基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展课件

基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1DatafromWHOwebsiteDatafromWHOwebsite中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤发病率中国2013中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013驱动基因：

NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.驱动基因：

NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012Nov;22(11):2109-19.2012年腺癌驱动基因（东亚）腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.wi基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotini基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotini细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib（可逆）酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib（不可逆）细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinib酪一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

对于EGFR突变患者疗效肯定StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前发表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFRMut+患者一线治疗的推荐一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

对于EGFR突变一/二代EGFR-TKI疗效对比

二代TKI未显优势2014ASCOABS#8018一/二代EGFR-TKI疗效对比

二代TKI未显优势2014ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3Lux-Lung6皮疹,all(%)Grade3/4817732801366.23.1891680.814.6腹泻,all(%)Grade3/444325152546.63.8951488.35.4甲沟炎,all(%)Grade3/4NA40NR13.50.3571132.60剂量减低人数ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3LUX-Lung6任何(%)20¶6*21*16.1-32.2一次(%)--(20)**-3827二次(%)--(5)**-196*dosereductionduetoAE**fromCSR¶dosemodificationorinterruptionduetoAE一/二代EGFR-TKI安全性对比

重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lu重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制LeciaV.Sequist,etal.SciTranslMed，2011耐药前和耐药后均进行组织分析采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析:13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变FISH方法检测EGFR

和MET

扩增

IHC方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制，其中继发性T790M突变约占50%。如何解决？三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂可抑制T790M突变对EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反应少Clovis公司产品WalterAO,etal.CancerDiscov.2013Nov21.第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度选择的ECO-1686I期研究患者特征

约75%直接来自于TKI耐药进展

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计N1915139662平均年龄595753686559女性（%）798077678377亚裔（%）21023221716ECOG0（%）164015335027之前接受治疗线数（中位）433.533.53之前TKI结束立即开始748762676773之前TKI的线数211122HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期研究患者特征

约75%直接来自于TKICO-1686I期临床研究

初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用

不同剂量水平的CO-1686疗效确切HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期临床研究

初步显示对T790M患者疗效2持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mgBID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS的K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者；仅包含中心确认T790M状态的患者HeatherWakelee.2014ELCC,93o.持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mgCO-1686耐受性非常好—高血糖主要为无症状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者，N=62大于10%的患者发生治疗相关的不良事件；排除肿瘤相关的AEs，如：疾病进展。

1级（%）2级（%）3级（%）4级（%）高血糖（随机血糖）pl；4例患者已知糖尿病157190恶心181100腹泻15300食欲下降8820呕吐15020疲劳7720肌痛11200QTc延长3350HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好—高血糖主要为无症状性且用单一的口CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停药

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396仍在用药患者9131174停药患者102222仍在用药患者比例（%）4787857867T790M+/未知患者仍在用药比例（%）5486898380停药主要原因

研究者评估为PD41211不良事件10000死亡（非药物相关）30001撤销同意10000其他11010HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停药

900F与一、二代TKI不良反应发生率对比1Milleretal.Lancet(2012)2Shepherdetal.NEJM(2005)

CO-1686HBr所有剂量TEAE（N=43）对照组LUXLUNG-1TEAE（N=195）1对照组BR.21TEAE（N=242）2腹泻9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%HeatherWakelee.2014ELCC,93o.TEAE：治疗相关不良事件与一、二代TKI不良反应发生率对比1MilleretaCO-16862014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入组前仅接受一次TKI治疗，且TKI治疗后立即入组进展后活检T790M+“TIGER-3”-like二线及以上TKI或化疗治疗后进展的患者进展后活检T790M+500mgBIDN=50-75750mgBIDN=50-751000mgBIDN=50-75750mgBIDN=751000mgBIDN=75TIGER1（2/3期）新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者1：1随机分配到CO1686和厄洛替尼组主要研究终点：PFSTIGER2（2期）患者仅接受一线TKI治疗且进展活检证实为T790M+主要研究终点为ORRTIGER3（3期）TKI治疗进展随机分到CO1686和化疗组TIGER4（2期）TIGER2-like研究患者，血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-16862014年登记的2/3期研究“TIGER-AZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M+可评估患者,扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDAZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mAZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD20mg40mg80mg160mgN(50)3171713ORR(%)67122423Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.AZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：ErlotiniNecitumumab：SQUIRE-研究背景

鳞癌占NSCLC的25-30%相较于非鳞癌，鳞癌进展有限缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效，鳞癌亚组获益最大Necitumumab（Neci：IMC-11F8）是一个人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）是晚期或转移性鳞状NSCLC的标准治疗N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.Necitumumab：SQUIRE-研究背景鳞癌占NSSQUIRE－研究设计筛选入组标准IV期鳞状NSCLC*ECOGPS0-2吉西他滨/顺铂+Neciq3w(N=545)Necitumumab（800mgD1,8）

吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）吉西他滨/顺铂

q3w(N=548)吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）R*AJCC第7版,UICC第7版CRRPSD11PDNeciq3w800mgD1,8PD

PD最大6周期随机（R）化分层：ECOGPS（0-1vs2）；地理区域（北美，欧洲，澳大利亚vs南美，南非，印第安vs东亚）病人选择不基于EGFR蛋白表达肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每６周强制检测N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE－研究设计筛选吉西他滨/顺铂+Neciq3wSQUIRE：主要研究终点：OS(ITT)吉西他滨/顺铂+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他滨/顺铂54849443537930825421918215311580634933271997310总生存（%）病人／事件吉西他滨／顺铂＋Neci：545/418吉西他滨/顺铂：548/442从随机开始的时间（月）HR(95%CI):0.84(0.74,0.96)P=0.012**分层Logrank检验

N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE：主要研究终点：OS(ITT)吉西他滨/顺SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者评估004812162024283220406080100PFS(%)时间(月)Gem-Cis+Neci

(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis

(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70岁(n=205)<70岁(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者评估00SQUIRE：肿瘤缓解情况(ITT)*Cochran-Mantel-Haenszel

检验（分层）ResponseassessedaccordingtoRECIST1.0:Therasseetal,JNatlCancerInst2009,92:205-16吉西他滨/顺铂+Neci

(N=545)吉西他滨/顺铂(N=548)总缓解率（ORR，CR+PR）ORR，%（95%CI）31.2（27.4，35.2）28.8（25.2，32.8）P值0.400*疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）56(38.1)33(22.8)DCR，%（95%CI）81.8（78.4，84.8）77.0（73.3，80.3）P值0.043*N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE：肿瘤缓解情况(ITT)*Cochran-基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：ErlotiniCrizotinib的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活酪氨酸激酶受体之一的间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）染色体重排在NSCLC中约占3-7%Crizotinib的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常一代ALK抑制剂—克唑替尼DavidPlanchard.TargOncol(2013)8:3–14注：PROFILE1007化疗对照组PFS3.0个月一代ALK抑制剂—克唑替尼DavidPlanchard.第二代ALK抑制剂：Ceritinib(LDK378)LucFriboulet，etal.CancerDiscovery2014;4:662-673.Ceritinb是ATP竞争性的、有力的、选择性的ALK抑制剂。体外研究显示，Ceritinib对于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。对于H3122和H2228两种ALK重排肺癌细胞系的抑制作用也比克唑替尼更强。第二代ALK抑制剂：Ceritinib(LDK378)Luc2013ASCO：对于克唑替尼治疗失败

的ALK+患者Ceritinib仍然有效ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC，LDK378治疗ORR=60%；PFS=8.6个月LDK378既往克唑替尼治疗未经克唑替尼治疗靶病变自基线最大变化LDK378400-750mg/d自基线最大变化(%)·PFS事件100806040200-20-40-60-80-1002013ASCO：对于克唑替尼治疗失败

的ALK+患者Cer2014ASCO：ASCEND-1研究

Ceritinib治疗ALK重排阳性NSCLC患者开放，多中心，剂量递增性I期临床研究，11个国家、20个中心参与主要终点：验证Ceritinib（LDK378）750mg/d剂量的疗效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.*ALK重排阳性结果由FISH判定；**除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治疗ALK重排阳性*病理确诊肿瘤IIIB/IV期ECOGPS0-2允许无症状脑转移患者入组(N=255)既往接受过ALK抑制剂治疗**

（n=163）从未接受过ALK抑制剂治疗（n=83）Ceritinib(LDK378)750mg/dNSCLC以外的恶性肿瘤

（n=9）2014ASCO：ASCEND-1研究

Ceritinib治ASCEND-1：主要研究结果终点总体（n=246）既往ALKi治疗(n=163)未接受过ALKi治疗(n=83)ORR(%)144（58.5%）89（54.6%）55（66.3%）[95%CI][52.1，64.8][46.6，62.4][55.1，76.3]中位DOR，月（n=180）9.7月（n=180）7.4月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.9，11.4][5.4，10.1][5.6，NE]12个月DOR率（n=144）33.0%（n=144）17.9%（n=89）65.2%（n=55）中位至首次应答时间，n=1806.1周（n=180）6.1周（n=121）6.1周（n=59）[范围][3.0，24.1][4.6，24.1][3.0，24.1]中位PFS，n=1807.0月（n=180）6.9月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.2，10.1][5.4，8.7][6.7，NE]12个月PFS率39.1%28.4%61.3%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003ˆ.ORR:客观缓解率;DOR:缓解持续时间;PFS:无进展生存期;CI:置信区间;ALKi:ALK抑制剂;NE:无法评估ASCEND-1：主要研究结果终点总体（n=246）既往ALASCEND-1：最常见的治疗相关性不良事件(n=246)发生率(%)所有级别3/4级最常见不良事件（AEs）腹泻86%6%恶心80%4%呕吐60%4%乏力52%5%腹痛54%2%便秘29%0%食欲下降34%1%间质性肺病/肺炎4%3%主要实验室异常指标血红蛋白降低84%5%ALT升高80%27%AST升高75%13%肌酐升高58%2%血糖升高49%13%血磷降低36%7%脂肪酶升高28%10%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.3%患者QTc延长＞60ms，1例接受700mg剂量的患者QTc延长＞500msASCEND-1：最常见的治疗相关性不良事件(n=246)发AEs相关性剂量调整和试验中断或中止59%（150/255）患者经历至少1次剂量减少9.4%（24/255）患者由于AEs导致试验中止3.9%（10/255）患者出现间质性肺炎/肺炎*

-3个患者试验中止，包括1例死亡

-存活的间质性肺炎/肺炎患者进行剂量调整和/或试验中断*1例接受700mg/d剂量的患者也出现肺炎Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.AEs相关性剂量调整和试验中断或中止59%（150/255）基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：ErlotiniHGF/MET信号通路及其在肿瘤发生中的作用BirchmeierC，etal.NatRevMolecCellBiol2003实体肿瘤中MET信号通路的调节异常，与不良预后相关。在NSCLC中：MET高拷贝数与OS缩短相关(HR=1.877,P=0.0414)术后随访，MET阳性患者死亡

风险更高(HR=1.618,P=0.024)D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.HGF/MET信号通路及其在肿瘤发生中的作用BirchmeiMET和EGFR经常共表达和共活化1MET上调EGFR配体1EGFR－TKIs获得性耐药NSCLC患者可见MET扩增21MatsubaraD,etal.AmJPathol2010;2.EngelmanJA&JännePA,ClinCancerRes2008.靶向MET和EGFR信号通路

降低肿瘤细胞增殖及生存TumourcellStromaHGFOnartuzumabTumourHGFEGFRErlotinibMotility

migrationInvasionSurvivalProliferationDecreasing

angiogenesisVEGFVEGFR2(KDR)METD.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.MET和EGFR经常共表达和共活化11MatsubaraOnartuzumab：单臂(单价体)anti-MET抗体Onartuzumab与MET结合，且不会引起MET二聚体化及下游信号通路的激活Onartuzumab防止配体与MET结合，

也不会促进MET二聚体化METMET双臂MET抗体可预防配体与MET结合，但会引起MET二聚体化，激活信号通路D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.RidgwayJBB,etal.ProteinEng1996;NguyenTH,etal.CancerGeneTher2003KongBeltranM,etal.CancerCell2004;MartensT,etal.ClinCancerRes2008MerchantM,etal.ProcAcadSciUSA2013Onartuzumab：单臂(单价体)anti-MET抗体SpigelD,etal.JClinOncol2013,31:4105II期临床研究(OAM4558g):METIHC状态或可预测Onartuzumab联合厄洛替尼临床获益+=censoredTime(months)0369121518PFSprobability0.00.81.0PFS(ITT)

中位PFS(月):2.6vs2.2HR=1.09,p=0.69Placebo+erlotinibOnartuzumab+erlotinibMETIHC阳性(2+/3+)

中位PFS(月:1.5vs2.9

(HRHR=0.53,p=0.04Time(months)0369121518PFSprobability0.00.81.0METIHC阳性(2+/3+)

