喹诺酮类抗菌药XXXX

喹诺酮类抗菌药崔敏

2013-4-25

41235内容介绍喹诺酮类抗菌药概述喹诺酮类抗菌药共性我院常用氟喹诺酮类药物我国对喹诺酮类抗菌药的管理不合理处方举例概述喹诺酮市场2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。

2009年国内抗感染药市场

2009国内22个城市样本医院抗感染类药品以24.3%的份额居各类药品销售的第一位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。发病2h后外院本院

喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类药物。

“沙星”定义与其它抗菌药无交叉耐药性繁殖期杀菌剂不良反应少稳定性好剂型多样抗菌谱广抗菌力强口服吸收好组织浓度高特点退市发展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin

左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替马沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物环丙沙星依诺沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin

莫西沙星1999

药动学特点抗菌谱抗菌强度临床应用现状第一代血药浓度低组织浓度低大多数G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血药浓度低尿药浓度高大多数G－菌、部分G＋菌、铜绿＋＋肠道感染尿路感染较少应用第三代血药浓度高组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌＋＋＋广泛广泛应用第四代吸收快组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌、厌氧菌＋＋＋＋广泛广泛应用四代喹诺酮药物比较喹诺酮类抗菌药共性构效关系基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核甲基哌嗪环(氧氟、左氧)F、中枢渗透性哌嗪环（环丙）抗菌活性(铜绿、金葡)环丙基（环丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原体）活性所必需基团抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3抗菌活性增强甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厌氧菌）与旋转酶的结合力13456光毒性和遗传传毒性：CH3>H>NH2与茶碱相互作用、遗传毒性金属离子鳌和作用与GABA的结合与茶碱相互作用光毒性：F>Cl>N>H>OMe（司帕、洛美光敏反应）各取代基与毒毒性的关系13456加分减分浓度依赖性广谱杀菌药抗菌作用取决决于峰浓度，，随药物浓度增增加，抗菌作作用增强Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125对多数G－菌有强效。某些品种对G＋菌、厌氧菌、、结核杆菌、、军团菌、衣衣原体、支原原体也有较强强作用。G＋菌：莫西＞加替＞＞左氧＞环丙丙厌氧氧菌菌：：莫莫西西＝＝加加替替＞＞左左氧氧＞＞环环丙丙抗菌菌作作用用AUC/MIC与疗疗效效的的关关系系抑制制细细菌菌拓扑扑异异构构酶酶II(DNA回旋旋酶酶)抑制制细细菌菌拓扑扑异异构构酶酶IV其它它DNA回旋旋酶酶使使DNA保持持高高度度卷卷紧紧状状态态，，G－菌拓扑扑异异构构酶酶IV负责责将将子子代代的的DNA解环环，，G＋菌作用用机机制制—抑制制细细菌菌DNA合成成抑制制细细菌菌RNA及蛋蛋白白质质合合成成，，诱诱导导菌菌体体DNA错误误复复制制，，抗抗菌菌后后效效应应（（PAE））拓扑扑异异构构酶酶IV(parC,parE)拓扑扑异异构构酶酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用用机机制制口服吸收良好，Fe2＋

、Ca2＋、Mg2＋影响吸收吸收血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓度高分布经肝脏细胞色素P450系统氧化代谢大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量排泄多数半衰期较长（5-7h，甚至10+h），可qd给药半衰期体内内过过程程泌尿尿生生殖殖道道感感染染呼吸吸系系统统感感染染消化化系系统统感感染染其它它感感染染多重重耐耐药药的的铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染－－环环丙丙沙沙星星包括括成成人人患患者者伤寒寒沙沙门门菌菌的的治治疗疗骨骼骼系系统统感感染染、、皮皮肤肤软软组组织织感感染染、、败败血血症症等等广左氧氧、、氧氧氟氟、、环环丙丙－－TB左氧氧、、莫莫西西－－非非典典型型病病原原体体临床床应应用用天然耐药率极低，但后天耐药发展迅速本类药物间有交叉耐药与其他类抗菌药无交叉耐药常见耐药菌：大肠、金葡、铜绿、肠球耐药药性性卫生生部部全全国国细细菌菌耐耐药药监监测测网网对对大大肠肠埃埃希希菌菌的的耐耐药药率率监监测测时间医院数

环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*个个别别省省市市对对环环丙丙沙沙星星的的耐耐药药率率高高于于80%，对对左左氧氧氟氟沙沙星星的的耐耐药药率率接接近近80%2013年第第一一季季度度我院分分离率率前三三位G+菌和G-菌对FQs耐药率率63.7%大肠埃希菌菌药物金黄色色葡萄球球菌粪肠球菌屎肠球菌铜绿假单胞胞菌鲍曼不不动杆杆菌环丙沙沙星31.7%86.3%左氧氟氟沙星星65.4%40%70.8%耐药机机制1靶位改变主要靶位的点突变可使ＭＩＣ上升，但达不到耐药。主要靶位多个突变或主次靶位同时突变，耐药上升。

外膜通透性降低主动泵出系统的激活或外膜孔蛋白的表达改变。

质粒介导此机制单独存在时只会使细菌产生低水平耐药。同时存在其他耐药机制时，可增强细菌耐药水平。防耐药药突变变浓度度理论论1防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度。当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能生长，MPC是严格限制耐药突变株选择的抗菌药浓度阈值。抗菌药浓度在病原菌的MSW(MPC与MIC间的浓度差，即耐药突变选择窗)之内时，耐药突变株会被选择性富集扩增。治疗肺链时，耐药突变株选择性增殖的风险：左氧＞加替＞莫西用法浓度依赖性抗菌药多数半衰期较长抗菌后效应明显多数qd给药高剂量不易耐药不良反反应药物上市时间退市时间退市原因替马沙星19921992溶血性贫血、肝肾损害、低血糖司帕沙星19931995严重光毒性在法国被严格限制适应证格帕沙星19971999心脏不良事件曲伐沙星19971999严重肝毒性被美国严格限制使用，被欧洲终止上市克林沙星19991999严重光毒性和低血糖而撤回上市申请加替沙星19992006血糖代谢紊乱、心脏不良事件胃肠道道反应应CNS毒性皮肤及及光敏敏反应应跟腱炎炎心脏毒毒性血糖异异常不良反反应软骨损损害肝功能能异常常最常见见，氟氟罗、、司帕帕、格格帕>10%，其它它2-8%一般可可耐受受，停停药可可恢复复常见胃胃部不不适、、消化化不良良、恶恶心、、腹泻泻等胃肠道道反应应轻者失失眠、、头昏昏、头头痛、、眩晕晕、视觉异异常（（长期期大量量用药药可致致白内障障、视视力丧丧失、、色觉觉障碍碍），，重者精精神异异常、、抽搐搐、惊惊厥发生率率1.5-9%，诺氟、、加替替、莫莫西>环丙>氧氟>左氧常见于于用药药剂量量过大大、有有精神神病或或癫痫痫病史史、与与茶碱碱、非非甾体体抗炎药药或CYP450抑制剂剂合用用时机制：：①含含氟，，具脂脂溶性性，能能透过过血脑脑屏障障②阻断断抑制制性神神经递递质GABA与受体体的结结合，，中枢枢兴奋奋③N-甲基-D-门冬酰酰腺苷苷受体体和兴兴奋性性氨基基酸受受体激激活中枢神神经系系统毒毒性皮疹、、血管管神经经性水水肿、、皮肤肤瘙痒痒等。。