轻链型淀粉样变性的诊治

轻链型淀粉样变性的诊治女性，56岁乏力5月，气短、水肿1月余血常规、肝肾功、血气：大致正常心电图：窦性心律，HR105bpm，肢体导联低电压心脏超声：室壁均匀增厚，室间隔14mm，心肌回声增强，呈毛玻璃样，LVEF52%，室壁运动普遍减弱，少量心包积液，考虑心脏淀粉样变。治疗：托拉塞米、倍他乐克、曲美他嗪现病史既往个人史：高血压1年，BPmax170/90mmHg，中药治疗可，余无殊入院查体：BP113/66mmHg，HR86bpm，SpO294%，慢性面容，眼睑水肿、颈静脉无怒张，右下肺呼吸音低，心音低钝，双下肢中度可凹性水肿入院诊断：系统性淀粉样变性可能性大

心功能不全（NYHAII级）其他病史卧立位血压：100-103/60-74mmHg血尿便常规：大致正常，24h尿总蛋白定量：0.76g生化：Alb39g/L，Ca2.36mmol/L，Cr(E)66μmol/L,心脏标志物：cTnI316.5pg/ml,NT-proBNP6782pg/ml胸腹盆CT平扫：双肺多发淡片索条影；双下肺膨胀不全改变；双侧胸腔积液；双侧腋窝多发小淋巴结。腹膜后多发淋巴结，部分增大。完善检查血清蛋白电泳:M蛋白无法定量；血游离轻链:sFLC-λ435.0mg/L,sFLC-κ

8.4mg/L,sFLC-κ/λ0.019；24h尿M蛋白定量:0.31g；血/尿免疫固定电泳:λ阳性(+)；骨髓涂片：增生活跃，粒：红：2.6:1，浆细胞比例增高，占13.5%，可见少许核畸形及双核幼稚浆细胞，骨髓穿刺活检病理：可见较多浆细胞浸润，结合免疫组化染色，浆细胞占比约50%。免疫组化结果：CD38(+)，CD138(+)，CD15(+)，MPO(+)，CD235a(+)，CD3(散在+)，CD20(散在+)，PAX-5(散在+)，Lambda(+)，Kappa(+)，Ki-67(index60%)。完善检查病例特点轻链λ型M蛋白限制性心肌病AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？AL淀粉样变:2nd需治疗的浆细胞病发生率约为10～14人/百万人，5

MM：1

ALn=767新诊断病例AL淀粉样变的漏诊/误诊常见中位发病至诊断时间9+m熟知AL淀粉样变的经典表现多器官联合受累多见；重视多系统表现M蛋白+心脏病变淀粉样变MGUS+心脏病LCDD/冷球等病理/冷球测定排除/确诊其他心脏病舒张性心衰症状活动后气短下肢水肿/腹胀双侧胸腔积液低血压心电图肢导低电压病理性Q波/QS波超声心电图心室/心房肥厚IVS增厚:一般<16mm瓣膜也可以增厚EF一般不低心肌内回声不均匀心脏MRI增强MRI延迟强化LGET1-Mapping低电压假性梗死（前壁或下壁）房性心律失常房室传导阻滞、束支传导阻滞QRS波切迹和碎裂QRS波室性心律失常、长QT间期、Brugada波等。心电图表现心脏表现符合心肌淀粉样变左室、右室心肌增厚（室间隔14-16mm，左室侧壁12-13mm）左右心室、室间隔及左右心房、房间隔广泛延迟强化，左心室以内膜下为著左右室室壁运动弥漫减低，LVEF=43.1%,RVEF=45.3%心包积液、双侧胸腔积液心脏MRI活检部位的选择活检部位的选择活检部位的选择活检部位优点缺点微创部位

(腹部脂肪/齿龈等)安全假阴性/阳性/延误诊断受累器官阳性率高并发症多/耐受性差/技术受限病情危重患者更应该考虑受累脏器活检，提高/加快/诊断率经颈内静脉右心室心内膜下心肌活检2015.7～2018.12完成可疑心脏淀粉样变患者的活检150例安全性好：无1例出现严重不良事件1例心包填塞特别适合于有出血倾向的患者（例如X因子缺乏）AVB，严重低血压，不能平卧等为活检禁忌心肌活检HE

偏振光-刚果红

荧光镜-刚果红病理诊断HE心内膜下及小血管壁见粉染物质沉积，特染结果：Masson染色（+），刚果红（+），高锰酸钾化刚果红（+），符合淀粉样变腹壁脂肪活检：慢性炎AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？沉积物鉴定为轻链(kappa或lambda)高锰酸钾染色:鉴定AA

vs非AA型免疫组化:较高的假阴性和假阳性率肾脏免疫荧光还比较靠谱！激光显微切割/质谱蛋白质组学(LMD/MS)

kappalambda淀粉样变物质的直接鉴定Q2:是轻链型淀粉样变吗？类型前体物来源累及器官治疗AL型轻链克隆性浆细胞肾/心/肝化疗/ASCTAA型血清致淀粉样变蛋白A肝脏肾原发病治疗SSA型野生型甲状腺转运球蛋白肝脏心/肾对症处理ATTR型突变型甲状腺转运球蛋白肝脏心/周围神经肝移植AFib型纤维蛋白原链肝脏肾肝移植AApoA1型载脂蛋白A1肝脏/小肠肾肝移植2微球蛋白型2微球蛋白透析相关周围神经间断血滤共31种不同类型。。。。。。。。AL型淀粉样变是目前血液科唯一可以治疗的淀粉样变类型Q2：是轻链型淀粉样变吗？Q2:是轻链型淀粉样变吗？M蛋白是诊断AL型淀粉样变的必要条件血清蛋白电泳的阳性率低大多数M蛋白<5g/L联合血/尿IFE+FLC：98%阳性中位dFLC

156mg/L：dFLC越高→AL可能性越大Q2：是轻链型淀粉样变吗？Q2:是轻链型淀粉样变吗？理论上都应该进行轻链鉴定临床实践操作不现实！kappalambda哪些情况可以不鉴定典型临床表现+高水平FLC可以不做中国遗传性淀粉样变很少合并MGUS的其他类型淀粉样变往往FLC正常哪些情况必须鉴定不典型临床表现者无M蛋白者有家族史者Q2：是轻链型淀粉样变吗？典型的肝脏病变肝大缓慢增长质地很硬平脐不少脾大罕见胆管酶异常ALP或/和GGT高转氨酶正常一般无黄疸白蛋白不低典型的神经表现周围神经病变：对称性、远端起病，逐渐进展下肢比上肢常见，都可受累一般以感觉异常起病，逐渐发展到运动异常容易被误诊为慢性格林巴利（CIDP）或POEMS综合征高水平血清游离轻链异常有提示意义诊断依赖于神经活检病理典型的肾脏病变最常见的受累器官晨轻暮重为特征的双下肢/颜面部水肿单纯蛋白尿>>肾病综合征；血尿罕见血清白蛋白减低早期一般不会出现肾功能不全诊断依赖于肾脏穿刺病理其他常见表现黏膜出血获得性X因子缺乏舌体大什么时候要怀疑到淀粉样变可能不明原因的蛋白尿不明原因的心力衰竭-肥厚/舒张型不明原因的肝大/碱性磷酸酶增高不明原因的周围神经病/体位性低血压不明原因的舌大不明原因的皮下黏膜出血多系统联合病变！M蛋白+，特别是FLCR异常！AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？Q3:是继发性轻链型淀粉样变吗？有没有MM、WM或其他NHL的证据约10-15%MM可以发生继发性轻链型淀粉样变更差的预后流式的浆细胞表型不是区分原发vs继发的依据骨髓浆细胞遗传学改变也不是区分依据骨髓浆细胞超过10%也不是区分依据有无不能用淀粉样变解释的CRAB才是区分依据病理学证据是区分其他NHL继发的主要依据中位BM-PC

4%Q3：是继发性淀粉样变吗？

MGUS

冒烟型MM

活动性MMM蛋白<30g/L;和M蛋白≧30g/L;或无要求BM-PC<10%BM-PC≧10%BM-PC≧10%无Slim-CRAB无Slim-CRAB有Slim-CRABCRAB:高钙血症；肾功能不全；贫血；骨病Slim:BM-PC≧60%;iFLC/uFLC≧100;MRI发现>1个局灶病变骨髓瘤的诊断AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？X4是局灶性淀粉样变吗？Q4:是否为局灶性淀粉样变

非重要脏器(心脏/肾脏/肝脏/神经/舌)的单一器官受累的淀粉样变（黏膜受累为主）部位具体分布(n=606)呼吸道(174)咽喉/扁桃体(92);支气管(35);肺结节(47)泌尿系(124)膀胱(95);输尿管(20);前列腺(9)皮肤/软组织(94)皮肤(84);软组织(10)消化道(72)口腔(36);胃肠道(36)眼部(70)眼眶(21);眼睑(22);结膜(27)其他(68)淋巴结(31);乳腺(13);骨(24)Q4：是局灶性淀粉样变吗？AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？X4是局灶性淀粉样变吗？X治疗方案D-BD达雷妥尤单抗800mgd1,8,15,22硼替佐米1.3mg/m2

d1,8,15,22地塞米松40mgd1,8,15,22其他：限水、利尿、维持电解质平衡、营养心肌疗效评价标准血液学疗效器官疗效器官疗效标准定义心脏缓解NT-proBNP≥650ng/L者下降>300ng/L且>30%；或基线NYHA

分级3或4级者的心功能改善≥2个级别进展NT-proBNP水平增加>300ng/L且>30%；或血清肌钙蛋白水平增加≥33%；或射血分数下降≥10%肾脏缓解基线24hUP>0.5g

的24h

UP下降>50%（≥0.5g），且血清肌酐水平增加不超过25%或血清肌酐较基线值有所下降进展24h尿蛋白水平较基线增加≥50%（≥1g），或血清肌酐水平或肌酐清除率较基线增加或下降≥25%肝脏缓解ALP下降≥50%，和（或）经影像学评价的肝脏缩小≥2cm进展ALP较最低值增加≥50%疗效定义CR血尿IFE(-)；FLCR正常VGPR血dFLC<40mg/LPR血dFLC下降超过50%NR不符合PR或PD标准PD若CR，出现IFE阳性或者FLCR异常；若PR，血尿M蛋白增加50%；或FLC增加50%达到>100mg/LAL的治疗目标

AL的治疗AL的治疗目标最好的、最深(≥VGPR)的血液学缓解器官缓解一般滞后6-12个月现有治疗的靶点是浆细胞，而非沉积的淀粉样变物质治疗目标为血液学缓解，而非器官缓解错误的设定目标为器官缓解，可能过度治疗

AL的治疗目标血液学缓解越深预后越好≥VGPR血液学疗效(dFLC

<40mg/L)的预后最好缓解越深，预后越好血液学缓解越快预后越好1程VCD后获得PR→更好的PFS/OS缓解越快，预后越好AL预后评分：Mayo

04分期Mayo

04分期I期cTnT(I)<0.035(0.1)ug/L;NT-proBNP<332ng/LII期cTnT(I)≥0.035(0.1)ug/L;或NT-proBNP≥332ng/LIII期cTnT(I)≥0.035(0.1)ug/L;和NT-proBNP≥332ng/LIIIbIII期;和NT-proBNP≥8500ng/LAL预后评分：Mayo

12分期Mayo

12分期pro-B