中位OS(月):3.8vs12.6

HR=0.37,p=0.002Time(months)036912151821OSprobability0.00.81.0SpigelD,etal.JClinOncolII期临床研究(OAM4558g):PFS获益与MET

IHC状态相关，与FISH无相关性METFISH阳性METFISH阴性D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.SpigelD,etal.JClinOncol2013,31:4105II期临床研究(OAM4558g):PFS获益与MET

IHOnartuzumab联合厄洛替尼

全球III期临床试验METLung：

研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性、Qol、PKD.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.IIIB/IV期NSCLC曾系统化疗的2L/3L患者METIHC2+/3+ECOGPS0/1足够的器官功能N=490MetMAb15mg/kgIVq3w+厄洛替尼150mgPOQDPlaceboIVq3w+厄洛替尼150mg/dPOQD疾病进展R1:1分层因素：

EGFR状态:活化突变vs野生型METIHC:2+vs3+既往治疗:一线vs二线组织学类型：鳞癌vs非鳞癌NCT01456325疾病进展生存随访生存随访不允许交叉Onartuzumab联合厄洛替尼

全球III期临床试验MEMETLung：OS(主要终点)中位OS9.1月（95％CI7.7—10.2）中位OS6.8月（95％CI6.1—7.5）HR=1.27(95%CI:0.98－1.65)P＝0.07安慰剂＋厄洛替尼Onartuzumab+厄洛替尼OSD.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)安慰剂+厄洛替尼(n=249)+

删失

Numberofpatientsatrisk:METLung：OS(主要终点)中位OS9.1月中位OSMETLung：PFSOnartuzumab+厄洛替尼(n=250)安慰剂+厄洛替尼(n=249)+

删失

中位PFS2.6月（95％CI1.5—2.8）中位OS2.7月（95％CI2.4—2.9）HR=0.99(95%CI:0.81－1.2)P＝0.92Numberofpatientsatrisk:安慰剂＋厄洛替尼Onartuzumab+厄洛替尼ORR：8.8％安慰剂+厄洛替尼vs.6.4%Onartuzumab+厄洛替尼D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.METLung：PFSOnartuzumab+厄洛替尼(nMETLung：发生率>15%的不良反应安慰剂＋厄洛替尼N=244(%)Onartuzumab+厄洛替尼

N=248(%)所有级别(%)3~4级(%)所有级别(%)3~4级(%)皮疹375398腹泻474303痤疮样皮炎263324食欲减退323290.8恶心263282乏力305274外周水肿80220.8呼吸困难195225皮肤干燥220200.4低白蛋白血症40174呕吐150150.4咳嗽220140D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.METLung：发生率>15%的不良反应安慰剂＋厄洛替尼METLung失败思考患者选择问题？应选择EGFR突变患者入组？METIHC阳性入组标准太低？期待后续结果……D.R.Spigel,etal.2014ASCOAbstract8000.METLung失败思考患者选择问题？应选择EGFR突变患者基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：ErlotiniOuS-HI.JClinPathol2013;May9[Epubaheadofprint]BergethonK,etal.JClinOncol.2012Mar10;30(8):863-70.ROS1简介在1073例大样本的NSCLC组织标本中FISH筛查，ROS1重排比例1.7%ROS1重排主要发生在年轻，不吸烟的患者中ROS1阳性的腺癌患者，组织学级别更高ROS1阳性和阴性患者OS无差别ROS1重排NSCLC患者吸烟状态(N=58)ROS1重排NSCLC患者的融合伴侣(N=62)Unknown2%Former/

current

smoker

29%Never-smoker

69%FIG

3%TPM3

3%ERZ

2%LRIG3

1%KDELR2

1%CCDC6

1%Unknown

24%CD74

49%SLC34A2

10%SDC4

6%OuS-HI.JClinPathol2013;MROS1阳性的NSCLC患者

使用Crizotinib后的临床缓解率

*该患者ALK+阳性

数据截止到2013年4月.Bestchangefrombaseline(%)100806040200–20–40–60–80–100*S-HIOu,etal.2013WCLC,abstract2777.ROS1+N=36CR2PR20ORR61%8周DCR81%16周DCR67%PDSDPRCRROS1阳性的NSCLC患者

使用Crizotinib后的临BRAF突变:Dabrafenib（GSK-2118436）PanchardD,etal.2013ASCOAbstract8009.BRAFV600E突变在NSCLC中的发生率：2.3%单臂II期研究：BRAFV600ENSCLC一次或多次化疗后StageIN=20StageIIN=20主要研究终点：ORRDabrafenib150mgbidBestTumorresponseN=20CR0PR8（40%）SD4（20%）NE2（10%）ORR40%95%CI19.1-63.9%DCR60%95%CI36.1-80.9%BRAF突变:Dabrafenib（GSK-211843研究NPR(%)PFS(月）OS(月）结论Selumetinib+多西他赛vs.多西他赛（2012ASCO）444337%0%5.2KRAS突变患者中Selumetinib+多西他赛值得III期研究Selumetinib+厄洛替尼vs.Selumetinib（2013ASCOabstract8026)30910%0%2.33.812.8NRKRAS突变患者中单药Selumetinib有作用，但联合厄洛替尼组无效且毒性反应大Trametinib+培美曲赛（2013ASCOabstract8027)2217%4.1--Trametinib+培美曲赛值得II期研究（注：KRAS突变和野生亚组都有获益）Trametinib+多西他赛（2013ASCOabstract8028)2128%NRNRTrametinib+多西他赛值得II期研究（注：KRAS突变和野生亚组都有获益）Trametinibvs.多西他赛（2013ASCOabstract8029)864312%12%2.92.9--KRAS突变患者中单药Trametinib

有作用，但并不优于标准化疗，且安全性不佳MEK抑制剂：临床研究汇总

Selumetinib/Trametinib：口服，KRAS信号传导通路下游MEK1/2抑制剂

研究NPR(%)PFS(月）OS(月）结论Selumetin总结

基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：对于EGFR突变患者，一、二代TKI疗效明确，第三代TKI为T790M+患者提供了选择；对于未选择的鳞癌患者，EGFR大分子抗体显示疗效，但获益仍有限。ALK靶点：对于克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者，二代ALK抑制剂的使用可进一步延长患者生存。Met靶点：MetMAb

III期研究未显示如II期研究一般的获益，对于Met靶点，究竟哪一项指标是MetMab的疗效预测标志物仍需进一步探索。其他靶点：发生率低，尚需进一步研究总结

基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：对于EGFThankYouThankYou基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展57基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1DatafromWHOwebsiteDatafromWHOwebsite中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤发病率中国2013中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013驱动基因：

NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.驱动基因：

NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012Nov;22(11):2109-19.2012年腺癌驱动基因（东亚）腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.wi基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotini基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotini细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib（可逆）酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib（不可逆）细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinib酪一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

对于EGFR突变患者疗效肯定StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前发表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFRMut+患者一线治疗的推荐一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

对于EGFR突变一/二代EGFR-TKI疗效对比

二代TKI未显优势2014ASCOABS#8018一/二代EGFR-TKI疗效对比

二代TKI未显优势2014ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3Lux-Lung6皮疹,all(%)Grade3/4817732801366.23.1891680.814.6腹泻,all(%)Grade3/444325152546.63.8951488.35.4甲沟炎,all(%)Grade3/4NA40NR13.50.3571132.60剂量减低人数ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3LUX-Lung6任何(%)20¶6*21*16.1-32.2一次(%)--(20)**-3827二次(%)--(5)**-196*dosereductionduetoAE**fromCSR¶dosemodificationorinterruptionduetoAE一/二代EGFR-TKI安全性对比

重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lu重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制LeciaV.Sequist,etal.SciTranslMed，2011耐药前和耐药后均进行组织分析采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析:13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变FISH方法检测EGFR

和MET

扩增

IHC方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制，其中继发性T790M突变约占50%。如何解决？三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂可抑制T790M突变对EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反应少Clovis公司产品WalterAO,etal.CancerDiscov.2013Nov21.第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度选择的ECO-1686I期研究患者特征

约75%直接来自于TKI耐药进展

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计N1915139662平均年龄595753686559女性（%）798077678377亚裔（%）21023221716ECOG0（%）164015335027之前接受治疗线数（中位）433.533.53之前TKI结束立即开始748762676773之前TKI的线数211122HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期研究患者特征

约75%直接来自于TKICO-1686I期临床研究

初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用

不同剂量水平的CO-1686疗效确切HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期临床研究

初步显示对T790M患者疗效2持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mgBID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS的K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者；仅包含中心确认T790M状态的患者HeatherWakelee.2014ELCC,93o.持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mgCO-1686耐受性非常好—高血糖主要为无症状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者，N=62大于10%的患者发生治疗相关的不良事件；排除肿瘤相关的AEs，如：疾病进展。

1级（%）2级（%）3级（%）4级（%）高血糖（随机血糖）pl；4例患者已知糖尿病157190恶心181100腹泻15300食欲下降8820呕吐15020疲劳7720肌痛11200QTc延长3350HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好—高血糖主要为无症状性且用单一的口CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停药

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396仍在用药患者9131174停药患者102222仍在用药患者比例（%）4787857867T790M+/未知患者仍在用药比例（%）5486898380停药主要原因

研究者评估为PD41211不良事件10000死亡（非药物相关）30001撤销同意10000其他11010HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停药

900F与一、二代TKI不良反应发生率对比1Milleretal.Lancet(2012)2Shepherdetal.NEJM(2005)

CO-1686HBr所有剂量TEAE（N=43）对照组LUXLUNG-1TEAE（N=195）1对照组BR.21TEAE（N=242）2腹泻9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%HeatherWakelee.2014ELCC,93o.TEAE：治疗相关不良事件与一、二代TKI不良反应发生率对比1MilleretaCO-16862014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入组前仅接受一次TKI治疗，且TKI治疗后立即入组进展后活检T790M+“TIGER-3”-like二线及以上TKI或化疗治疗后进展的患者进展后活检T790M+500mgBIDN=50-75750mgBIDN=50-751000mgBIDN=50-75750mgBIDN=751000mgBIDN=75TIGER1（2/3期）新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者1：1随机分配到CO1686和厄洛替尼组主要研究终点：PFSTIGER2（2期）患者仅接受一线TKI治疗且进展活检证实为T790M+主要研究终点为ORRTIGER3（3期）TKI治疗进展随机分到CO1686和化疗组TIGER4（2期）TIGER2-like研究患者，血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-16862014年登记的2/3期研究“TIGER-AZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M+可评估患者,扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDAZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mAZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD20mg40mg80mg160mgN(50)3171713ORR(%)67122423Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.AZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；

Afatinib，Dacomitinib；

CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：ErlotiniNecitumumab：SQUIRE-研究背景

鳞癌占NSCLC的25-30%相较于非鳞癌，鳞癌进展有限缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效，鳞癌亚组获益最大Necitumumab（Neci：IMC-11F8）是一个人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）是晚期或转移性鳞状NSCLC的标准治疗N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.Necitumumab：SQUIRE-研究背景鳞癌占NSSQUIRE－研究设计筛选入组标准IV期鳞状NSCLC*ECOGPS0-2吉西他滨/顺铂+Neciq3w(N=545)Necitumumab（800mgD1,8）

吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）吉西他滨/顺铂

q3w(N=548)吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）R*AJCC第7版,UICC第7版CRRPSD11PDNeciq3w800mgD1,8PD

PD最大6周期随机（R）化分层：ECOGPS（0-1vs2）；地理区域（北美，欧洲，澳大利亚vs南美，南非，印第安vs东亚）病人选择不基于EGFR蛋白表达肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每６周强制检测N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE－研究设计筛选吉西他滨/顺铂+Neciq3wSQUIRE：主要研究终点：OS(ITT)吉西他滨/顺铂+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他滨/顺铂54849443537930825421918215311580634933271997310总生存（%）病人／事件吉西他滨／顺铂＋Neci：545/418吉西他滨/顺铂：548/442从随机开始的时间（月）HR(95%CI):0.84(0.74,0.96)P=0.012**分层Logrank检验

N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE：主要研究终点：OS(ITT)吉西他滨/顺SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者评估004812162024283220406080100PFS(%)时间(月)Gem-Cis+Neci

(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis

(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70岁(n=205)<70岁(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者评估00SQUIRE：肿瘤缓解情况(ITT)*Cochran-Mantel-Haenszel

检验（分层）ResponseassessedaccordingtoRECIST1.0:Therasseetal,JNatlCancerInst2009,92:205-16吉西他滨/顺铂+Neci

(N=545)吉西他滨/顺铂(N=548)总缓解率（ORR，CR+PR）ORR，%（95%CI）31.2（27.4，35.2）28.8（25.2，32.8）P值0.400*疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）56(38.1)33(22.8)DCR，%（95%CI）81.8（78.4，84.8）77.0（73.3，80.3）P值0.043*N.Thatcher,etal.2014

ASCOAbstract8008.SQUIRE：肿瘤缓解情况(ITT)*Cochran-基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib