基因多态性与环磷酰胺方案

基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系殷秋忆20161011基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系殷秋忆环磷酰胺的代谢环磷酰胺的代谢CTX不饱和丙烯醛诱导心肌损伤GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛加合物累积CTX不饱和丙烯醛诱导心肌损伤GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛环磷酰胺的心脏毒性毒性：严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭机制：直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少环磷酰胺的心脏毒性毒性：机制：CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。

相关基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cellNHL复发风险升高B-cellNHLMETHODS方案：COPADM具体：环磷酰胺

250mg/m2bid，d2,3,4长春新碱

2.0mg/m2，d1

氢化泼尼松60mg/m2/day，d1-7

多柔比星60mg/m2，d2

甲氨蝶呤3g/m2，d1

亚叶酸

15mg/m2，po

q6h

鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6样本收集：B-cell

NHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6个doseDose

1：d2使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hMETHODS方案：COPADM样本收集：RESULTSDose5

vs

dose

1

CPCL(3.68±1.43vs1.83±1.07L/h/m2）Dose5

vs

dose

1CP

AUC

(4.7±1.7vs

10.3±5.3mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTSDose5vsdose1CPCLRESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代谢产物的AUC0-6h显著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响（再度恶化患者vs无病生存患者）Doses1

and

5

DCCP

AUC0-6h

分别高74%and38%RESULTSDose5vsDose1所有代谢产物RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6对CTX

CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与CL下降有关RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比RESULTSCYP2C19*17对CTX

CL无显著影响，略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTSCYP2C19*17对CTXCL无显著影响，RESULTSDose

1环磷酰胺CL与生存率的关系Dose

5环磷酰胺CL与生存率的关系环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性RESULTSDose1环磷酰胺CL与生存率的关系RESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h与生存率的关系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响RESULTS(C)Dose1DCCPAUC0-结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell

NHL复发之间的联系。证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cellNHL复发病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOP

or

R-ACVBP相关基因：ABCB1（编码ATP结合转运蛋白）

CBR1（编码羰基还原酶）病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOPoR-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE减少性发热呕吐腹泻呕吐黏膜炎CBR1rs20572NE减少性发热治疗延期rs9024NE减少性发热GSTP1rs1695NE减少性发热SLC22A16rs714368治疗延期分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR基因多态性与环磷酰胺方案结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥3血液毒性和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥106例新诊断DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15个基因

19个多态型平均剂量：R-CHOP21利妥昔单抗121.1

mg/m2环磷酰胺232.0

mg/m2阿霉素15.0

mg/m2长春新碱0.42

mg/m2强的松161.0

mg/m2106例新诊断DLBCL平均剂量：R-CHOP21基因多态性与EFS的关系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT

(3-yearEFS:69.4%）GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%）CYBA

rs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多态性与EFS的关系Figure1aFigure1b基因多态性与EFS的关系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)基因多态性与EFS的关系Figure1c相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型（P=0.023）为2-4级心脏毒性的独立风险因子相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.结论许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1rs3957357）和阿霉素药效学（CYBArs4673），可预测接受R-CHOP21治疗的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112(NADPH氧化酶和调节ROS产生相关)，可作为R-CHOP21毒性的潜在保护基因结论许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1rs3957参考文献DRossi,SRasi,SFranceschetti,et

al.Analysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicity

indiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2009)23,1118–1126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,Alessandra

Pirasb,et

al.Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedby

nonanthracyclinechemotherapy.ItalianFederationofCardiology,2016,Vol17(suppl1).LarsP.Jordheim,VincentRibrag,HervéGhesquieres

et

al.SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1and

CBR1canpredicttoxicitytoR-CHOPtype

regimensinpatientswithdiffusenon-Hodgkin

lymphoma.haematologica2015;100:e205.GarethJ.Veal,MichaelCole,GirishChinnaswamy,et

al.Cyclophosphamidepharmacokineticsand

pharmacogeneticsinchildrenwithB-cellnon-Hodgkin’s

lymphoma.EuropeanJournalofCancer55(2016)56-64.参考文献DRossi,SRasi,SFrances人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。人有了知识，就会具备各种分析能力，基因多态性与环磷酰胺方案基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系殷秋忆20161011基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系殷秋忆环磷酰胺的代谢环磷酰胺的代谢CTX不饱和丙烯醛诱导心肌损伤GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛加合物累积CTX不饱和丙烯醛诱导心肌损伤GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛环磷酰胺的心脏毒性毒性：严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭机制：直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少环磷酰胺的心脏毒性毒性：机制：CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。

相关基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cellNHL复发风险升高B-cellNHLMETHODS方案：COPADM具体：环磷酰胺

250mg/m2bid，d2,3,4长春新碱

2.0mg/m2，d1

氢化泼尼松60mg/m2/day，d1-7

多柔比星60mg/m2，d2

甲氨蝶呤3g/m2，d1

亚叶酸

15mg/m2，po

q6h

鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6样本收集：B-cell

NHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6个doseDose

1：d2使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hMETHODS方案：COPADM样本收集：RESULTSDose5

vs

dose

1

CPCL(3.68±1.43vs1.83±1.07L/h/m2）Dose5

vs

dose

1CP

AUC

(4.7±1.7vs

10.3±5.3mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTSDose5vsdose1CPCLRESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代谢产物的AUC0-6h显著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响（再度恶化患者vs无病生存患者）Doses1

and

5

DCCP

AUC0-6h

分别高74%and38%RESULTSDose5vsDose1所有代谢产物RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6对CTX

CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与CL下降有关RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比RESULTSCYP2C19*17对CTX

CL无显著影响，略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTSCYP2C19*17对CTXCL无显著影响，RESULTSDose

1环磷酰胺CL与生存率的关系Dose

5环磷酰胺CL与生存率的关系环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性RESULTSDose1环磷酰胺CL与生存率的关系RESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h与生存率的关系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响RESULTS(C)Dose1DCCPAUC0-结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell

NHL复发之间的联系。证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cellNHL复发病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOP

or

R-ACVBP相关基因：ABCB1（编码ATP结合转运蛋白）

CBR1（编码羰基还原酶）病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOPoR-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE减少性发热呕吐腹泻呕吐黏膜炎CBR1rs20572NE减少性发热治疗延期rs9024NE减少性发热GSTP1rs1695NE减少性发热SLC22A16rs714368治疗延期分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR基因多态性与环磷酰胺方案结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥3血液毒性和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥106例新诊断DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15个基因

19个多态型平均剂量：R-CHOP21利妥昔单抗121.1

mg/m2环磷酰胺232.0

mg/m2阿霉素15.0

mg/m2长春新碱0.42

mg/m2强的松161.0

mg/m2106例新诊断DLBCL平均剂量：R-CHOP21基因多态性与EFS的关系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT

(3-yearEFS:69.4%）GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%）CYBA

rs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多态性与EFS的关系Figure1aFigure1b基因多态性与EFS的关系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)基因多态性与EFS的关系Figure1c相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型（P=0.023）为2-4级心脏毒性的独立风险因子相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.结论许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1rs3957357）和阿霉素药效学（CYBArs4673），可预测接受R-CHOP21治疗的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112(NADPH氧化酶和调节ROS产生相关)，可作为R-CHOP21毒性的潜在保护基因结论许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1rs3957参考文献DRossi,SRasi,SFranceschetti,et

al.Analysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomean