中英文 关键工艺参数的定义指南

Guidanceindefiningcriticalprocessparameters关键参数的定义指南Thecriticalityofaprocessparameterisanassessmentoftheprobabilitythatitcanbeconsistentlyandreproduciblycontrolledwithintheprovenacceptablerange(PAR)duringroutinemanufacturing.工艺参数的关键性是指在生产中对可接受范围的持续重复控制的可能性的评估，Thisprobabilitydependson可能性主要取决于：therobustnessoftheprocessparameter(thewidthofthePAR)工艺参数的稳定性(可接受范围的宽度)theabilitytotechnicallycontroltheparameter(technicallimitations)参数控制的技术能力(技术限制)theuncertaintyofthemeasurementoftheparameter(reflectedbythestandarddeviationo)参数测量的不确定性(用标准偏差来反映)Therobustnessofaprocessparameterisreflectedbythewidthoftheprovenacceptablerange.Thewidertherangewithinwhichaparametercouldbevariedduringprocessqualificationwithoutimpactingproductquality,themorerobustitis.可接受的参数范围反映工艺参数的稳定性。在参数确认中不影响产品质量的可改变的参数的范围越宽，工艺越稳定。Theabilitytotechnicallycontrolaparameterisafunctionofacombinationofprocesspropertiesandequipmentcapabilities.Forexample,ahighlyexothermicreactionmightbewellcontrolledinasmallstainlesssteelvessel,butcouldproveimpossibletocontrolinalargerglass-linedvessel.参数的技术控制能力是工艺特性和设备能力的综合功能。例如，一个高放热的反应可能在一个小的不锈钢反应釜内能够很好的被控制，但是在一个大的塘玻璃反应釜内证明是不可能控制的。Theuncertaintyofameasurement(o)isthecombineduncertaintyofthecalibrationoftheprobe,thevarianceoftheprobeitself,andthevarianceofthesignaltransmissionfromtheprobetothedistributedcontrolsystem(DCS).Ifthemeasurementisnormallydistributed,3.4outofamilliondatapointswillbeoutsidearangeof+/-4.5standarddeviations.Thisisthebasisofthe‘sixsigma’theory.Thedifferenceof1.5between4.5and6isanempiricalvaluechosenbasedontheobservationthatthemeanofrealprocessestendstodriftbythisvalueovertime.Basedonthe‘6cf-conceptwedefineaparameteras‘critical’whentheprovenacceptablerangeisnarrowerthan士sixstandarddeviations.测量的不确定性是探头或检测器的校验，监测器本身的变化和从探头到DCS的信号传输的变化的不确定因素的综合。如果测量结果是正态分布的，3.4PPM(百万分之一)将在+/-4.5标准偏差的范围之外。这是六西格玛理论的基础。4.5和6之间1.5的差异是一个经验值基于观察实际工艺趋势相对时间数值的漂移。基于六西格玛概念当一个参数的可接受的范围比+/-六个标准偏差窄时，我们定义这个参数为关键参数。figure1:criticalparameterfigure2:non-criticalparametersetfigure1:criticalparametersetpointsetpoint40°45°50°55°60°65°7040°45°50°55°60°65°70°provenacceptablerangelower/upperedgeprovenacceptablerangelower/upperedgeoffailureprovenacceptablerangelower/upperedgeoffailureWhereasaprovenacceptablerangedependsonlyontheprocess,thevarianceofacontrolsystemisequipment-specific.Thevarianceofacontrolsystemforthesameprocessparametermightbedifferentinanotheroperationalenvironment,whichcouldresultinadifferentcriticalityassessment(e.g.acriticalprocessparameterinoneplantmaybejudgedtobenon-criticalinanotherplantwhichhasacontrolsystemwithalowervariance).如果一个可接受的参数范围仅仅依赖于工艺，控制系统的变异是设备属性。对同样的工艺参数的控制系统的变异可能在另一个操作环境下不同，这个可能导致一个不同的关键性评估(比如在一个工厂的一个关键参数在另一个有较低变异的控制系统的工厂就可能被判定为不关键)Thefollowingtablecanbeusedforguidancetoassessthecriticalityofaprocessparameter以下列表在指南中用于评定一个工艺参数的关键性typeofprocessparameter工艺参数的类型assumptionforominimumPARfornon-criticalparameter(±6o)判定不关键的最小可接受范围Comment备注Temperature温度0.6%+/-4%(ofmeasurementrange)(检测范围的)Forthetypicalmeasurementrangeof-20to180°C:+/-8°C对于典型的测量范围-20〜180°C，范围为+/-8°CAmount(quantity)byweight重量0.8%+/-5%(ofsetpoint)(设定点的)Thelimitsofthebalancehavetobetakenintoaccount.See:称的限度应该带进数量Amount(quantity)byvolume体积数量2%+/-12%(ofsetpoint)(设定点的)Important:acertainminimalflowhastobeexceeded重要提示：必须超过确定的最小流量pH0.1pH-unit+/-0.6pH-units+/-1.0pH-units1)ThepHistypicallymoredifficulttocontrolthantomeasure.pH是典型的控制难于检测Pressure(vacuum)压力(真空)0.8%+/-20%2)Pressureistypicallymoredifficulttocontrolthantomeasure.压力是典型的控制难于检测ThepHistypicallymuchmoredifficulttobecontrolledthantobemeasured.Unlessasystemisinplacewhichsignificantlyreducesthecontroluncertainties(localpH,re-adjustment,etc.)aPARof+/-1.0pHunitsisrecommended.pH是典型的控制比检测要难得多。如果一个适当的系统能够显著的降低控制的不确定性(在线pH，重新校正等)推荐使用+/-1.0pH的可接受的范围。Takingintoaccountthedifficultiesofcontrollingapressureunderchangingprocessconditionsasobservedduringe.g.drying,distillationoperationandreactionsunderpressure,aPARof+/-20%isrecommended.考虑到在干燥、蒸馏操作和压力下反应中观察到的工艺条件改变时压力控制的难度。推荐使用+/-20%的可接受的参数范围Examples:例子：Areactiontemperatureislikelytobenotcriticaliftheprovenacceptablerange(PAR)forasetpointof50°Cisdeterminedas42°-58°Cforacalibratedtemperaturerangeof200°C(e.g.-20°Cto+180°C).如果一个可接受参数范围是温度范围是42〜58°C，设定点是50°C，而校验过的温度为200°C(比如-20°C〜180°C),那么一个反应温度或许就是不关键的。ApHhastobeadjustedto5.0(PAR:4.456)bychargingacid.ThefinalpHisrelevant;anoverchargeofacidcanbecorrectedbychargingbase.Thisparameteriswellcontrolledandnotcritical.一个pH必须通过加酸调节至5.0(范围：4.4〜5.6)，最终pH是相应的。加过量的酸可以通过加碱来校正。那么这个参数可以被很好的控制并不关键。DuringareactionanacidisreleasedandthepHhastobecontrolledbetween6.4and7.6bychargingbase.ThisparameterislikelytobecriticalasthelocalpHmightdiffersignificantlyfromthevaluemeasuredandasthechargeofbasehastobecontrolled.在一个反应中酸已经加了，pH必须通过加碱控制在6.4〜7.6,因为现场的pH与检测的值可能有显著不同，碱的加入必须控制，所以这个参数可能是关键的。Adistillationistobecarriedoutunderapressureof<10KPa.Theset-pointshouldbedefinedas8KPa,theparameterlikelytobenotcritical.一个蒸馏在压力小于10KPa的条件下进行。这个设定点应该定义为8KPa。这个参数可能就是不关键的。Ahydrogenationhastobecarriedoutat0.8Mpa,itcanberunbetween0.6and1MPa;below0.6MPathereactionstopsandmorethan1MPacouldnotbetested.Thisparameterisverylikelytobenotcritical.一个氢化反应必须在0.8Mpa下进行。它可能在在0.6〜1MP