光照照处皮皮肤瘙瘙痒性性红斑，重重者糜糜烂、、脱落落，停停药可可恢复复。发生率率：洛洛美、、氟罗罗>司帕>依诺>克林>曲伐>加替>莫西>氧氟、、环丙丙、诺诺氟与剂量量密切切相关关，还还与8位取代代基、、紫外外光照照射强强度和和时间间及机体自自身敏敏感性性有关关。机制：：FQs进入皮皮肤受受紫外外光照照射，，药物物吸收收的光光能激激发活活性氧产生，启动动炎症反应而而损伤皮肤。。皮肤反应及光光敏反应损伤幼龄动物物负重关节的的软骨，儿童童关节痛和关关节水肿。发生率与年龄龄、剂量相关关，成人和儿儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%机制：FQs与镁离子发生生螯合反应，，造成局部镁镁离子缺乏,进而影响软骨细细胞表面整合合素及其后续续反应。软骨损害表现：血压升升高或下降、、心肌梗死、、心动过缓、、心律不齐或或尖端扭转型室室性心动过速速(TDP)。发生率与剂量量相关QT延长发生率：：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>环丙格帕沙星因发发生严重尖端端扭转型室速速致死而被撤撤市。危险因素：合合用可延长QT药(三环类抗抑郁郁药、胺碘酮酮、特非那定、红霉霉素、西沙比比利等)，或引起心动动过缓的药物物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解解质紊乱。机制：药物进进入心肌细胞胞后，阻滞K+通道，使复极极减慢，QT间期延长，引引发心律不齐齐。心脏毒性表现：糖尿病病者高血糖或或低血糖，正正常人高血糖糖，一般发生生在用药3天之内。代表药物：克克林沙星、加加替沙星、左左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该该产品全球撤市，2007年1月我国在说明明书增添此项项禁忌症。危险因素：合合用口服降糖糖药，老人，，糖代谢紊乱乱者，尤其肾肾功能不全的糖糖尿病患者机制：刺激胰胰岛素释放，，影响葡萄糖糖转运，抑制制糖异生。血糖异常不宜用于儿童童（<18岁岁）、孕妇、哺乳妇妇女不宜用于有精精神病或癫痫痫病史者喹诺酮类过敏敏者禁用禁忌证与抗酸药、含含金属离子的的药物同服时时，间隔2-4h。慎与茶碱类或或非甾体抗炎炎药合用。大量使用或尿尿pH值在7以上时时易出现结晶晶尿，故应多多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日日照。应用洛美、氟氟罗、司氟、、环丙时，患患者尽量避免免或减少日照照。本类药物对血血管有刺激性性，高浓度或或输注速度过过快可引起静静脉炎、局部疼痛痛等，故溶媒媒应不少于100ml，以250ml为宜，输注速度不宜过过快，每100ml输注时间不少少于1小时。注意事项常用喹诺酮类类药物氟喹诺酮类药药物药动学比比较F-生物利用度t1/2-半衰期

诺氟沙星环丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布广广,胆汁脑脊液广广广广广t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄肾脏胆汁肾脏胆汁肾脏肾脏肾脏粪便肾脏肾脏肾功减退轻度不减轻度不减减量减量减量不需减量减量宜空腹服用。口服生物利用用度低，用于于敏感菌所致致肠道、泌尿尿生殖道感染染，效佳，治疗呼呼吸道、皮肤肤、软组织和和眼部感染，，疗效一般。。对支原体、衣衣原体、军团团菌感染无临临床价值。诺氟沙星：胶胶囊（氟哌酸酸）本类药物中，，体外抗菌活性性最强者。对铜绿假单胞菌菌活性强，常与与其他药物联联用治疗铜绿绿感染。用于敏感菌所所致呼吸道、、泌尿生殖道道、消化道、、骨关节、腹腹腔及皮肤软组组织感染。常见胃肠反应应，餐后服可减轻。静静滴时，局部部血管刺激反反应。可诱发跟腱炎炎和跟腱撕裂裂，老年人和和运动员慎用用。环丙沙星：胶胶囊/注射液全球129个个国家18年临床应用，，超过6亿张处方高效效、安全。对MRSA、表葡、链球球、肠球、厌厌氧的活性强强于环丙沙星星。支原体、衣原原体、军团菌菌－较强作用。。敏感菌引起的的各种急慢性感感染、难治性性感染。不良反应发生生率低（第4代以外的的喹诺酮中最最低）。主要不良反应应是胃肠道反反应。左氧氧氟氟沙沙星星：：注射射液液（（可可乐乐必必妥妥/左克克））、、片片（（可可乐乐必必妥妥/来立立信信））莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜复复乐乐））减少少主主动动外外排排引引起起耐耐药药(肺肺炎炎链链球球菌菌,金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌)增强强抗抗G+菌活活性性减少少G+菌耐耐药药性性的的发发生生增强强抗抗厌厌氧氧菌菌活活性性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎扎环环2004年居美美国国抗抗感感染染药药物物口口服服剂剂组组第第10位位，，销销售售额额达达2.3亿亿美美元，，市市场场增增幅幅为为3.5%；；在在注注射射剂剂组组位位于于第第28位位，，销销售售额额是是0.2亿美美元元，，市市场场增增幅幅为为30.1%。。半衰衰期期12h，，肝肾肾双双通通道道排排泄泄。。抗菌菌活活性性强强，，对对G＋菌作作用用强强于于同同类类药药，，且且较较少少引引起起耐耐药药。。用于于敏敏感感菌菌所所致致呼呼吸吸道道感感染染、、皮皮肤肤软软组组织织感感染染。。经肾肾排排泄泄少少，，不不用用于于泌泌尿尿道道感感染染的的治治疗疗。。莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜复复乐乐））1999年年，，因因明明显显延延长长QT间期期而而被被FDA要求求在在说说明明书书中中阐阐明明。。.P<0.001莫西西沙沙星星致致QT间期期延延长长发生生率率1、使使用用莫莫西西沙沙星星存存在在爆爆发发型型肝肝炎炎的的风风险险，，可可能能导导致致致致命命性性肝肝脏脏衰衰竭竭；；并并可可能能引引起起可可能能致致命命的的大大疱疱皮皮肤肤反反应应，，如如Stevens-Johnson综合合征征（（SJS）或或中中毒毒性性表表皮皮坏坏死死松松解解症症（（TEN）。。2、莫莫西西沙沙星星禁禁止止用用于于肝肝功功能能受受损损(ChildPughC)的患患者者以以及及转转氨氨酶酶升升高高大大于于正正常常限限度度5倍以以上上的的患患者者。。3、如如果果上上述述早早期期体体征征或或症症状状出出现现，，患患者者应应该该停停止止使使用用莫莫西西沙沙星星的的治治疗疗并并联联系系其其主主治治医医生生。。4、当当处处方方莫莫西西沙沙星星时时，，应应对对以以官官方方关关于于合合理理使使用用抗抗生生素素的的指指南南为为考考虑虑依依据据，，尤尤其其是是在在治治疗疗轻轻中中度度感感染染的的时时候候。。2008年年2月月拜拜耳耳致致欧欧洲洲医医生生一一封封信信英国药品和健康产品管理局欧洲洲药药品品管管理理局局限限制制令令（（2008-7）1.限制制含含莫莫西西沙沙星星口口服服药药的的使使用用只能能在在其其他他抗抗生生素素不不能能使使用用或或使使用用无无效效的的情情况况下下，，用用于于治治疗急急性性细细菌菌性性鼻鼻窦窦炎炎、、AECOPD、CAP2.加强强对对含含莫莫西西沙沙星星口口服服药药的的警警示示1））腹腹泻泻2））妇妇女女及及年年老老患患者者的的心心衰衰3）严重皮肤肤反应4）致命肝损损伤等口服莫西沙星星好处远大于于风险，但应应限制使用……CDAD:艰难梭菌相关关腹泻（属抗抗菌药引起肠肠道菌群失调调所致二重感感染）莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换换成左氧后,CDAD发生率显著降降低莫西沙星引起起腹泻我国对喹诺酮酮类抗菌药的管理理发热患者肯定定存在感染，，应使用抗菌菌药血象升高患者者肯定存在感感染，应使用用抗菌药只要有炎症，，就应使用抗抗菌药某些免疫力低低下患者容易易感染，应使使用抗菌药使用激素患者者，应使用抗抗菌药抗菌药使用过过程中的某些些误区抗菌药使用过过程中的不合合理现象不合理剂量不当无指征预防用用药给药方法不当当联合用药不当当用药起点高频繁更换1