人类遗传统计基础-术语、概念、基础统计课件

人类遗传统计基础——

术语、概念、基础统计2004年10月，北京人类遗传统计基础——

术语、概念、基础统计2004年10月，1常用术语与概念染色体(chromosome，46条，23对同源染色体(homologouschromosome))有丝分裂(mitosis)：DNA复制形成姐妹染色单体(chromatid)→姐妹染色单体分开进入新细胞。减数分裂(miosis):

DNA复制形成姐妹染色单体→同源染色体配对(四倍体)、交换→“同源染色体”分开进入新细胞→“姐妹染色单体”分开形成配子进入新细胞。单倍型(haplotype):一条染色体上不同基因座上来自同一个亲体的基因排列。常用术语与概念染色体(chromosome，46条，23对同2遗传密码：DNA链上不同的碱基排列。为了编码20种氨基酸，需要最少3个碱基组成1个序列片段，称三联体密码(tripletcode)。每个三联体(如AAA)在mRNA上的副本(UUU)称为一个密码子(codon)。地球上所有生物都具有统一的遗传密码。同一氨基酸可有好几个密码，密码子的专一性主要由前两个碱基决定。64个密码中61个都对应了相应的氨基酸，其中一个(AUG，对应甲硫氨酸的唯一密码)兼具起始密码功能，另有3个终止密码(UAA、UAG和UGA)。遗传密码：DNA链上不同的碱基排列。为了编码20种氨基酸，需3基因(gene)：完成特定功能的一段核苷酸序列。基因座(locus)：基因在染色体上的位置等位基因(alleles)：同一位点上可能出现的基因，例如ABO血型基因基因型(genotype)：同一位点上两个等位基因的组合纯合体(homozygote):如A/A杂合体(heterozygote):如A/O表现型(phenotype)：基因型控制的性状基因(gene)：完成特定功能的一段核苷酸序列。4

表现型与基因型并非一一对应关系。单基因性状：由单个基因控制的性状。这些性状之间的差别明显，一般没有中间过渡类型，呈不连续变异(质量差异)，称为质量性状（qualitativecharacter）。如单眼皮/双眼皮，卷舌，用手习惯，卷发/直发，血友病、色盲等。单基因性状属于孟德尔式遗传。表现型与基因型并非一一对应关系。5多基因性状：由多个基因共同控制的性状。这些性状的变异有一系列过渡类型彼此间只有数量的差别，没有明显质的界限，呈连续变异。因此，多基因性状又称为数量性状（quantitativecharacter）。人类性状多是数量性状(如智力、身高、肤色、冠心病、消化性溃疡等)。

多基因性状：由多个基因共同控制的性状。这些性状的变异有一系列6多基因遗传：一种遗传性状的表达受两对或两对以上基因的控制，各对基因彼此间没有显性隐性关系，每对基因对表型的效应都很小，各对基因的作用有积累效应。多基因遗传：一种遗传性状的表达受两对或两对以上基因的控制，各7多基因遗传的特征：1）纯合亲本->F1的表型一般是双亲的中间类型。2）F2个体的表型平均值大体上与F1相近，但变异幅度显著增加。3）含有环境效应。环境因子数目越大，变异越接近正态分布。4）当双亲不是极端类型时，其子女可分离出高于高亲值或低于低亲值的类型，称超亲遗传。多基因遗传的特征：1）纯合亲本->F1的表型一般是双亲的中间8基因频率(allelefrequency)：人群中一个等位基因占该位点全部基因的比例基因型频率(allelefrequency)：人群中特定基因型占该位点全部基因型的比例基因多态性(polymorphism)：一个位点上等位基因频率中最大值不超过95%

基因频率(allelefrequency)：人群中一个等位9孟德尔第一定律(独立分离)：得到父母2等位基因之一的概率为1/2孟德尔第二定律(自由组合):不同染色体上的等位基因传递独立:P{→AB|AaBb}=P{→A|Aa}×P{→B|Bb}人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件10哈代—温伯格平衡:无迁移、选择、突变，群体中的基因频率和基因型频率保持不变。

P(A)=p

,P(B)=q,

P(O)=r全部：(p+q+r)2(近交系数F一般<0.005)人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件11遗传漂变:有限群体中，除迁移、选择和突变外，基因库中仅部分个体贡献下一代配子，这种因抽样产生的随机性导致下一代基因频率变化。有效群体：群体中生育年龄个体数。有效群体大小：N=4MF/(M+F) 例：达到生育年龄男性50，女性200 N=4×50×200/(50+200)=160遗传漂变:有限群体中，除迁移、选择和突变外，基因库中仅部分12ABO血型基因型与表现型基因型表现型A型B型AB型O型A/A1000A/B0010A/O1000B/B0100B/O0100O/O0001ABO血型基因型与表现型基因型表现型A型B型AB型O型A/A13白人4种ABO基因的基因型与表现型频率

(基因频率a1:0.21,a2:0.07,b:0.06,o:0.66)基因型表现型基因型频率A1A2A1BA2BBOa1/a1a1/a2a1/ba1/oa2/a2a2/ba2/ob/bb/oo/o1101000000000010100000100000000000010000000000011000000000010.04410.02940.02520.27720.00490.00840.09240.00360.07920.4356表现型频率0.35070.09730.02520.00840.08280.43561白人4种ABO基因的基因型与表现型频率

(基因频率a1:0.14隐性(recessive)显性(dominant)共显性(codominant)表现型基因型基因型频率AAAAOP22prBBBBOq22qrOABOOABr22pq隐性(recessive)表现型基因型基因型频率AAAP2B15交叉(crossover)、互换：减数分裂中同源染色体配对４条染色单体之间，一次减数分裂至少一次交叉重组(recombination)

：奇数次互换导致一个重组交叉(crossover)、互换：减数分裂中同源染色体配对４16重组率θ(recombinationfraction)

：●无连锁→θ＝１／２●连锁→θ<１／２●连锁分析需家系资料●亲体须双杂合体才可能有信息●男女亲体θ不同重组率θ(recombinationfraction)：17◆回交(backcross)/测交(testcross)Aa×AA/aa

◆杂交(intercross)

(仅对2alleles适用)◆重组体(recombinant)◆非重组体(nonrecombinant)◆有连锁信息的条件：至少一个亲体为双杂合个体(doubleheterozygote)

◆回交(backcross)/测交(testcross)Aa18遗传度（heritability）：遗传因素在性状表现中所起作用的大小。如果性状变异完全由环境因素造成，遗传度等于零。如果性状变异完全取决于遗传因素，则其遗传度为100％。参与遗传机制的基因可以是1个、2个、几个和多个。遗传性状可以是定量、定性的。对定性形状，假定存在一个定量的“易感性”，当其超过阈值时“发病”(多基因阈值性状)。遗传度（heritability）：遗传因素在性状表现中所起19一些估算遗传度的公式：

双生子资料：h2=2(ρMZ-ρDZ)

父母子女资料：h2=2ρ父子

亲属(无父母)资料:ANOVA=>ρL=>h2ρL=(MSb-MSw)/[MSb+(n-1)MSw]

h2=2ρL

流行资料(prevalencedata):根据人群患病率Bp和患者直系亲属患病率Bo计算,

h2=2Bp[t-X(Bo)]/f(t)t=X(Bp),X(y)=Φ-1(1-y),f(t)=φ(t)一些估算遗传度的公式：20分离分析:检验家庭数据的遗传模式。估计分离率τ,比较与期望分离率的吻合度常染色体显性遗传：单基因，等位基因A/a,A致病，p(A)=p≈0,各婚配孟德尔τ：婚配型AAAaaa患病率AA*AA1001AA*Aa

1/21/201AA*aa0101Aa*Aa1/41/2¼3/4Aa*aa01/2½½aa*aa0010分离分析:检验家庭数据的遗传模式。估计分离率τ,比较与期望21最可能出现的婚配型是Aa*aa，一个子女患病一个不患病信息量最大，通常假定为Aa*aa型，患病子女数X服从二项分布b(n,τ)，欲检验τ=1/2，计算χ2

=4[∑ri-n/2

]2/nν=1

n:k个家庭子女总数,ri:家庭i患病子女数最可能出现的婚配型是Aa*aa，一个子女患病一个不患病信息量22n:k个家庭子女总数,ri:家庭i患病子女数例:乳光齿质症,亲本之一患病,共调查112子女,其中52人患病,χ2

=4[52-112/2

]2/112=0.57140.3<p<0.5该病可能属常染色体显性遗传(单基因)n:k个家庭子女总数,ri:家庭i患病子女数23常染色体隐性遗传:单基因,孟德尔分离率τ=1/4。按最大似然方法估计τ，再与1/4比较。一般计算复杂，借助计算机程序实现。◆图距x：位点间的遗传距离，可转换成θ◆遗传图谱：已知图距的基因排列

x∝θ:θ＝６％→x=６cM(Morgan)

(1cM=1000kb,１kb=1000核苷酸对）常染色体隐性遗传:单基因,孟德尔分离率τ=1/4。按最大似24◆图距函数：x与θ的关系

Haldane：x=-0.5ln(1-2θ)0≤θ<0.5x=∞其他

Kosambi:x=0.5tanh-1(2θ)１－３位点，x１2＋x23→θ13→x13◆连锁群：１→２→３→．．．人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件25◆多态性程度：1.杂合率(hiterozygosity)Ｈ＝１－Σpi2pi:第i个allele频率Ｈu＝Ｈ•n/(n-1)

ABO基因频率0.28,0.06,0.66Ｈ＝１－0.282-0.062-0.662=0.48

考虑近交：(1-F)H一般F<0.005

a个等概：Ｈ＝１－Σpi2＝1-1/aa＝1/(1-H),例：H=0.9,a≥10◆多态性程度：262.多态信息量PIC

PIC＝１－Σpi2－ΣΣ2(pipj)

2ABO基因频率0.28,0.06,0.66

PIC＝1－0.282-0.062-0.662-2(0.28

0.06)2-2(0.060.66)2=0.41

对max≤95%的多态性定义，有：H≥0.10,PIC≥0.10

突变率∝

H/(1-H)2.多态信息量PIC27似然函数◆似然函数L：观察到手头样本F的概率。对二项分布，p(A)=p,p(a)=1-p,观察到“k/n”(记为F)的概率为：P(p，F)=P(p,n,k)=Cnkpk(1-p)(n-k)例如n=4,k=1,p=0.3,P(p，F)=C410.3

0.73=0.4116如果p=0.4P(p，F)=C410.4

0.63=0.3456◆L随F和分布(参数)而变似然函数◆似然函数L：观察到手头样本F的概率。28似然函数与最大似然估计◆分布常参数化为θ，似然函数写成L(θ,F)二项分布,θ=p,F表示为(n,k)L(θ,F)=P(p,n,k)=Cnkpk(1-p)(n-k)

Ｆ已知，L(θ,F)是θ的函数，“给定θ下的概率”。◆θ

的最大似然估计：使L(θ,F)最大化的θ.

对上述例子(n=4,k=1,二项分布,θ=p)：θ(p)0.20.30.50.6L(θ,F)0.40960.41160.25000.1526似然函数与最大似然估计◆分布常参数化为θ，似然函数写成L(θ29最大似然估计◆

MLE的计算：对[მL(θ,F)／მθ]＝０求解一般，令{მln[L(θ,F)]／მθ}＝０对上述二项分布例子(n=4,k=1,θ=p):L(θ,F)=L(p,F)=Cnkpk(1-p)(n-k)

=4p(1-p)3Ln[L(p,F)]=ln(4)+ln(p)+3ln(1-p)令

{მln[L(p,F)]／მp}=1/p-3/(1-p)=0⇒

1=4p⇒

θ

的MLE为0.25。最大似然估计◆MLE的计算：对[მL(θ,F)／მθ]＝０30★MLE的单调变换仍是MLE(例如Ӫ2

→θ2)★MLE一般是有偏的★MLE一致(渐近无偏)、渐近正态人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件31假设检验实例：3例死亡1例，一般病死率57%→“疗效好”。1/3<0.57?以0.57为真病死率，100个n=3的样本：d/nN样本病例数病死数3/31957572/341123821/33296320/38240合计100300171假设检验实例：3例死亡1例，一般病死率57%→“疗效好”32总病死率=171/300=57%，但1/3样本有32个，0/3样本8个，共40个，占40%→样本可能是这40%中之一

→结论有问题★想证实疗效好(H)★收集数据→作结论?结论没有考虑数据对H的支持程度总病死率=171/300=57%，但1/3样本有32个，033科研工作一般步骤：★研究者的科学假设H★进行试验得到样本数据S★根据S对H的支持程度做出推断人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件34假设检验——概率意义的“反证法”★先设立H的对立假设H0(H记为H1)★把H0下的样本空间Ω划分为拒绝域R与接受域A(Ω=A∪R，A∩R=φ)★

观察样本S：落在A(或R)中？★根据S位置进行推断：接受H0，当S∈A；拒绝H0，当S∈R。假设检验——概率意义的“反证法”35划分A和R的依据(Ω=A∪R，A∩R=φ)α=p(R|H0)；α很小，R|H0为小概率事件，如果H0真，一次试验中{R|H0}一般不会出现实际实行：S→统计量T∈Π，T的分布已知，划分Π↔划分Ω当T为t

→t检验，Π=(-∞,∞)，A=(-tα

,tα),R={|t|≥tα}划分A和R的依据(Ω=A∪R，A∩R=φ)36似然比检验◆

T(θ)=supL(θ,F)/supL(θ0,F)

如果H1真,则T(θ)倾向于大。当T(θ)≧Tc时否定H0,Tc满足:

p(T(θ)≧Tc|H0)=α

按切贝雪夫不等式p(T(θ)≧Tc|H0)≤1/Tc∴

α≤1/Tcβ=p(T(θ)<Tc|H1)似然比检验◆T(θ)=supL(θ,F)/supL(θ0,37似然比检验◆例：5个重组事件，1个重组型，θ=0.20?H0:无重组(θ=0.5),H1:θ=0.2T(θ)=0.2×0.84/0.55=2.62144若取α=0.05,⇒Tc=20⇒

T(θ)＜Tc⇒

不能否定H0。◆P值(经验显著水准)

=p(T>T(θ)|H0)

上例，T(θ)=2.62144，P值≈1/2.62144=0.38147似然比检验◆例：5个重组事件，1个重组型，θ=0.20?38◆支持函数：(对数)似然函数。◆似然方法：不光是MAX(L(θ,F))（似然比检验时只考虑H0下似然比的分布），而是直接根据L(θ,F)推断。◆区间估计：…，连锁分析一般不做◆支持区间：比似然函数曲线最大值小m个单位处画一条横线，其与似然函数曲线的两个交点对应了两个θ值，它们构成“m单位支持区间”。一般取m=2。◆支持函数：(对数)似然函数。39◆Bayes定理：A,B1,…,Bn，已知p(A|Bi)和p(Bi),欲计算p(Bi|A)p(Bi|A)=p(BiA)/p(A)

=p(A|Bi)p(Bi)/Σp(A|Bi)p(Bi)

◆Bayes定理：A,B1,…,Bn，已知p(A|Bi)和p40例：稀有显性病,致病等位基因频率为p,E1:”患病父/母为纯合子”，E2”杂合子”，n个子女患病(F)条件下,患病父/母为纯(杂)合子的后验概率？E1的(非条件)概率为p2,E2为2p(1-p)，E1的相对概率(前概率)p2/(p2+2p(1-p))=p/(2-p)欲求后概率p(E1|F)、p(E2|F)例：稀有显性病,致病等位基因频率为p,E1:”患病父/母为41E1E2Sum前概率p/(2-p)(2-2p)/(2-p)1F条件概率10.5n联合概率p/(2-p)(1-p)0.5n-1

2-pp+(1-p)0.5n-1

2-p后概率2n-1pִ2n-1p+1-p1-pִ

2n-1p+1-p1ifn=3

4pִ

1+3p

1-pִ1+3p1E1E2Sum前概率p/(2-p)(2-2p)/(2-p)142连锁分析基础◆基因连锁(linkage)：同一染色体上两个位点的等位基因一起传递的现象。例如基因型AB|ab，形成AB和ab两种配子。(若交换则形成

Ab和aB称重组体)◆连锁分析：根据家系资料估计θ，后者可用以分析基因座之间的图距。◆θ=0.01≈>1图距或1分摩(cM),一般图距<25cM时这种近似线性关系成立。连锁分析基础◆基因连锁(linkage)：同一染色体上两个位43◆连锁平衡(linkageequilibrium):两个基因座上的等位基因独立。否则称连锁不平衡(disequilibrium)◆连锁不平衡参数δ=p(AB)-p(A)p(B)

◆若初始δ0≠0，n代随机婚配后δ变为：

δn=(1-θ)nδ0

当θ=1/2，很快达到平衡◆连锁平衡(linkageequilibrium):两个基44连锁分析方法◆直接法：重组事件k/n，直接用k/n估θ，可按二项分布计算可信区间。

问题：须确知父母基因型，但即使是已知型双杂合体父母，也有时不能明确判断重组。◆Y统计量：重组事件k/n，给定双杂合体父母相后，y=k(n-k)只随θ而变。θ=1/2时最大，θ=0时为0。Y统计量的效力低于最大似然估计。连锁分析方法45◆同胞对法(Penrose)：依同胞两性状异同检验连锁。例：W,T为基因型WW,Ww及TT,Tt的表现型，父母婚配为WT×wt,两个子女可能的基因型组合有10种：同胞1同胞2同胞1同胞2WTWTWTwTWtWtWTwtwTwTWtwTwtwtWtwtWTWtwTwt◆同胞对法(Penrose)：依同胞两性状异同检验连锁。例：46可归4类,做成四格表如下:若不连锁，则4个格子里的频数应差不多一样，可按四格表χ2检验法进行检验。

未考虑父母基因型，低效。◆受累同胞对(ASP)法：见后性状2同性状2不同性状1同AB性状1不同CD可归4类,做成四格表如下:性状2同性状2不同性状1同AB性状47◆最大似然法：maxT(θ)(似然比)改变θ∈[0,1/2]，找到极大化T(θ)者为MLE。可信区间：困难，一般计算支持区间(见后)。◆u统计量法：两代家系，仅对松散连锁有效◆似然分数法：LOD(Z(θ))，是似然比T(θ)的常用对数。Z(θ)=log10[T(θ)]=log10[L(θ,F)/L(θ0,F)]不一定最大化Z(θ)，而是计算一系列Z(θ)◆最大似然法：maxT(θ)(似然比)48例：腺瘤样息肉，显性遗传(Ff)，标记等位基因1或2。祖父是纯合体f2/f2，祖母患病已死，子女患病/未患病→祖母疾病基因型Ff，子女标记基因有12/22，→祖母标记基因型12。但祖母可能有2相,Ⅰ:F1/f2,Ⅱ:F2/f1。Ⅰ相⇒4个非重组型，Ⅱ相⇒4个重组型。两相按等概处理:L(θ)=(1-θ)4/2

+θ4/2=[(1-θ)4+θ4]/2似然比统计量T(θ)=L(θ)/L(1/2)=8[(1-θ)4+θ4]Z(θ)=log10[8]+log10[(1-θ)4+θ4]若θ=0.1，Z(θ)=0.72例：腺瘤样息肉，显性遗传(Ff)，标记等位基因1或2。祖父是49例：疾病位点等位基因记为1，2和3，标记位点是HLA（等位基因a,b,c,d）或ABO血型（等位基因A,B,O）--------------------------------------------个体表现型可能的基因型--------------------------------------------父1/3;a/bI:1a/3bII:1b/3a

母3/3;c/d3c/3d

子3/3;a/c3a/3c

女3/3;b/c3b/3c--------------------------------------------父I型下子重组，II型下女重组，似然函数为L(θ)=θ(1-θ)/2+(1-θ)θ/2=θ(1-θ)L(1/2)=1/4⇒

Z(θ)=log[4θ(1-θ)]例：疾病位点等位基因记为1，2和3，标记位点是HLA（等位基50--------------------------------------------个体表现型可能的基因型--------------------------------------------父━

I:1a/3bII:1b/3a

母3/3;c/d3c/3d

子1/3;a/c1a/3c

女1/3;b/c1b/3c

女3/3;a/d3a/3d--------------------------------------------父表现型未知，通过其他成员得其可能的基因型。I型下2重组，II型下1重组，似然函数：L(θ)=θ2(1-θ)/2+(1-θ)2θ/2=θ(1-θ)/2L(1/2)=1/8⇒Z(θ)=log[4θ(1-θ)]⇒

此3子女信息量与上面2子女同--------------------------51-------------------------------------------个体表现型可能的基因型-------------------------------------------父1/3;O1o/3o

母1/3;AI:1a/3oII:1o/3a

子1/3;O1o/3o子1/3;O1o/1o子3/3;A3a/3o--------------------------------------------因子有O型血,故母亲杂合。I下若1st子的1o来自母亲则为重组,来自父亲为非重组，II型下反之。给定任意１型，其概率为：[θ/2+(1-θ)/2]/2=1/4,是常数，在LOD里消掉，无信息贡献。次子与三子在I型下重组。L(θ)=θ2/2+(1-θ)2/2=[θ2+(1-θ)2]/2Z(θ)=log2+log[θ2+(1-θ)2]--------------------------52----------------------------------------------------------个体表现型可能的基因型----------------------------------------------------------父━

p2:3a/3o2p(1-p):3a/xo或3o/xa

母1/1;O1o/1o

女1/3;O3o/1o子1/3;A3a/1o子1/3;O3o/1o----------------------------------------------------------父的ABO基因必是a/o，疾病位点只考虑3，把其他并为“x”。记3的基因频率为p,有3种可能的基因型：1:3/3，此时3个子女基因型出现概率为1/2，条件似然Lc为1/8，无连锁信息。此情形出现的概率为p2。2:3/x,若3a/xo，则长子非重组，其余2子女重组，Lc=θ2(1-θ)/8;

3o/xa下反之,Lc=θ(1-θ)2/8。加总得Lc

=θ

(1-θ)/16，其概率2p(1-p)。--------------------------53

把条件似然按概率加权求和得到:

L(θ)=p2/8+p(1-p)θ(1-θ)/8⇒Z(θ,p)=log{4[θ(1-θ)(1-p)+p]/(1+3p)}Zmax在θ=1/2处达到(Zmax=0)，其他lod皆为负值。Z(θ,p)除了随θ改变而外，还依赖于参数p。

多个齐性家系的资料，Z(θ)值可以累加(固定θ)。一般以表格形式报告连锁分析结果，列是不同θ的值，行是不同的家系。人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件54

由于不完全外显、信息缺失、男女重组率不同等原因，Z(θ)一般需通过计算机程序计算。

资料如果有偏，似然函数L(θ)会受影响，但似然比统计量T(θ)(因而Z(θ))不受影响，因为分子分母同时受影响而抵消。

一般θ从0以步长0.05变到1/2，计算一系列的Z(θ)值

由于不完全外显、信息缺失、男女重组率不同等原因，Z(θ)55◆Morton双位点连锁分析当–2<Z(θ)<3→继续抽样当Z(θ)≧3→推断有连锁，当Z(θ)≦-2→无连锁α=0.001,β=0.01

对X连锁位点，上界为2即可。4.6Zmax～>χ21,4.6×3=13.8→渐近p=0.0002因单尾，渐近p=0.0001当考虑男女θ不同，应取3.4为上界，否则p实际上=0.00025。◆Morton双位点连锁分析56◆Morton后验Ⅰ类错误概率P(H0|s)=P(s|H0)p(H0)/[P(s|H0)p(H0)+P(s|H1)p(H1)]一般认为p(H1)=0.05(在44条染色体中，2基因位于同1条上的概率为0.044）,若β=0.5,α=0.001→3.66%的后验◆为什么连锁分析里设定的α那么小？

为了使Morton后验Ⅰ类错误概率不过大◆Morton后验Ⅰ类错误概率57◆简单假设下的切贝雪夫不等式p(T(θ)≧Tc|H0)≤1/Tc对广义似然比检验(此时θ不事先设定，而是估出)仍成立：p(Zmax≧Zc|H0)≤10-Zc

例如Zc=3对应的p值上界是0.001。◆任何观察到的Zmax，对应了一个不超过10-Zmax的经验P值。例如Zmax=4对应的经验p值≦0.0001,Zmax=1.5的经验p值≦0.031623。◆简单假设下的切贝雪夫不等式p(T(θ)≧Tc|H0)≤1/58◆θ的1-单位支持区间：高度为Zmax-1的横线与Z(θ)曲线产生两个交点。若Z(θ)在θ=0时最大，则下界取0。4.6Z

～>χ21，1个Z(θ)单位乘以4.6就转换为χ2单位。一个对θ=θ0的χ2检验在χ2达到4.6时对应了一个0.032的渐近水准。因此，上述支持区间有时被看作渐近置信区间，置信度96.8%。按切贝雪夫不等式p(Zmax≧Zc|H0)≤10–Zc，置信度下界为90%。为了使支持区间一致于检验，仅当Zmax≧3时才构造3-单位支持区间。◆θ的1-单位支持区间：高度为Zmax-1的横线与Z(θ)曲59◆等量观察数当k/n已知，则k/n=θe为θ的MLE，对θe≠0:Zmax=nlog2+(n-k)log(1-θe)+klogθe=nlog2+n(1-θe)log(1-θe)+nθelogθe=n[log2+(1-θe)log(1-θe)+θelogθe]Zmax=nlog2当θe=0

⇒解出n:n=Zmax/[log2+(1-θe)log(1-θe)+θelogθe]当θe≠0n=

Zmax/log2当θe=0k=nθe◆等量观察数60◆例：6家系连锁分析，n=24,k=0,在θe=0处得到Zmax=3.26，等量观察数

n=Zmax/log2=3.26/log2=10.83,k=0

实际观察数24比等量观察数11大，说明未知相与基因型而人为指定时夸大了资料的信息量。◆例：6家系连锁分析，n=24,k=0,在θe=0处得到61◆简单家系资料的精确检验(n家系,m子女)已知相双回交家系，可明确判断重组数k，可计算Zmax，以及结果显著的概率ps(样本空间里那些*的样点概率之和)。对不同θ值，计算的ps列于表中:当n<10,Zmax不可能>3，当n=10-15，仅Zmax(0/n)可>3,故ps=(1-θ)n，当n=16-19，仅Zmax(0/n)和Zmax(1/n)可>3,故ps=(1-θ)n+nθ(1-θ)n-1。

◆简单家系资料的精确检验(n家系,m子女)62“n双回交家系,m子女”不同θ下得到显著性结果的概率*原为nm=10**原为nm=16Z0=3Z0=2相已知相未知已知未知θ

n=10m=1*n=16m=1**n=10m=2n=10m=3nm=7n=7m=2n=4m=300.010.050.100.200.300.400.5010.9040.5990.3490.1070.0280.0060.00110.9890.8110.5150.1410.0260.0030.0002610.8190.3690.1370.0210.0040.0010.00110.9660.5720.2020.0150.0010.000080.0000310.9320.6980.4780.2100.0820.0280.00810.8690.4970.2490.0670.0220.0100.00810.8860.5410.2840.0730.0190.0060.004“n双回交家系,m子女”不同θ下得到显著性结果的概率Z0=363可见:1。如果以Zmax>3(或2)为依据，则α不再固定。故有人建议除了报道Zmax，还要报道p值。2。仅当连锁紧密时(θ=0.01)功效好。◆多重检验问题：单个检验假阳性概率α1，g次独立检验后假阳性概率α=1-(1-α1)g⇒α1=1-(1-α)1/g⇒α1≈α/g，称Bonferroni校正。

可见:64另一方面，排除掉一部分标记位点增大了剩余标记位点连锁的先验概率。二者抵消⇒以基因组为单位的假阳性概率不用校正。但对复杂性状，无事先假定的疾病位点，须通过检验来发现，不存在增大剩余标记位点连锁先验概率效应，随着标记位点增加，位点间图距缩小(或只是重复检验次数增加)以基因组为单位的假阳性概率也增加。按Bonferroni校正原理，有人提出一个简单公式(Kidd-Ott1984)：另一方面，排除掉一部分标记位点增大了剩余标记位点连锁的先65

记单个检验水准为α1，g次检验后水准约为α=gα1⇒gα1≦10-Z(这个Z控制了总水准)

⇒α1≦10-(Z+log(g))⇒为了控制总水准，取单次检验界值为Z0=Z+log(g)。

例如,当Z=3,做5次检验,可取

Z0=3+log(5)=3.69897一般可通过模拟(例如SIMULATE程序)来近似总水准。◆对受累同胞对分析情形,有人对标记位点的不同图距计算了α1和Z0：

记单个检验水准为α1，g次检验后水准约为α=gα1⇒gα166受累同胞对分析,给定相邻标记位点图距和全基因组扫描总水准α=0.05时的lod分数界值据Bonferroni校正结果，相邻标记位点图距在8cM以上时大致可视为稀疏(独立)相邻位点距离Lod分数界值单个检验水准α1Bonferroni校正的水准α10cM5cM2cM1cM0.1cM2.583.063.243.353.630.0001360.0000880.0000570.0000440.0000220.0460.0590.0930.1390.557受累同胞对分析,给定相邻标记位点图距相邻位点距离Lod分数界67◆家系资料的似然函数：L=p(x1,x2,…,xm),此处xi表示第i个家系成员的表现型。L条件独立：L=p(x)=∑gp(x,g)=∑gp(x|g)p(g)

◆Elston-Stewart算法：逐步计算条件概率L=∑p(xm-1|gm-1)p(gm-1|.)p(xm|gm)p(gm|.)，从家系最底层开始(LINKAGE)◆Lander-Breen算法：计算量随家系成员数指数增加，随标记位点数线性增加◆Kruglyak算法：定义遗传向量ν=(p1,m1,…),分量为0/1变量，以及记分函数S(ν,F),F是观察到的表现型。(GENEHUNTER)◆家系资料的似然函数：L=p(x1,x2,…,xm),此处x68家系资料的信息量◆

最大似然分数Zmax

◆

Fisher信息量I(Ô)=-d2lnL(Ô)/dÔ

2

Ô必须是θ的最大似然估计解析解

I(Ô)是θ估计值的近似方差◆期望似然分数：在θ处把每个LOD按发生概率加权求和，得到一条期望LOD曲线，ELOD一般指期望LOD曲线的最大值。家系资料的信息量◆最大似然分数Zmax69ELOD的计算例

(3子女，k重组，r=0.10,表内是Z值)θ(重组率)KP(k)0.0100.0900.1000.110Zmax０0.7290.8900.7800.7660.7510.903１0.243-1.106-0.224-0.188-0.1570.074２0.027-3.101-1.229-1.143-1.0650３0.001-5.097-2.234-2.097-1.97300.2910.4790.4800.4790.676ELOD的计算例

(3子女，k重组，r=0.10,表内是Z值70◆期望LOD对不同家系有可加性，例如，为使似然分数≥３，需要多少这样的3子女家系？3/0.48=6.23⇒大约7个。◆

MELOD：期望LOD曲线的最大值◆

EMLOD：期望最大似然分数E(Zmax)，不可加◆

ELOD≦MELOD≦EMLOD◆

检验功效：p(Zmax≥Zc),本例

p(Zmax≥3)=0，p(Zmax≥0.5)=0.729，p(Zmax≥0.05)=0.972◆期望LOD对不同家系有可加性，例如，为使似然分数≥３，需要71◆对表现型不详的家系资料，ELOD通过模拟来近似。如条件ELOD，目的是在测定标记基因型之前预测：如果测定了标记基因型，大致会得到什么样的Zmax。◆期望信息量与方差

Fisher信息量I(θ)=-d2lnL(θ)/dθ2假设有1个重组,3个非重组事件Ln[L(θ)]=lnθ+3ln(1-θ)最大值在θ=1/4处。对Ln[L(θ)]求二阶导数得:I(θ)={Ln[L(θ)]}''=-1/θ2+3/(1-θ)2◆对表现型不详的家系资料，ELOD通过模拟来近似。如条件EL72I(θ)={Ln[L(θ)]}''=-1/θ2+3/(1-θ)2I(0.25)=-1/0.252+3/0.752=21.3

此I(θ)是在MLE处计算的。期望信息量是真重组率r的函数I(r)。当结果分c类，每个观察值的期望信息量是：i(r)=∑cq2(r)/p(r)

p(r)是类别发生概率，q(r)是p(r)'例如重组与非重组，c=2,p(r)=r,q(r)=1，非重组率p(r)=1-r,q(r)=-1,i(r)=1/r+1/(1-r)=1/[r(1-r)]I(θ)={Ln[L(θ)]}''=-1/θ2+3/(1-73n个子女提供的总期望信息量是I(r)=n×i(r)1/I(r)为MLE的渐近方差。多参数情形下，I(r)取矩阵形式，称信息矩阵◆按婚配类型计算期望信息量的步骤：1.列出可能的单倍体⇒可能的基因型合并难以区分的基因型2.按表现型归组基因型⇒各型概率⇒按

i(r)=∑cq2(r)/p(r)

计算期望信息量。n个子女提供的总期望信息量是I(r)=n×i(r)74◆例：A1|B2×A1|B2型婚配，共显性。A配子概率为1/2，A2为r/2，A1为(1-r)/2双亲配子及子女基因型概率归纳如下：-------------------------------------一方父母另一方父母--------------------------A1B2A2B1(1-r)/2(1-r)/2r/2r/2-------------------------------------A1(1-r)/2A1|A1A1|B2A1|A2A1|B1B2(1-r)/2B2|A1B2|B2B2|A2B2|B1A2r/2A2|A1A2|B2A2|A2A2|B1B1r/2B1|A1B1|B2B1|A2B1|B1-------------------------------------实际上只有10种不同的子女基因型⇒

◆例：A1|B2×A1|B2型婚配，共显性。A配子概率为1/75

子女基因型及其概率这些基因型确定了9种表现型：基因型概率基因型概率A1|A1¼(1-r)2A2|A2¼r2A1|B2½(1-r)2A1|B1½r(1–r)B2|B2¼(1-r)2B1|B2½r(1–r)A1|A2½r(1–r)A2|B1½r2A2|B2½r(1–r)B1|B1¼r2基因型概率基因型概率A1|A1¼(1-r)2A2|A2¼76A1|B2×A1|B2型婚配子女表现型及其概率型号表现型概率1AA-11¼(1-r)22

AA-12½r(1–r)3AB-12½[r2+(1-r)2]4AB-11½r(1–r)5AA-22¼r26AB-22½r(1–r)7BB-11¼r28BB-12½r(1–r)9BB-22¼r(1–r)∑

1型号表现型概率1AA-11¼(1-r)22AA-12½77表现型的概率如果相同，它们的LOD分数也相同，对期望信息量的贡献也相同。因此把它们合并归为一类：

A1|B2×A1|B2婚配归类表现型及其概率类号型号PQ=P'Z(θ)11+9½(1-r)2r-1log[4(1-θ)2]2

2+4+6+82r(1-r)2-4rlog[4θ(1-θ)]35+7½r2rlog[4θ2]43½[r2+(1-r)2]2r-1log[2θ2+2(1-θ)2]∑

10类号型号PQ=P'Z(θ)11+9½(1-r)2r-1lo78

总lod=∑nZ(θ),加总是对所有表现型类别，n是各类的子女数。

一个子女的费歇信息量为：i(r)=1/[r(1-r)]+[4r(1-r)]/[r2+(1-r)2]-2

期望LOD=∑P(r)*Z(θ)，以r替代θ，得到：ELOD=(1-r2)log[2(1-r)]+r(2-r)log(2r)+½[r2+(1-r)2]log[2r2+2(1-r)2]人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件79给定真重组率r，上式提供了已知相双杂交子女的平均连锁信息量。在r=½处ELOD=0，而在r=0处达最大值0.45。因此，为了得到3或更大的期望lod，需要3/0.45=6.67，即大约7个子女。给定真重组率r，上式提供了已知相双杂交子女的平均连锁信息量。80◆多个等位基因情形下的双杂交假定2位点各有4个等位基因：ABCD和1234，考虑婚配A1/B2×C3/D4，按上述步骤，每个子女都是双杂合体，有16种可能的不同基因型，它们的概率有3种：¼(1-r)2、¼r(1-r)和¼r2。合并为3类后，类概率为(1-r)2、2r(1-r)和r2。婚配A1/B2×C3/D4每个子女能判断出2个重组事件，其Fisher期望信息量为：i(r)=2/[r(1-r)]ELOD为：ELOD=2rlog(2r)+2(1-r)log[2(1-r)]◆多个等位基因情形下的双杂交81二者都大于A1|B2×A1|B2型(2等位基因)婚配子女，因为等位基因数增多了。当r=0,ELOD=0.601,2-allele型为0.451,二者比值为1.33∴对紧密连锁，100例4-allele子女相当于133例2-allele子女。随着r增大，比值逐渐趋近于2。i(r)比值在r=0时为1，随着r增大，比值逐渐趋近于2。因此，4-allele子女的信息量大致为2-allele子女的2倍。二者都大于A1|B2×A1|B2型(2等位基因)婚配子女，因82◆已知相双回交A1|B2×A1|A1

此时k/n已知，i(r)=1/[r(1-r)]期望lod=rlog(2r)+(1-4)log[2(1-r)]，在r=0处,期望lod=0.30。这种婚配每个子女相当于一个重组事件，故常用作与其他婚配比较的基准。这种父母基因型已知的婚配，n个1子女家庭提供的信息等同于n/2个2子女家庭，也等同于1个n子女家庭提供的信息。◆已知相双回交A1|B2×A1|A183◆两子女的未知相双杂交

双杂合体为I相：A1|B2或II相：A2|B1，纯合体为A1|A1，假定一个子女为基因型为x=A1|A1，x在I相下是非重组型，II相下是重组型⇒

p(x)=p(x|I)p(I)+p(x|II)p(II)=½(1-r)½+½r½=¼与r无关，对似然函数及LOD没有贡献，其他基因型也如此。故未知相双杂交的一个子女对连锁分析无信息贡献。◆两子女的未知相双杂交842子女情形:设x1=x2=A1|A1，对给定相，2子女条件独立p(x1,x2)=p(x1,x2|I)p(I)+p(x1,x2|II)p(II)=¼(1-r)2½+¼r2½=[(1-r)2+r2]/8≙f1

对子女基因型组合x1=A1|A1，x2=A2|A1p(x1,x2)=p(x1,x2|I)p(I)+p(x1,x2|II)p(II)=¼(1-r)r

½+¼(1-r)r

½

=(1-r)r/4≙f2

2子女情形:设x1=x2=A1|A1，对给定相，2子女条85其他所有可能的子女基因型组合概率都是f1(=[(1-r)2+r2]/8)或f2(=(1-r)r/4):子女2子女1A1|A1B2|A1A2|A1B1|A1A1|A1f1f1f2F2B2|A1f1F1f2F2A2|A1f2f2f1F1B1|A1f2f2f1f1其他所有可能的子女基因型组合概率都是f1(=[(1-r)2+86把相同概率的基因型组合归组,得到:类1指在I相下非重组,类2指在I相下重组。可见在亲体相不清楚时子女基因型不独立。这个表的相关系数ρ=(1-2r)2,1-2r称为连锁参数，当r=0，ρ=1，否则>0。子女2子女1类1类2∑

类1[(1-r)2+r2]/2r(1-r)1/2类2r(1-r)[(1-r)2+r2]/21/2∑

1/21/21把相同概率的基因型组合归组,得到:子女2子女1类1类2∑类87此表可进一步合并，得到2个类别：2子女要么都重组要么都不重组(类别1)，以及一个重组一个不重组(类别2)。只要两个位点都处于连锁平衡，两类别的概率就独立于人群等位基因频率。类别概率p导数qZ(θ)类别1(1-r)2+r2-2(1-2r)log[2θ2+2(1-θ)2]类别22r(1-r)2(1-2r)log[4θ(1-θ)]∑

10此表可进一步合并，得到2个类别：2子女要么都重组要么都不重组88每同胞对的期望信息量为i(r)=[2(1-2r)2]/{r(1-r)[1-2r(1-r)]}在无重组的极限情形，此i(r)与已知相双回交2子女的i(r)=2/[r(1-r)]一样。故在r=0时，未知相并不降低重组率估计值的精度。类别概率p导数qZ(θ)类别1(1-r)2+r2-2(1-2r)log[2θ2+2(1-θ)2]类别22r(1-r)2(1-2r)log[4θ(1-θ)]∑

10类别概率p导数qZ(θ)类别1(1-r)2+r2-2(1-89期望LOD=2r(1-r)log[4r(1-r)]+[r2+(1-r)2]log[2r2+2(1-r)2]当r=0，ELOD=0.30，是已知相双回交一个子女的ELOD。未知相导致信息损失一半。已知相2子女的ELOD与未知相2子女ELOD比值R在r=0时为2,即R(0)=2,R(0.1)=3.32,R(0.2)=5.82,R(0.3)=12.80,R(0.5)=∞。对n个2子女未知相双回交家系，可直接估计重组率：期望LOD=2r(1-r)log[4r(1-r)]+[r290n个2子女未知相双回交家系，其中类别2(2子女1个重组1个非重组)家系数为k。类别2家系概率为2r(1-r)，我们又可写成2r(1-r)=k/n，求解r，得到：

Ӫ=[1-√(1-k/n)]/2

其近似标准差为1/√[n×i(r)]以Ӫ代r，得到标准差估计值。n个2子女未知相双回交家系，其中类别2(2子女1个重91◆

受累同胞对(ASP)法认为标记基因与疾病基因连锁，故集中考虑患病子女。巧妙地避开了不完全外显(penetrance)问题，但受到拟表现型(thenocopy)干扰。观察子代接受同样标记基因(基因同源,IBD)情况,例如,父母标记基因有4种alleles,二同胞可能的同源基因数有0、1和2，按孟德尔方式，其出现比例为1：2：1。如果紧密连锁，父母可能会把标记基因的一个等位基因和疾病一起传给后代，导致共享IBD数增加。◆受累同胞对(ASP)法92记共享i个IBD基因的概率为ki,i=0,1,2，资料中观察到的相应比例为Ќi,在无连锁情形，k0=¼,k1=½,k2=¼。◆Minmax检验(Whittemore-Tu1998)

u=1.04476(1.58-2.58Ќ0–1.87Ќ1)n½Ќi为共享i个IBD基因的比例，n为同胞对总数，u～N(0,1)，Minmax为最大风险极小化。当Ќ0=¼,Ќ1=½，u=0。记共享i个IBD基因的概率为ki,i=0,1,2，资料中观93◆均数检验(meantest)：计数亲体传递的共享IBD基因个数(只有0或1个)；例如俩亲体的标记基因型为1/2和3/4，受累同胞对的基因型为1/3和1/4，则亲体“1/2”的分数为1，“3/4”为0。p为传递了1个共享IBD基因的亲体比例,计算u=(2p–1)n½,u～N(0,1),当|u|太大,则倾向于认为存在连锁。例如:301个亲体中173个传递了1个共享IBD基因，u=(2*173/301–1)√301=2.602403⇒p=0.0046

均数检验对显性性状功效高◆均数检验(meantest)：计数亲体传递的共享IBD基94◆比例检验(proportiontest)：Ќ2的期望值在无连锁时是¼，据此构造检验统计量：

u=(4Ќ2–1)(n/3)½

n为同胞对数。在H0(无连锁)情形下，u～N(0,1)。◆ASP方法与LOD分析

Zmax是ASP方法观察到的共享IBD基因总个数的单调变换，因此，在适当选择界值后，均数检验等价于LOD检验。◆比例检验(proportiontest)：Ќ2的期望值在95薛禾生(010shxue@薛禾生(010shxue@96人类遗传统计基础——

术语、概念、基础统计2004年10月，北京人类遗传统计基础——

术语、概念、基础统计2004年10月，97常用术语与概念染色体(chromosome，46条，23对同源染色体(homologouschromosome))有丝分裂(mitosis)：DNA复制形成姐妹染色单体(chromatid)→姐妹染色单体分开进入新细胞。减数分裂(miosis):

DNA复制形成姐妹染色单体→同源染色体配对(四倍体)、交换→“同源染色体”分开进入新细胞→“姐妹染色单体”分开形成配子进入新细胞。单倍型(haplotype):一条染色体上不同基因座上来自同一个亲体的基因排列。常用术语与概念染色体(chromosome，46条，23对同98遗传密码：DNA链上不同的碱基排列。为了编码20种氨基酸，需要最少3个碱基组成1个序列片段，称三联体密码(tripletcode)。每个三联体(如AAA)在mRNA上的副本(UUU)称为一个密码子(codon)。地球上所有生物都具有统一的遗传密码。同一氨基酸可有好几个密码，密码子的专一性主要由前两个碱基决定。64个密码中61个都对应了相应的氨基酸，其中一个(AUG，对应甲硫氨酸的唯一密码)兼具起始密码功能，另有3个终止密码(UAA、UAG和UGA)。遗传密码：DNA链上不同的碱基排列。为了编码20种氨基酸，需99基因(gene)：完成特定功能的一段核苷酸序列。基因座(locus)：基因在染色体上的位置等位基因(alleles)：同一位点上可能出现的基因，例如ABO血型基因基因型(genotype)：同一位点上两个等位基因的组合纯合体(homozygote):如A/A杂合体(heterozygote):如A/O表现型(phenotype)：基因型控制的性状基因(gene)：完成特定功能的一段核苷酸序列。100

表现型与基因型并非一一对应关系。单基因性状：由单个基因控制的性状。这些性状之间的差别明显，一般没有中间过渡类型，呈不连续变异(质量差异)，称为质量性状（qualitativecharacter）。如单眼皮/双眼皮，卷舌，用手习惯，卷发/直发，血友病、色盲等。单基因性状属于孟德尔式遗传。表现型与基因型并非一一对应关系。101多基因性状：由多个基因共同控制的性状。这些性状的变异有一系列过渡类型彼此间只有数量的差别，没有明显质的界限，呈连续变异。因此，多基因性状又称为数量性状（quantitativecharacter）。人类性状多是数量性状(如智力、身高、肤色、冠心病、消化性溃疡等)。

多基因性状：由多个基因共同控制的性状。这些性状的变异有一系列102多基因遗传：一种遗传性状的表达受两对或两对以上基因的控制，各对基因彼此间没有显性隐性关系，每对基因对表型的效应都很小，各对基因的作用有积累效应。多基因遗传：一种遗传性状的表达受两对或两对以上基因的控制，各103多基因遗传的特征：1）纯合亲本->F1的表型一般是双亲的中间类型。2）F2个体的表型平均值大体上与F1相近，但变异幅度显著增加。3）含有环境效应。环境因子数目越大，变异越接近正态分布。4）当双亲不是极端类型时，其子女可分离出高于高亲值或低于低亲值的类型，称超亲遗传。多基因遗传的特征：1）纯合亲本->F1的表型一般是双亲的中间104基因频率(allelefrequency)：人群中一个等位基因占该位点全部基因的比例基因型频率(allelefrequency)：人群中特定基因型占该位点全部基因型的比例基因多态性(polymorphism)：一个位点上等位基因频率中最大值不超过95%

基因频率(allelefrequency)：人群中一个等位105孟德尔第一定律(独立分离)：得到父母2等位基因之一的概率为1/2孟德尔第二定律(自由组合):不同染色体上的等位基因传递独立:P{→AB|AaBb}=P{→A|Aa}×P{→B|Bb}人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件106哈代—温伯格平衡:无迁移、选择、突变，群体中的基因频率和基因型频率保持不变。

P(A)=p

,P(B)=q,

P(O)=r全部：(p+q+r)2(近交系数F一般<0.005)人类遗传统计基础—术语、概念、基础统计课件107遗传漂变:有限群体中，除迁移、选择和突变外，基因库中仅部分个体贡献下一代配子，这种因抽样产生的随