人工合成抗菌药

关于人工合成抗菌药第一页，共五十二页，2022年，8月28日人工合成抗菌药喹诺酮类抗菌药磺胺类抗菌药其他合成类抗菌药抗菌增效剂硝基呋喃类药物硝基咪唑类药物第二页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮类药物分为四代第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡哌酸仅对革兰阴性菌具有中等抗菌活性，仅用于泌尿道和肠道感染第三代（八十年代）诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星（早期氟喹诺酮类）对革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉素族，达到第一、二代头孢菌素的疗效第三页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）喹诺酮类药物分为四代第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星（新氟喹诺酮类）抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长t1/2，综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的综合临床疗效已经达到或超过β内酰胺类抗生素第四页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）第五页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）构效关系在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类增强抗菌活性：C6引入氟扩大抗菌谱：N1环丙基(支、衣，环丙、司氟、莫西、加替沙星)；C7哌嗪环(铜绿、金葡，诺氟、环丙、依诺沙星)提高药物的脂溶性：C7甲基哌嗪环(F、穿透，氧氟、左氧氟沙星)；C7甲基哌嗪环及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟罗沙星)第六页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）构效关系与金属离子络合而降低口服F：C3羧基、C4羰基易与食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子络合影响药物胃肠吸收；但又是DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物的必需基团。光敏反应：C8氯或氟(司氟、氟罗、洛美沙星)；C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星)中枢神经系统毒性:与C7取代基团有关；与茶碱或NSAID合用时易出现第七页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）体内过程吸收：口服吸收好。食物一般不影响药物的口服吸收，但可使达峰时间延迟。与富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低药物的生物利用度分布：血浆蛋白结合率均较低。组织和体液中药物分布广泛，肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物浓度均高于血药浓度。但是，脑脊液、骨组织和前列腺液中的药物浓度低于血药浓度第八页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）消除：药物的消除方式互不相同。培氟沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄。氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以原形经肾脏排出。其他多数药物肝、肾消除两种方式均同等重要。第九页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗菌谱广，杀菌浓度相当于最低抑菌浓度(MIC)的2～4倍第一代：抑制部分G-细菌感染，抗菌谱窄第二代：对G-杆菌有较强的作用，对G+菌也有一定的抗菌活性第十页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第三代：抗菌谱广,抗菌作用增强对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等具有较强的抗菌作用对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作用第十一页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第四代抗菌作用更强，保留对多数G+菌和G-菌的良好抗菌活性，对G+菌的作用进一步增强对结核分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原体的杀灭作用进一步增强特别提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属的抗菌活性第十二页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌作用特点对大多数需氧革兰阴性菌具有相似而良好的抗菌活性，某些品种对铜绿假单胞菌活性增强对革兰阳性需氧菌的作用明显增强对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性

第十三页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌机制G-

喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡G+喹诺酮类药物作用于拓扑异构酶Ⅳ,通过抑制该酶，阻碍DNA复制后期姐妹染色体的分离第十四页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）第十五页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）第十六页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）抗菌机制诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌抗菌后效应第十七页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制gyrA基因突变，引起细菌DNA回旋酶A亚基变异，降低了DNA回旋酶对喹诺酮类的亲和力A亚基的83位氨基酸突变为亮氨酸或色氨酸后，A亚基局部构象发生变化，形成高度耐药菌株第十八页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白（喹诺酮类进入菌体的通道）的表达减少，细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在菌体内蓄积量减少OmpF比例增大时，膜通透性增高OmpC比例增大时，膜通道关闭第十九页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表达增多而将药物泵出菌体，也使喹诺酮类在菌体内蓄积减少norA蛋白在胞浆膜上形成特殊的转运通道，具有将喹诺酮类自菌体内泵出的功能第二十页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）临床应用泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰类同为首选药，用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎及复杂性前列腺炎均有较好疗效第二十一页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）临床应用呼吸道感染革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染、支气管炎左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病第二十二页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）临床应用肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢可首选用于鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)首选氟喹诺酮类或头孢曲松用于沙门菌引起的伤寒或副伤寒可用于旅行性腹泻第二十三页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）临床应用其他骨骼系统感染包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染皮肤软组织感染包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染其他培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症第二十四页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）不良反应胃肠道反应日服剂量大于800mg时，发生率高，常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等症状。一般不严重，患者可耐受CNS毒性轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者第二十五页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）不良反应皮肤反应及光敏性皮炎：光敏反应呈剂量依赖性，光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落，停药后恢复对幼年动物可引起软骨组织损害，儿童使用氟喹诺酮类可出现关节痛和关节水肿其他可见肝肾功能损伤、跟腱炎、心脏毒性与眼毒性等，停药后可恢复第二十六页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）注意事项不宜常规用于儿童、孕妇、授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病史者，禁用于喹诺酮类过敏者避免与抗酸药、含金属离子的药物同服。必须合用时，应间隔2～4h服用喹诺酮类与茶碱类、非甾体抗炎药同用时，可能加重喹诺酮类的中枢神经系统毒性，应慎用或避免合用第二十七页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）吡哌酸（pipemidicacid）非氟喹诺酮类药物血浆蛋白结合率较高，血中游离药物浓度较低而不足以有效治疗全身感染治疗泌尿道感染，对单纯性泌尿道感染的效果显著，对复杂性泌尿道感染疗效差，也可用于治疗肠道感染第二十八页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一个氟喹诺酮类药物主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性主要治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染第二十九页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）脑脊液中浓度高，尿中排出量居各种氟喹诺酮类之首主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、胆道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染及眼睛感染对结核杆菌有较好的抗菌活性，对已耐链霉素、异烟肼、PAS结核杆菌仍有效，也用作治疗结核病的二线药物第三十页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）左氧氟沙星（levofloxacin，可乐必妥）革兰阳性和革兰阴性致病菌极强的抗菌活性支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染第三十一页，共五十二页，2022年，8月28日喹诺酮类（quinolones）洛美沙星（lomefloxacin，罗氟沙星）二氟喹诺酮类口服抗菌药对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌均显示迅速杀菌作用，并具有明显的PAE主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染，并获良好疗效第三十二页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)体内过程——吸收用于全身性感染的磺胺类，口服后迅速由小肠上段吸收用于肠道感染的药物很少吸收，主要在小肠下段及结肠内形成较高浓度，必须在肠腔内水解使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用第三十三页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)体内过程——分布长效磺胺类血浆蛋白结合率高磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率低，易于通过血脑屏障，进入脑脊液，治疗流行性脑脊髓膜炎体内过程——生物转化肝脏代谢为无抗菌活性的乙酰化代谢产物。与葡糖醛酸结合，结合后药物的溶解度增大，有利于药物从肾脏排泄第三十四页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)体内过程——消除肾脏以原形药、乙酰化代谢产物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄脂溶性高的磺胺类易在肾小管重吸收，药物的作用时间长蛋白结合率高的磺胺类不易从肾小球滤过，排泄速度慢，作用时间长磺胺类及其乙酰化物在碱性尿中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，结晶物可造成肾损害。乙酰化代谢产物的溶解度低于原形药物，更易结晶析出第三十五页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)抗菌作用与机制细菌叶酸的合成利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶在二氢蝶酸合酶催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化型四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与嘌呤和嘧啶的合成第三十六页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)第三十七页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)抗菌作用与机制磺胺类药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，进而抑制了细菌的生长繁殖人类则不能合成而必须从食物中得到叶酸，因此磺胺类药物不影响人体细胞的叶酸代谢第三十八页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)耐药性细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对磺胺类亲和力降低，因而不能有效地与PABA竞争某些抗药菌株对磺胺类通透性降低磺胺类对二氢蝶酸合成酶的抑制作用，被微生物通过选择或突变而增加的天然底物PABA所抵消第三十九页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)不良反应泌尿系统损害

结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等。增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周的患者，应定期检查尿液过敏反应局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡第四十页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)不良反应血液系统反应长期使用可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再障黄疸在新生儿、早产儿，磺胺类与胆红素竞争结合血浆白蛋白，造成血中游离胆红素浓度增加而出现黄疸，并可进入中枢神经系统导致核黄疸第四十一页，共五十二页，2022年，8月28日磺胺类(sulfonamides)不良反应消化系统反应口服磺胺类可引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。亦可致肝损害，严重者出现急性肝坏死，肝功能受损者应避免使用神经系统反应少数病人出现头晕、头痛、乏力、萎靡、失眠等症状，用药期间不应从事高空作业和驾驶第四十二页，共五十二页，2022年，8月28日常用磺胺类药物全身感染用药磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害第四十三页，共五十二页，2022年，8月28日常用磺胺类药物全身感染用药磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染第四十四页，共五十二页，2022年，8月28日常用磺胺类药物全身感染用药磺胺异恶唑(SIZ)抗菌效力较强，在尿中浓度比SMZ高，乙酰化率低，在尿中不易析出结晶适用于泌尿系统感染缺点是排泄快，半衰期短，消化道反应发生率较高第四十五页，共五十二页，2022年，8月28日常用磺胺类药物肠道感染用药柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，大部分药物集中在小肠远端和结肠药物本身无抗菌活性，在肠道碱性条件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐5-氨基水杨酸有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，且可防止复发第四十六页，共五十二页，2022年，8月28日常用磺胺类药物外用磺胺药磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌谱广，抗菌活性不受脓液