒吉针剂消心痛针剂5-单硝针剂渗透压mOsm/L

28931912930助溶剂丙二醇未检出

>10%>10%渗透压及助溶剂检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较异舒吉针剂消心痛针剂5-单硝针剂渗透压渗透压及助溶剂检测异舒69A：丙二醇B：异舒吉C：国产二硝酸异山梨酯注射液D：国产5单硝异山梨酯注射液结果

3种硝酸酯注射液的色谱图A：丙二醇结果3种硝酸酯注射液的色谱图70不同批号的三种静脉制剂渗透压比较异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较不同批号的三种静脉制剂渗透压比较异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂71消心痛针0.5ml5-单硝针0.5ml5%Glucose4.5ml*5284930.9%NaCl4.5ml**543510*250mOsm/L,**274mOsm/L

10倍稀释液(正常滴注液)渗透压检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较消心痛针5-单硝针5%Glucose5287210倍稀释液渗透压检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较10倍稀释液渗透压检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较73

硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇作为助溶剂与稳定剂

异舒吉采用先进的专利工艺，在生产过程中无需使用丙二醇，确保了产品的高质量和高安全性。

丙二醇的作用硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制丙二醇的作用74结果：丙二醇导致渗透压A：异舒吉B：ISDN注射液C：ISMN注射液结果：丙二醇导致渗透压A：异舒吉B：ISDN注射液75

硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇作为助溶剂与稳定剂异舒吉采用特殊的专利工艺，在生产过程中没有采用丙二醇，提高安全性。－高渗透性－乳酸性酸中毒－中枢神经系统抑制－溶血等

丙二醇?硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制成供静脉注射用剂76丙二醇潜在危害！

GMartin在儿科杂志提出液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题；1978年KArulananthan报导了丙二醇的中枢毒性1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂：－可引起高渗不良反应－溶血－乳酸性酸中毒－中枢神经功能障碍丙二醇潜在危害！GMartin在儿科杂志提出液体剂型中的77Fligner报导了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰浓度高达1059ug/ml，除有高渗造成不良反应外，患者尚出现呼吸、心跳停止Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。Fligner报导了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员78丙二醇的毒副作用研究始于上世纪三十年代，至目前已发表的相关安全性及临床研究文献已有160多篇，充分证明了丙二醇具不可忽视的潜在危险：

－高渗透性－乳酸性酸中毒－中枢神经系统抑制－溶血

－局部静脉炎－呼吸心脏毒副反应－对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果

丙二醇的毒副作用研究始于上世纪三十年代，至目前已发表的相关安79静脉硝酸酯治疗伴有大量助溶剂进入体内以国产消心痛针剂为例：国产消心痛针剂的助溶剂为丙二醇如果消心痛针剂3mg/hiv,连续24小时,进入体内丙二醇为3ml×24×１mg/ml×25%=18mg静脉硝酸酯治疗伴有大量助溶剂进入体内以国产消心痛针剂为例：80异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求：<0.5%标示量亚硝酸盐含量限度要求：<0.1%标示量不溶性微粒限度要求： 10μg以上微粒<6000个 25μg以上微粒<600个中国现行药品质量标准*产品渗透压要求: 无其它硝酸盐限度要求: 无亚硝酸盐含量限度要求: 无不溶性微粒限度要求： 无*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准81硝酸酯特殊个案报道硝酸酯特殊个案报道82Hamonetal.NEngJ2006355(21):2236

Hamonetal.NEngJ200635583CABG术后休克ISDN冠脉内注射Perioperativemultivesselcoronaryvasospasmasacauseofcardiogenicshockimmediatelyafteroff-pumpcoronaryarterybypassgraftingsurgery:acasereportintraaorticballoonpumpingandpercutaneouscardiopulmonarysupportrevealedseveremultivesselcoronaryvasospasmwhichwaseffectivelytreatedwithahighdoseintracoronaryadministrationofisosorbidedinitrate.CABG术后休克ISDN冠脉内注射Perioperativ84ISDNiv剂量总结Hallet.al14例急性心梗20.4mg/hCintronet.al74例急性心梗10.32mg/hBoesg.etal10例不稳定性心绞痛5mg/hLutheret.al117例急性心梗2－10mg/h研究者例数疾病平均剂量戚文航20例不稳定性心绞痛4.2-6mg/hHarf.et.al21例急性心源性肺水肿10－20mg推注6－12mg/h静滴

施海明10例急性左心衰10mg/hISDNiv剂量总结Hallet.al85ISDN剂量硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下降为有效作用依据，足量使用

--血压正常者动脉收缩压降低10mmHg--高血压患者动脉收缩压降低30mmHg

--在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压≤90mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>2001年中华心血管病杂志2001,29(12)ISDN剂量硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下86ACS综述硝酸酯在ACS的应用基础硝酸酯临床试验分析

硝酸酯临床应用特殊问题急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件87硝酸盐使用的特殊问题NitratetoleranceNitratereboundNitrateresistance硝酸盐使用的特殊问题Nitratetolerance88硝酸盐耐药性机制假说SH消耗；细胞内胱氨酸释放SH→环鸟甘酶→NO↑，但NO氧化SH。不支持：给N半胱氨酸神经体液：长期→血管活性物↑→拮抗血浆容积扩张：长期→容量↑→抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效自由基氧化NO：抗氧化有效低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体↓；许多临床支持调高剂量仍然有效硝酸盐耐药性机制假说SH消耗；细胞内胱氨酸释放SH→环鸟甘酶89Nitraterebound无硝酸盐治疗期间缺血加重心绞痛病人发生心肌梗死心衰症状加重Nitraterebound无硝酸盐治疗期间90Nitrateresistance

未使用过硝酸盐，静脉给予硝酸盐无血液动力学反应，大多数病人有严重心衰和急性心肌梗死，可能为RAS系统严重激活。Nitrateresistance未使用过硝酸盐，静91急性抗缺血治疗目标迅速,完全,恢复心肌缺血区冠状动脉血流心电图分辨ST段或T波的改变缓解胸部不适症状再灌注心率失常(缓慢的心室心动过速

或心室自身节律)维持血流动力学的稳定避免致死,心律不整,梗塞减缓缺血时胸痛急性抗缺血治疗目标迅速,完全,恢复心肌缺血区冠状动脉血流92急性抗心肌缺血治疗药物现状硝酸酯β－阻滞剂钙拮抗剂急性抗心肌缺血治疗药物现状硝酸酯93CCS-2CCS-294EffectofMetoprololinAcuteMyocardialInfarctionAdministeredEarlyIVandContinuedOrally

Dayssincerandomization%DeadDownloadedfrom8024602814217Placebo:1798deaths(7.8%)Metoprolol:1776deaths(7.7%)EffectofMetoprololinAcute95CCS-2:EffectofMetoprololonCause-SpecificMortalityDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterCause(s)(22,927)(22,922)Arrhythmia388(1.7%)498(2.2%)22%SE6Shock496(2.2%)384(1.7%)-29%SE8Othercauses892(3.9%)916(4.0%)3%SE5ANYDEATH1776(7.7%)1798(7.8%)1%SE3(2P>0.1;NS)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololon96MetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterDayofevent(22,927)(22,922)0475(2.1%)317(1.4%)1282(1.2%)210(0.9%)2+384(1.7%)361(1.6%)ALL1141(5.0%)888(3.9%)-29%SE5(2P<0.00001)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololonRiskofShockRelatestoTimeofInitiationofTherapyDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&97MetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterKillipclass(22,927)(22,922)I611(3.5%)487(2.8%)II362(7.9%)296(6.5%)III155(16.2%)100(10.4%)ALL1141(5.0%)888(3.9%)-29%SE5(2P<0.00001)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololonRiskofShockDoesNotRelateOnlytoKillipClassDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&98CCS-2Investigators’ConclusionsDon’tuseintravenousbeta-blockade.Don’tinitiatebeta-blockadeearly.CCS-2Investigators’Conclusio99抗心肌缺血治疗－硝酸酯ACC/AHA非ST段抬高心梗和不稳定性心绞痛指南（2002年）ACC/AHAST段抬高心梗指南（2004年6月）ESC非ST段抬高急性冠脉综合症（2002年）ESCST段抬高急性心肌梗死指南（2003年）IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA抗心肌缺血治疗－硝酸酯ACC/AHAIIIIIaIIaII100抗心肌缺血治疗－硝酸酯ESC急性心力衰竭指南

2005年在ACS导致的急性心衰的治疗中，硝酸酯优于硝普钠，由于硝普钠会导致冠脉窃血ACC/AHA慢性心力衰竭指南

2005年IIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIB抗心肌缺血治疗－硝酸酯ESCIIIIaIIbIIIIIII101外源性NO有正性肌力作用InhibitionofendogenousNOreleasereduces,whereasreplenishmentwithexogenousNOincreaseLVfunction,pointingtowardsapositiveeffectoftonicallyreleasedNOonLVfunctioninhealthhumans.Europeanheartjournal2006;27,1699-1750外源性NO有正性肌力作用Inhibitionofendo102硝酸酯在ACS治疗应用总结影响AMI预后因素变异大，试验结果部分中性，部分有益，但心衰、肺水肿、高血压、反复缺血发作有强烈指症静脉注射二硝酸异山梨酯对缓解不稳定心绞痛,心肌缺血有益ACS合并急性肺水肿和高血压应该足量使用硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下降为有效作用依据目前ST段抬高和非ST段抬高处理指南规定应用硝酸盐制剂，实际上为血管重建建立桥梁。硝酸酯在ACS治疗应用总结影响AMI预后因素变异大，试验结果103硝酸盐的循证之路

硝酸盐的循证之路

104Meta分析定义“荟萃分析”，“元分析”、“综合分析”，也有人翻译为“分析的分析”、“资料的再分析”等。

Meta分析可简单归纳为定量的系统评价。Glass把Meta分析定义为“以综合现有的发现为目的，对单个研究结果的集合的统计分析方法”。Meta分析解释如：对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果给予定量分析，合并分析，剖析研究间差异特征，综合评价研究结果。Meta分析定义“荟萃分析”，“元分析”、“综合分析”，也有105二十世纪八十年代中期开始被引入到临床随机对照试验以及观察性的流行病学研究中。在过去的15年内，有大约几百篇有关Meta分析的文章出现在医学杂志上。Meta分析结果能够帮助解决重要的公共健康问题或使个体直接受益，同时能作为可靠的证据指导临床实践及卫生决策的科学化。Meta分析可以用于分析危险因素较弱，但为公众所关心的重要健康问题(如被动吸烟与肺癌、低剂量辐射与白血病、避孕药与乳腺癌等)；可以得到危险因素定量化的综合效应(如标准化死亡比、相对危险比)；还可用于较复杂的剂量反应关系研究及诊断试验研究的综合分析。二十世纪八十年代中期开始被引入到临床随机对照试验以及观察性的106Meta分析能解决的问题一、放大统计功效在临床研究中，如果样本量小，则结果受偶然因素的影响就大，且难以明确肯定或排除某些相对较弱的药物作用，而这些作用对临床来说可能又是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，研究所需要的样本量可能较大。Meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效。二、解决临床分歧意见由于研究结果具有偶然性，且每个研究者所开展的具体研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致，甚至相反。Meta分析能解决的问题一、放大统计功效107从单个研究结果来看，经常很难对研究结果下一确切的结论，不同作者对同一问题可能持相反的处理意见。利用Meta分析进行合并整合后，可得出对该问题的全面的认识，解决专家间意见不一致的问题。从单个研究结果来看，经常很难对研究结果下一确切的结论，不同作108三、增强疗效的可靠性和客观性经Meta分析后证明对成千上万例患者都有效，当然要比几十例报告更有说服力。此外，Meta分析是利用数理统计的方法对若干临床研究的数据进行整合，这与综述的主观性综合评价不同。Meta分析作为一种定量的文献分析方法，则是综合所有相关的研究方法和可靠的临床研究结果，试图得出没有偏倚的结论。这些相关研究，必须具备药理学或临床治疗上的组间可比性，所以Meta分析的结果比综述的结论更客观，更全面。三、增强疗效的可靠性和客观性109AMI临床试验证据分析溶栓前时代:198810个静注试验分析：7阴性，3显著→汇萃分析12%136/1021vs18.9%193/1020p<0.001溶栓时代：90年代7个试验汇萃结果:静注硝普钠85/595vs106/595p<0.1静注硝酸甘油668/9865vs740/9853AMI临床试验证据分析溶栓前时代:198810个静注试验110AMI硝酸甘油静注试验亚组分析限制梗死面积改善左室重构：12小时内AMI→↓LVID，梗死扩张和扩展。↑EFp<0.02，但随着停用获益消失死亡率有差异但不显著AMI硝酸甘油静注试验亚组分析限制梗死面积改善左室重构：12111怎样看待这些结果？分组不均一，胸痛疑诊AMI硝酸甘油研究每个试验例数少31－154例/7组，仅一组>100例入组时间胸痛24小时内，对于AMI变异大试验偏移：如VACS407例研究，时间1975－1981，>100科研人员，11家医院许多试验对高血压进行限制怎样看待这些结果？分组不均一，胸痛疑诊AMI112急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件113谢谢！谢谢！114急性冠脉综合征

硝酸酯临床应用评价首都医科大学附属朝阳医院杨新春主任急性冠脉综合征

硝酸酯临床应用评价首都医科大学附属朝阳医院115内容

硝酸酯发展简史ACS的综诉硝酸酯在ACS的应用硝酸酯临床试验分析硝酸酯静脉制剂质量分析硝酸酯临床应用特殊问题内容116硝酸酯-悠久的历史硝酸酯-悠久的历史117硝酸酯-悠久的历史1947年，瑞典药厂KabiVitrum长作用的油，片剂1956年，美国，Ives-Cameron重复研究30年代Krantz工作三年1959年，“Isordil”(瑞典已用12年)。“Risordan”法国1963年，Schwarz,“Isoket”5mg1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-单硝1978年SchwarzPharma在德国上市“Elantan,BoehringerMannheim生产出“Ismo”，世界上最早的两个产品

硝酸酯-悠久的历史1947年，瑞典药厂KabiVitru118

硝酸盐药理学及临床实践应用历史

1875~1950解除心绞痛1950~1970预防心绞痛发作1970~心力衰竭，急性心肌梗塞1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代谢受损的正常化1987~分子水平作用机制EDRF=NO,有机硝酸盐主要作用为通过细胞内生物转化

硝酸盐药理学及临床实践应用历史

1875~1950119Isosorbidedinitrate得到发展，1946年报告上述结果。1974年,报告二硝酸异山梨酯的代谢产物单硝酸异山梨酯，2-单硝和5-单硝

硝酸酯-悠久的历史Isosorbidedinitrate得到发展，1946年12080年代以前透壁/非透壁（心内膜下）

80-90年代Q-波/非Q波

90年代以后ST段抬高/非ST段抬高ACS分类的演变80年代以前透壁/非透壁（心内膜下）

ACS分121ST段抬高的ACS(STEMI)

无ST段抬高的ACS

－UAP

－非ST段抬高AMIACS分类ST段抬高的ACS(STEMI)

ACS分类122斑块上血栓形成管壁动力性（冠脉痉挛/收缩）进行性机械性阻塞炎症和/或感染继发其它原因心绞痛Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000最主要的原因ACS机制斑块上血栓形成Ref:J.oftheAmericanC123泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脉疾病机理泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损124LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中层– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞（组织因子）– “激活的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔粥样斑块的解剖LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S125增厚的内膜管腔脂质沉积增厚的内膜管腔脂质沉积126ACS机制：血栓学说斑块破裂血小板激活、聚集凝血酶激活与纤维蛋白结合

ACS机制：血栓学说斑块破裂127ACS机制：冠脉痉挛心外膜下传导动脉一过性收缩导致心肌缺血：－变异型心绞痛－混合型心绞痛－猝死

长时间冠脉持续痉挛导致冠脉管腔由部分阻塞变为完全阻塞→梗塞；或因冠脉痉挛挤压原有的粥样斑块使其破裂出血→继发血栓ACS机制：冠脉痉挛心外膜下传导动脉一过性收缩导致心肌缺128ACC/AHA指南急性心梗治疗建议ACC/AHA指南急性心梗治疗建议129从指南变化看硝酸酯治疗地位以最近ACC/AHA公布的2005慢性心衰指南为例同为IIa类药物的地高辛和硝酸酯地高辛从LevelA改为LevelB硝酸酯与肼苯哒嗪的联用LeveIB从指南变化看硝酸酯治疗地位以最近ACC/AHA公布的2005130迅速！完全！恢复心肌缺血区冠状动脉血流心电图分辨ST段或T波的改变缓解胸部不适症状再灌注心率失常(缓慢的心室心动过速

心室自身节律)维持血流动力学的稳定ACS治疗目标迅速！完全！恢复心肌缺血区冠状动脉血流ACS治疗目标131ACS缺血心肌的舒张功能不全左室被动顺应性心肌细胞主动舒张（耗能的过程）ACS缺血心肌的舒张功能不全左室被动顺应性132心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死(数小时)梗死扩张(数小时数天)球型重塑(数天数月)心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死梗死扩张球型重塑133缺血急性加重导致心室功能进行性恶化每一急性事件，血流动力学的不稳定/心肌损伤将导致心室功能障碍和心室重构的进程。缺血急性加重导致心室功能进行性恶化每一急性事件，血流动力学的134ACS综述硝酸酯的应用基础硝酸酯临床试验分析硝酸酯临床应用特殊问题急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件135药物治疗的目的扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低

交感兴奋性降低心率

和心肌收缩力降低心脏负担左心室右心室舒张冠状动脉改善

冠脉血供扩张静脉降低

静脉回流降低前负荷药物治疗的目的扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低

交感兴奋136硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉降低前负荷通过降低动脉阻力降低后负荷降低血小板聚集增加包括缺血区域的冠脉灌注，逆转冠脉痉挛硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉通过降低动脉阻力增加包括缺137Porseuille’sFormula

r4Q=(P1-P2)8ηLr12 11.1Q11611.46阻力11/16 10.73Porseuille’sFormula138硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF内皮依赖性血管舒张因子急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件139内皮细胞:产生NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒张内皮细胞内皮细胞:产生NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSC140硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO141硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依赖性血管舒张因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒张激活硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依142静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系静脉动脉小动脉基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系143硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张

扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉

容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张降低前负荷降低后负荷血管144急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件145硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉扩张>100μm小动脉,侧枝循环再分布血流重新分布：心肌外膜→内膜解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管减轻前、后负荷：↓室壁张力、氧耗量硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉146硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉NiemeyerM.G.147二硝酸异山梨酯和aspirin在AMI前治疗动物研究二者的连用可增加血中的NO和PGI2，可产生一系列的细胞和分子水平作用，预防心肌缺血

Nitricoxideandprostacyclinpathways:anintegratedmechanismthatlimitsmyocardialinfarctionprogressioninanaesthetizedrats.PharmacolRes.200653(4):359二硝酸异山梨酯和aspirin在AMI前治疗动物研究二者的148ACS综述硝酸酯在ACS的应用基础硝酸酯临床试验分析硝酸酯临床应用特殊问题急性冠脉综合症硝酸酯临床应用朝阳医院杨新春课件149硝酸酯静脉制剂

硝酸甘油

二硝酸异山梨酯5-单硝酸异山梨酯硝酸酯静脉制剂150静脉注射途径特点药物立即与组织接触并可精确调节剂量立即可以达到峰值血药浓度为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势进入血管的药物不宜移出静脉注射途径特点药物立即与组织接触并可精确调节剂量151Nitroglycerin静脉给药Nitroglycerinadministrationshouldbecontrolledbyavolumetricinfusionpump.Acontinuousintravenousinfusionisstartedat5ug/minandrapidlytitratedbyincrementsof10ug/minevery3to5minutes,untilthedesiredend-pointisreachedorhypotensionoccurs.

Barsanetal.EmergencydrugtherapyNitroglycerin静脉给药Nitroglycerin152药代动力学特点小结

硝酸甘油二硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯起效时间

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t½

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首过代谢

强

有

无

脂溶性

活性代谢产物

无

IS-2-MN

无

IS-5-MN

剂型

舌下/静脉 口服/静脉 口服贴膜药代动力学特点小结 153对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂量不易引起心动过速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短

方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态

以便于临床调整剂154硝酸甘油

在静点24小时内产生耐药性硝酸甘油

在静点24小时内产生耐药性155静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油为例硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,连续24小时,进入体内的无水酒精为3mg×245mg/ml=14.4ml1中华人民共和国药典1995静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油为例1中华人民156GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较1575－单硝口服给药起效快于静脉5mg/h连续4h静滴有效血药浓度区域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

5－单硝口服给药起效快于静脉5mg/h连续4h静滴有效血药158结论口服宜选用ISMN各种制剂静脉宜选用ISDN制剂结论口服宜选用ISMN各种制剂159静脉硝酸异山梨酯临床应用不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水肿急诊介入治疗冠状动脉旁路移植术的治疗存活心肌的检测静脉硝酸异山梨酯临床应用不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与160

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大剂量ISDNiv治疗不稳定性心绞痛High-dosenitrateintheim161试验目的和方法目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量试验设计:72例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人A组(n=38)异舒吉静推(1mg每三分钟一次)B组(n=34)舌下气雾(5mgISDN每10分钟一次)连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN剂量仅在合适的情况下才可给予.试验目的和方法目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的162剂量调整ISDN连续治疗直至病人疼痛缓解或平均动脉压下降5-20%或收缩压100mmHg初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,剂为初始治疗剂量的总和维持剂量调整ISDN连续治疗直至163结果

静脉治疗的病人舌下治疗的病人最佳血压下降 68%41%胸痛缓解 97%56%ST段压低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳剂量结果164结论异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的:有最佳的血压下降胸痛缓解ST段压低的改善无低血压危险对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,对移动急救车亦如此结论165CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不稳定性心绞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988CoolingDownUnstableAnginab166试验目的目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用。入选标准：口服硝酸酯类药物仍一天至少4次心绞痛事件的高危不稳定心绞痛患者样本数：15例试验目的目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用167剂量调整初始剂量：1mg/第一小时剂量调整：缺血持续发作，增加剂量0.5mg/h；缺血发作减少，将剂量调至稍低于有效剂量如在之后的12小时缺血消失，则再减少剂量。如在剂量减少后缺血发作增加，则再增加剂量到有效剂量。剂量调整初始剂量：1mg/第一小时168平均剂量和持续时间平均剂量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均给药持续时间：8.3天（2－25天）平均剂量和