药品的研发和注册管理教材课件

就“欣弗”而言，这是一种治疗敏感的革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染的药物，但什么样的病情症状属于革兰阳性菌和厌氧菌感染引起的，只有专业人士才能判断。→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）2006年7月19日河北沧州一70多岁男子注射安徽华源欣弗后死亡；到现在，全国已经发现有11人，因为注射了欣弗死亡，还有数十人产生不良反应。清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2004年的17亿元，目前已成为心脑血管系统植物药领先品种。为缓解疼痛，医院用苯甲醇注射液来溶解青霉素。填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中国检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA→SFDA全面审评→批准临床研究三级：一级可能引起健康危害，二级可能引起暂时或可逆危害，三级一般无健康危害，其他原因。现象:目前媒体报道三例欣弗死亡个案中，哈尔滨小姑娘刘思辰是最小的受害者，今年才6岁的她7月底因为感冒，在自己的家里静脉注射欣弗，之后出现了高热等症状，送往大医院抢救无效死亡。多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。心脑血管药物的研究：银杏提取物、丹参酮ⅡA药品的研发和注册管理就“欣弗”而言，这是一种治疗敏感的革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的1一、新药研究开发的特点是一个复杂的科学系统工程耗资多、周期长难度高、风险大，附加值高在美国，从构想一种新的治疗手段到实验性产品最终获得FDA批准，制药公司平均耗费10-15年的时间和8亿美元的资金。在中国，新药研发周期也要6-10年。§1.新药研发一、新药研究开发的特点§1.新药研发2二、药物研究开发重点心脑血管药物的研究：银杏提取物、丹参酮ⅡA老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面手性对映体药物的研究：疗效优、副作用小、安全性大生物技术药物的研究：遗传工程、细胞工程、微生物发酵技术天然药物的研究二、药物研究开发重点3目前是治疗心脑血管疾病较为有效而且常见的植物药。世界市场上银杏叶制品的年销售额达50亿美元，已成为植物药制剂的全球冠军品种。我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2004年的17亿元，目前已成为心脑血管系统植物药领先品种。进口药品主要是德国威玛舒培博士大药厂（Schwabe）的金纳多和法国博福-益普生国际制药公司（Beaufor-Ipsen）的达纳康。浙江康恩贝公司的“天保宁”是国内首个研制上市的银杏叶制剂，之后我国陆续批准了95个银杏制剂。目前是治疗心脑血管疾病较为有效而且常见的植物药。4药品的研发和注册管理教材课件5手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法，将药物中无效、低效或有副作用的对映体除去，制备成具有单一定向结构(单一对映体)的纯手性药物。天然尼古丁与合成尼古丁、沙利杜胺与其S（-）异构体、（-）美沙酮与（+）美沙酮、奥美拉唑与埃索美拉唑手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法6药品的研发和注册管理教材课件7来自世界各国科学家的研究结果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花青素）对70多种疾病都有良好的治疗效果，在美容方面效果更为突出。为目前美国天然植物十大畅销品种之一。葡萄籽提取物是迄今发现的植物来源的最高效的抗氧化剂之一，它的抗氧化效果，比维生素E强50倍，比维生素C强20倍，超强的抗氧化效果具有清除自由基、提高人体免疫力的强力效果。OPC中含有80％―85％的原花青素、5％的儿茶素、另外还有2％―4％的咖啡酸和其它物质。原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加热能转变为花青素，因此叫原花青素（Proanthocyanidins）。它是一种天然的强抗氧化剂，它清除能导致人体患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大优点。儿茶素能降低血管的硬度，起到保护血管的作用，对心血管疾病有较好的治疗效果，此外，它还有抗菌消炎、抗辐射、抗肿瘤的作用。来自世界各国科学家的研究结果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花8§2.药品注册的定义和分类一、药品注册的概念是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。§2.药品注册的定义和分类一、药品注册的概念9药品注册申请包括：新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请再注册申请药品注册申请包括：10二、药品注册分类中药，天然药物化学药物生物制品二、药品注册分类11§3.药物的上市前研究实验室研究——2-3年非临床研究/动物试验——2-5年临床研究——2-7年新药监测期——3-5年新药研发临床前研究§3.药物的上市前研究实验室研究——2-3年新临12一、药物的临床前研究（一）新药药学研究1、综述研究2、新药药物化学：

理化性质、工艺流程3、新药质量标准研究：药品质量标准决定着新药质量的高低优劣4、新药剂型研究一、药物的临床前研究131.药理学研究药效学药代动力学2.毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性LD50、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验(作用中枢神经系统)（二）新药的药理、毒理学研究1.药理学研究（二）新药的药理、毒理学研究14（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。外文资料应当按照要求提供中文译本。一、新药研究开发的特点原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加热能转变为花青素，因此叫原花青素（Proanthocyanidins）。老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面①药品在监测期内发生严重质量问题和不良反应的，要想省级FDA报告；实验室研究——2-3年清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广兴放学，回家的路上，孩子说自己身上发冷，孙女士带着小广兴来到附近的诊所。撤销该药的药品批准文号，委托安徽药监局收回批件国药准字+1位字母+8位数字（三）药物临床前研究的要求新药评价：安全性评价、有效性评价。安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)LD50：半数致死量

LD5：基本无害量

ED95：基本有效量有效性通过药效学与药代动力学进行评价（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效15二、药物临床研究1.药物临床研究的内容临床试验生物等效性试验2.药物临床研究的要求药物临床研究必须经SFDA批准后实施。临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。二、药物临床研究163.药物临床研究的规定（1）申请新药注册，应当进行临床研究；（2）申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究，另有规定的除外。治疗用和预防用生物制品申请已有国家标准的药品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。（3）在补充申请中，已上市药品增加新适应症或生产工艺有重大变化的，需要进行临床研究。3.药物临床研究的规定17（4）新药的临床试验临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例：≥20-30例（4）新药的临床试验18Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。要求：盲法对照试验；病例：≥100例，预防用生物制品≥300例Ⅱ期临床试验19Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：具有足够样本数的盲法对照试验；病例：≥300例，预防用生物制品≥500例Ⅲ期临床试验20Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例：≥2000例不设对照组Ⅳ期临床试验21§4.ADR与ADE的区别不良反应（ADR）

合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。不良事件(ADE)

病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。§4.ADR与ADE的区别不良反应（ADR）22一、ADR分为三型A型：由于药品药理作用增强所致，停药或减量后减轻消失，副作用、毒性反应、继发反应、首剂效应等B型：与药理作用无关异常反应，难预测，死亡率高，时间关系明确，过敏反应、特异质反应等。

C型：同上，但一般是长期用药后出现，没有明确时间关系，背景发生率高，用药历史复杂，发生机理不清，有待研究。一、ADR分为三型A型：由于药品药理作用增强所致，停药或减量23二、药品不良反应报告程序SFDA通报ADR监测情况公布药品再评价结果省级ADR监测中心专家咨询委员会省级药品监管局省级卫生厅国家ADR监测中心卫生部药品经营企业药品生产企业药品使用单位个人二、药品不良反应报告程序SFDA通报ADR监测情况省级ADR24三、药品召回制度药品召回是企业包括进口药品境外厂商按规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。假药劣药不适用召回程序。《药品召回管理办法》2007.12.10分为两类：主动召回和责令召回；三级：一级可能引起健康危害，二级可能引起暂时或可逆危害，三级一般无健康危害，其他原因。企业责任和处罚三、药品召回制度药品召回是企业包括进口药品境外厂商按规定程序25四、实例含汞化学药物致肢端疼痛病氨基比林引起严重的白细胞减少症磺胺反应停致畸胎己烯雌酚致少女阴道癌非那西丁致肾功能衰竭康泰克PPA事件四、实例含汞化学药物致肢端疼痛病26清开灵事件2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广兴放学，回家的路上，孩子说自己身上发冷，孙女士带着小广兴来到附近的诊所。“当时是38.6度，医生就按上感处理。”大夫贺西兰开了30毫升的清开灵。孙女士问清开灵管啥的，医生说是抗病毒的，这一茬感冒全是那个病毒引起的。输液进行到一大半时，意外发生了。孙女士瞅着孩子哆嗦，孩子开始出现抽搐，喷射状呕吐，问医生是不是过敏了，她说不是不是，你这乖乖就是吓的，胆真小。”针并没有拔下来，小广兴抽搐的越来越厉害，脸色发青，小便失禁，最后休克，经抢救无效死亡。中国医科大学司法鉴定中心的结论是吴广兴符合因接受静脉注射清开灵后发生药物不良反应导致急性呼吸循环功能障碍而死亡。清开灵事件2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广27青霉素事件有些孩子每个人的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤更可怕的是他们不能像其他的同龄孩子一样去跑去跳，因为他们都患上了同一种病叫“臀肌挛缩症”。单腿无力抬高，双腿无法下蹲，走路一瘸一拐，这些孩子都曾经在村卫生所进行过青霉素的注射。国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授：“青霉素有两种制剂，一个叫钾盐一个叫钠盐，这个钾盐太疼了，刺激性很大，那个小孩打起来那个屁股疼极了，于是医院就想了一个办法。为缓解疼痛，医院用苯甲醇注射液来溶解青霉素。它一打完了之后就有一个硬结，轻的，重的就肌肉挛缩了。”苯甲醇引起药物不良反应，孩子们的腿萎缩了，为了治病，大多数孩子不得不将臀部的大块肌肉切除，可是他们也从此永远失去了一双原本健康的腿。2005年6月13日，湖南娄底市两岁半的小唐诗在静脉注射青霉素时发生严重的不良反应，死亡。青霉素事件有些孩子每个人的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤282006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了门冬氨酸洛美沙星时发生严重的不良反应，造成身体各主要关节疼痛，无法走路。都是药品不良反应。而且不仅是西药，中药也有不良反应，这是国家食品药品监督管理局提供的数据：关木通、马兜铃、青木香能够引起严重的肾脏损伤的不良反应；清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应；葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应；莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。2006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了门冬氨酸29§5.药品的申报与审批一、新药申报与审批新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。新药的审批管理包括对新药临床实验的审批、新药生产上市的注册审批、新药监测器的管理、新药的技术转让。省级药品监督管理部门负责初审指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评§5.药品的申报与审批一、新药申报与审批30新药审批有关规定：1．对下列新药申请可实行快速审批（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；（5）突发事件应急所必需的药品。新药审批有关规定：312．对报送材料的要求申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。2．对报送材料的要求323．联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。除加快审批（1）、（2）所规定的创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。3．联合研制的新药申报334、新药临床研究的审批程序申请人填写《药品注册申请表》→省DA：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》4、新药临床研究的审批程序34药品的研发和注册管理教材课件355、新药生产的审批程序申请人报送临床研究资料等→省DA：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》和新药证书→（具《药品生产许可证者》）药品批准文号5、新药生产的审批程序36药品的研发和注册管理教材课件37药品批准文号2002年1月1日后统一实施的药品批准文号：国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，

B-保健药品，T-体外化学诊断试剂，

F-药用辅料，J-进口分包装药品数字：前4位年号，后4位为顺序号药品批准文号2002年1月1日后统一实施的药品批准文号：386、新药监测期的管理SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，最长不超过5年。6、新药监测期的管理39监测期新药的保护：①不批准其他企业生产、改变剂型和进口②不受理其他申请人的同品种注册申请。监测期新药的管理：①药品在监测期内发生严重质量问题和不良反应的，要想省级FDA报告；②设立监测期的新药从批准之日起2年内未组织生产的，SFDA柯批准其他药品生产企业提出生产申请。监测期新药的保护：40二、仿制药的审批管理对仿制药的要求：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。二、仿制药的审批管理对仿制药的要求：41全球仿制药2008年销售额780亿美元，目前仿制药的销售量已经占到美国医药市场的65%。到2012年，全球8大制药市场失去专利保护的药品将产生1390亿美元的销售额，这将让仿制药企业蠢蠢欲动。开发一个新药需要研发投入资金10亿美元，首仿药的研发投入为80万美元，而我国的开发费用大概只有美国的10%左右。在仿制的同时应该注重创新。全球仿制药2008年销售额780亿美元，目前仿制药的销售量已42专利药与仿制药之争专利药与仿制药之争43三、进口药品的审批管理（一）申请人条件1、获得上市许可或经SFDA批准申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。2、符合GMP申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求三、进口药品的审批管理44（二）申请审批程序填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中国检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA→SFDA全面审评→批准临床研究临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料→SFDA→全面审评→发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》。（二）申请审批程序45欣弗事件欣弗事件46事件发生2006年7月19日河北沧州一70多岁男子注射安徽华源欣弗后死亡；7月27日晚，哈尔滨6岁女孩刘思辰在哈尔滨医科大学附属第二医院离开人世，罪魁祸首就是欣弗。8月2日湖北宜昌一48岁的患者因注射安徽华源欣弗后死亡；8月2日湖南患者陈德祥因注射安徽华源欣弗后死亡；8月2日湖南一位叫陈德祥的老教师，因为感冒注射欣弗后，永远闭上了双眼，他的家人拿着夺命药欣弗痛哭流涕。西安一位女患者，注射欣弗后陷入昏迷，她的孩子守在床边，盼着妈妈醒来。到现在，全国已经发现有11人，因为注射了欣弗死亡，还有数十人产生不良反应。为什么本该救人一命的欣弗，会把患者推向绝境？问题药的问题究竟出在哪里？事件发生2006年7月19日河北沧州一70多岁男子注射安徽47（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；到现在，全国已经发现有11人，因为注射了欣弗死亡，还有数十人产生不良反应。老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面新药评价：安全性评价、有效性评价。它是一种天然的强抗氧化剂，它清除能导致人体患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大优点。未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。→《药物临床研究批件》为目前美国天然植物十大畅销品种之一。葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应；（三）药物临床前研究的要求多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。”大夫贺西兰开了30毫升的清开灵。原因一:不严格按处方使用抗生素现象:在欣弗事件中，有调查发现该药物之所以被广泛应用，除了其作用范围广以外，方便也是其中一个重要原因。据了解，患者既可以在医院静脉注射该药物，也可以选择小诊所，甚至可以把药带回家或者随意从药店购买药物自己静脉注射。原因二:儿童滥用抗生素更易受伤害现象:目前媒体报道三例欣弗死亡个案中，哈尔滨小姑娘刘思辰是最小的受害者，今年才6岁的她7月底因为感冒，在自己的家里静脉注射欣弗，之后出现了高热等症状，送往大医院抢救无效死亡。原因三:“久病成医”会害了自己现象:之所以自行购买抗生素“欣弗”，有患者表示，因为之前自己患气管炎看医生，医生就是开了这个药治好的，所以当气管炎再次发作出现时，病人想当然觉得也可以继续打这个针对付。就“欣弗”而言，这是一种治疗敏感的革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染的药物，但什么样的病情症状属于革兰阳性菌和厌氧菌感染引起的，只有专业人士才能判断。（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；原因一:不严48事件公开2006年7月22日，青海省食品药品监督管理局开始收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的不良反应报告。7月28日，国家食品药品监督管理局ADR中心获知事件情况。事件公开2006年7月22日，青海省食品药品监督管理局开始收49调查7月28日，国家药监局的调查组驻安徽华源生物药业有限公司，进行封闭式调查。调查组进驻5天后，8月2日，湖北省又有一名患者死亡，此前他也被注射了“欣弗”，同时，国家卫生部统计：青海、广西、浙江、黑龙江、山东等地区，一些患者使用安徽华源生物药业有限公司生产同一批次“欣弗”后，出现胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。8月3日，卫生部发出紧急通知：全国紧急暂停使用安徽华源生物药业有限公司今年6月份以来生产的所有批次的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液；同时在全国范围内封存尚未使用的此药品。“欣弗”事件中，一大疑问是，它的质量是否合格？8月4日，安徽华源生物药业首次承认，他们可能存在质量问题。调查7月28日，国家药监局的调查组驻安徽华源生物药业有限50最后调查结果灭菌效果不达标是导致欣弗事件的主要原因“现已查明安徽华源生物药业有限公司违反规定生产是导致这起不良事件的主要原因，经查该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，未按批准的工艺参数灭菌、降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检测，结果表明，无菌检查和热源检查不符合规定。”最后调查结果灭菌效果不达标是导致欣弗事件的主要原因51处罚结果没收非法所得，对公司及相关责任人作出处理。责成企业停产整顿，收回《药品GMP证书》撤销该药的药品批准文号，委托安徽药监局收回批件对公司召回的药品依法监督销毁。处罚结果没收非法所得，对公司及相关责任人作出处理。52就“欣弗”而言，这是一种治疗敏感的革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染的药物，但什么样的病情症状属于革兰阳性菌和厌氧菌感染引起的，只有专业人士才能判断。→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）2006年7月19日河北沧州一70多岁男子注射安徽华源欣弗后死亡；到现在，全国已经发现有11人，因为注射了欣弗死亡，还有数十人产生不良反应。清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2004年的17亿元，目前已成为心脑血管系统植物药领先品种。为缓解疼痛，医院用苯甲醇注射液来溶解青霉素。填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中国检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA→SFDA全面审评→批准临床研究三级：一级可能引起健康危害，二级可能引起暂时或可逆危害，三级一般无健康危害，其他原因。现象:目前媒体报道三例欣弗死亡个案中，哈尔滨小姑娘刘思辰是最小的受害者，今年才6岁的她7月底因为感冒，在自己的家里静脉注射欣弗，之后出现了高热等症状，送往大医院抢救无效死亡。多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。心脑血管药物的研究：银杏提取物、丹参酮ⅡA药品的研发和注册管理就“欣弗”而言，这是一种治疗敏感的革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的53一、新药研究开发的特点是一个复杂的科学系统工程耗资多、周期长难度高、风险大，附加值高在美国，从构想一种新的治疗手段到实验性产品最终获得FDA批准，制药公司平均耗费10-15年的时间和8亿美元的资金。在中国，新药研发周期也要6-10年。§1.新药研发一、新药研究开发的特点§1.新药研发54二、药物研究开发重点心脑血管药物的研究：银杏提取物、丹参酮ⅡA老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面手性对映体药物的研究：疗效优、副作用小、安全性大生物技术药物的研究：遗传工程、细胞工程、微生物发酵技术天然药物的研究二、药物研究开发重点55目前是治疗心脑血管疾病较为有效而且常见的植物药。世界市场上银杏叶制品的年销售额达50亿美元，已成为植物药制剂的全球冠军品种。我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2004年的17亿元，目前已成为心脑血管系统植物药领先品种。进口药品主要是德国威玛舒培博士大药厂（Schwabe）的金纳多和法国博福-益普生国际制药公司（Beaufor-Ipsen）的达纳康。浙江康恩贝公司的“天保宁”是国内首个研制上市的银杏叶制剂，之后我国陆续批准了95个银杏制剂。目前是治疗心脑血管疾病较为有效而且常见的植物药。56药品的研发和注册管理教材课件57手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法，将药物中无效、低效或有副作用的对映体除去，制备成具有单一定向结构(单一对映体)的纯手性药物。天然尼古丁与合成尼古丁、沙利杜胺与其S（-）异构体、（-）美沙酮与（+）美沙酮、奥美拉唑与埃索美拉唑手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法58药品的研发和注册管理教材课件59来自世界各国科学家的研究结果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花青素）对70多种疾病都有良好的治疗效果，在美容方面效果更为突出。为目前美国天然植物十大畅销品种之一。葡萄籽提取物是迄今发现的植物来源的最高效的抗氧化剂之一，它的抗氧化效果，比维生素E强50倍，比维生素C强20倍，超强的抗氧化效果具有清除自由基、提高人体免疫力的强力效果。OPC中含有80％―85％的原花青素、5％的儿茶素、另外还有2％―4％的咖啡酸和其它物质。原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加热能转变为花青素，因此叫原花青素（Proanthocyanidins）。它是一种天然的强抗氧化剂，它清除能导致人体患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大优点。儿茶素能降低血管的硬度，起到保护血管的作用，对心血管疾病有较好的治疗效果，此外，它还有抗菌消炎、抗辐射、抗肿瘤的作用。来自世界各国科学家的研究结果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花60§2.药品注册的定义和分类一、药品注册的概念是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。§2.药品注册的定义和分类一、药品注册的概念61药品注册申请包括：新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请再注册申请药品注册申请包括：62二、药品注册分类中药，天然药物化学药物生物制品二、药品注册分类63§3.药物的上市前研究实验室研究——2-3年非临床研究/动物试验——2-5年临床研究——2-7年新药监测期——3-5年新药研发临床前研究§3.药物的上市前研究实验室研究——2-3年新临64一、药物的临床前研究（一）新药药学研究1、综述研究2、新药药物化学：

理化性质、工艺流程3、新药质量标准研究：药品质量标准决定着新药质量的高低优劣4、新药剂型研究一、药物的临床前研究651.药理学研究药效学药代动力学2.毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性LD50、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验(作用中枢神经系统)（二）新药的药理、毒理学研究1.药理学研究（二）新药的药理、毒理学研究66（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。外文资料应当按照要求提供中文译本。一、新药研究开发的特点原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加热能转变为花青素，因此叫原花青素（Proanthocyanidins）。老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面①药品在监测期内发生严重质量问题和不良反应的，要想省级FDA报告；实验室研究——2-3年清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广兴放学，回家的路上，孩子说自己身上发冷，孙女士带着小广兴来到附近的诊所。撤销该药的药品批准文号，委托安徽药监局收回批件国药准字+1位字母+8位数字（三）药物临床前研究的要求新药评价：安全性评价、有效性评价。安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)LD50：半数致死量

LD5：基本无害量

ED95：基本有效量有效性通过药效学与药代动力学进行评价（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效67二、药物临床研究1.药物临床研究的内容临床试验生物等效性试验2.药物临床研究的要求药物临床研究必须经SFDA批准后实施。临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。二、药物临床研究683.药物临床研究的规定（1）申请新药注册，应当进行临床研究；（2）申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究，另有规定的除外。治疗用和预防用生物制品申请已有国家标准的药品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。（3）在补充申请中，已上市药品增加新适应症或生产工艺有重大变化的，需要进行临床研究。3.药物临床研究的规定69（4）新药的临床试验临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例：≥20-30例（4）新药的临床试验70Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。要求：盲法对照试验；病例：≥100例，预防用生物制品≥300例Ⅱ期临床试验71Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：具有足够样本数的盲法对照试验；病例：≥300例，预防用生物制品≥500例Ⅲ期临床试验72Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例：≥2000例不设对照组Ⅳ期临床试验73§4.ADR与ADE的区别不良反应（ADR）

合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。不良事件(ADE)

病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。§4.ADR与ADE的区别不良反应（ADR）74一、ADR分为三型A型：由于药品药理作用增强所致，停药或减量后减轻消失，副作用、毒性反应、继发反应、首剂效应等B型：与药理作用无关异常反应，难预测，死亡率高，时间关系明确，过敏反应、特异质反应等。

C型：同上，但一般是长期用药后出现，没有明确时间关系，背景发生率高，用药历史复杂，发生机理不清，有待研究。一、ADR分为三型A型：由于药品药理作用增强所致，停药或减量75二、药品不良反应报告程序SFDA通报ADR监测情况公布药品再评价结果省级ADR监测中心专家咨询委员会省级药品监管局省级卫生厅国家ADR监测中心卫生部药品经营企业药品生产企业药品使用单位个人二、药品不良反应报告程序SFDA通报ADR监测情况省级ADR76三、药品召回制度药品召回是企业包括进口药品境外厂商按规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。假药劣药不适用召回程序。《药品召回管理办法》2007.12.10分为两类：主动召回和责令召回；三级：一级可能引起健康危害，二级可能引起暂时或可逆危害，三级一般无健康危害，其他原因。企业责任和处罚三、药品召回制度药品召回是企业包括进口药品境外厂商按规定程序77四、实例含汞化学药物致肢端疼痛病氨基比林引起严重的白细胞减少症磺胺反应停致畸胎己烯雌酚致少女阴道癌非那西丁致肾功能衰竭康泰克PPA事件四、实例含汞化学药物致肢端疼痛病78清开灵事件2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广兴放学，回家的路上，孩子说自己身上发冷，孙女士带着小广兴来到附近的诊所。“当时是38.6度，医生就按上感处理。”大夫贺西兰开了30毫升的清开灵。孙女士问清开灵管啥的，医生说是抗病毒的，这一茬感冒全是那个病毒引起的。输液进行到一大半时，意外发生了。孙女士瞅着孩子哆嗦，孩子开始出现抽搐，喷射状呕吐，问医生是不是过敏了，她说不是不是，你这乖乖就是吓的，胆真小。”针并没有拔下来，小广兴抽搐的越来越厉害，脸色发青，小便失禁，最后休克，经抢救无效死亡。中国医科大学司法鉴定中心的结论是吴广兴符合因接受静脉注射清开灵后发生药物不良反应导致急性呼吸循环功能障碍而死亡。清开灵事件2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广79青霉素事件有些孩子每个人的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤更可怕的是他们不能像其他的同龄孩子一样去跑去跳，因为他们都患上了同一种病叫“臀肌挛缩症”。单腿无力抬高，双腿无法下蹲，走路一瘸一拐，这些孩子都曾经在村卫生所进行过青霉素的注射。国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授：“青霉素有两种制剂，一个叫钾盐一个叫钠盐，这个钾盐太疼了，刺激性很大，那个小孩打起来那个屁股疼极了，于是医院就想了一个办法。为缓解疼痛，医院用苯甲醇注射液来溶解青霉素。它一打完了之后就有一个硬结，轻的，重的就肌肉挛缩了。”苯甲醇引起药物不良反应，孩子们的腿萎缩了，为了治病，大多数孩子不得不将臀部的大块肌肉切除，可是他们也从此永远失去了一双原本健康的腿。2005年6月13日，湖南娄底市两岁半的小唐诗在静脉注射青霉素时发生严重的不良反应，死亡。青霉素事件有些孩子每个人的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤802006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了门冬氨酸洛美沙星时发生严重的不良反应，造成身体各主要关节疼痛，无法走路。都是药品不良反应。而且不仅是西药，中药也有不良反应，这是国家食品药品监督管理局提供的数据：关木通、马兜铃、青木香能够引起严重的肾脏损伤的不良反应；清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应；葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应；莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。2006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了门冬氨酸81§5.药品的申报与审批一、新药申报与审批新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。新药的审批管理包括对新药临床实验的审批、新药生产上市的注册审批、新药监测器的管理、新药的技术转让。省级药品监督管理部门负责初审指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评§5.药品的申报与审批一、新药申报与审批82新药审批有关规定：1．对下列新药申请可实行快速审批（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；（5）突发事件应急所必需的药品。新药审批有关规定：832．对报送材料的要求申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。2．对报送材料的要求843．联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。除加快审批（1）、（2）所规定的创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。3．联合研制的新药申报854、新药临床研究的审批程序申请人填写《药品注册申请表》→省DA：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》4、新药临床研究的审批程序86药品的研发和注册管理教材课件875、新药生产的审批程序申请人报送临床研究资料等→省DA：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》和新药证书→（具《药品生产许可证者》）药品批准文号5、新药生产的审批程序88药品的研发和注册管理教材课件89药品批准文号2002年1月1日后统一实施的药品批准文号：国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，

B-保健药品，T-体外化学诊断试剂，

F-药用辅料，J-进口分包装药品数字：前4位年号，后4位为顺序号药品批准文号2002年1月1日后统一实施的药品批准文号：906、新药监测期的管理SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，最长不超过5年。6、新药监测期的管理91监测期新药的保护：①不批准其他企业生产、改变剂型和进口②不受理其他申请人的同品种注册申请。监测期新药的管理：①药品在监测期内发生严重质量问题和不良反应的，要想省级FDA报告；②设立监测期的新药从批准之日起2年内未组织生产的，SFDA柯批准其他药品生产企业提出生产申请。监测期新药的保护：92二、仿制药的审批管理对仿制药的要求：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。二、仿制药的审批管理对仿制药的要求：93全球仿制药2008年销售额780亿美元，目前仿制药的销售量已经占到美国医药市场的65%。到2012年，全球8大制药市场失去专利保护的药品将产生1390亿美元的销售额，这将让仿制药企业蠢蠢欲动。开发一个新药需要研发投入资金10亿美元，首仿药的研发投入为80万美元，而我国的开发费用大概只有美国的10%左右。在仿制的同时应该注重创新。全球仿制药2008年销售额780亿美元，目前仿制药的销售量已94专利药与仿制药之争专利药与仿制药之争95三、进口药品的审批管理（一）申请人条件1、获得上市许可或经SFDA批准申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。2、符合GMP申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求三、进口药品的审批管理96（二）申请审批程序填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中国检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA→SFDA全面审评→批准临床研究临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料→SFDA→全面审评→发给《进