药理学-第2章药动学8版

第二药物代谢动力 内容提 第一节药物分子的 第二节药物的体内过程吸分代排第三模第四多次给药的稳态第五药物消除动力 第六节药物代谢动力学重要参数半衰除观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化维持 负荷目的要求 内药物的时量关系第一药物分子的跨膜转双分子层(膜（一）滤过体内大多数细胞的上皮细胞膜直径可达40Å以上(6-120Å直径可达40Å以上(6-120Å)．分子量大到20000-30000Da者也能通过．故绝大多过。（二）简单扩散（simple脂溶性扩散（lipiddiffusion（三）载体转（carrier-mediatedtransport主动转运（active特点易化扩散(facilitated特点：属 转

需特异性载（四）膜动（membranemoving胞饮（pinocytosis）如脑垂体后叶粉剂，可从鼻粘 二、影响药物通透细胞膜的因（一）药物的解离度和体液的离子障（ion 定义：非离子型药物易细胞膜，而离子型药物则不易细胞膜，这种现象称为离分子极性离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越少，通过膜解离性和离子障现解离性：子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子障现象：分子状态（非离子型）可自由细胞膜，而离子型药极性高，不易通过细胞膜的脂质层，被限制在膜的一侧。这种现象称为离子障(iontrap现象。离子障与吸收有关，可以理解为“酸酸易吸收，酸碱难吸收”。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。药物的pKaHanderson-Hasselbalch公式计pKa定义弱酸或弱碱类药物在50%解离时溶液的pH值弱酸或弱碱药解离常数(Ka)

[A[A

[A-

[B][BH举例：水杨(弱酸性)pKa=3.4pH血浆pH=7.4。药物经口胃中101.4–3.4= [A–]/[HA]=10-2血中107.4–3.4= [A–]/[HA]=104=说明酸性药在胃中，A–]少，[HA]多,易从胃向血液转运。酸性药在血液中，[A–]多，[HA]少不易从血液举例：阿司匹林的pKa是3.5，它在pH为7.5液中，按解离情况计算，可吸收多少（﹪pH-pKa=log107.5-•解离可吸收0.01﹪，解离过量服用比妥（性药，有何办法加脑内药物排至外周,并从尿内排出举例 比妥(弱酸性)pKa=7.4，尿液计算：109.4-解离型99. 度，减少重吸收，加快排泄而解毒。- - - 图2-3体液pH除前述的因素外，还有药物扩散速率与药物的扩散常数（D’）、膜的面积（A）及膜两侧的药物浓度差（浓度梯度，C1C2)成正与膜的厚度(X)R＝D’A（C1-药物分子跨膜转运还符合Fick定律通透量(单位时间分子数)=(C1-

（三）血流（四）细胞膜转运蛋白的量和第二 药物的体内过概

一、吸收药物的理化性质、剂型、剂量(一)消化道内吸收给药方口服(peros，p.o) 直肠(per 直给药方GastrointestinalGastrointestinalfactorsaffecting崩解胃排digestive影响药物从消化道内吸收的主胃肠道pH值影响药物从消化道内吸收的主要因素胃肠道pH值弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小反之，则相反。总之，可以理解为“酸酸易吸收，酸碱难吸收”首过消(first-pass首关效（first-pass或首关代谢（first-pass举例：口服硝酸甘油（nitroglycerin）时，其中约有90％被首过消除；舌下和 肠肠 门静代代粪(Firstpass(二消化道外吸从注射部位吸收静脉注射(intravenousinjection,静脉滴注(intravenousdrip，iv.invenasguttatim,iv.肌内注射(intramuscularinjection,皮下注射(subcutaneousinjection,sc，injectiohypodermica,i.h.)(二消化道外吸舌下粘膜吸收（舌下含服（吸入影响因素药物的理化性质、给药途径药物的剂型、用药部位的血流吸收速度吸入>舌下>直肠>imih、p.o>皮吸收程度p.o次促皮吸收剂给药方式与血药浓度的关二、分布影响分布的血浆蛋白结合率：D+P D:freedrug DP:bounddrug体液pH再分布（图生物转化,Biotransformation）概代 ：肝脏（主胃肠道、肺、皮肤、肾等（次代谢的结果（代谢的意义一般为极性↑、水溶性↑，有利于排出体大多数活性降低 （失活,灭活少数活性不变或形成活性代谢产物（活化大多数毒性降低 （解毒少数毒性增药物转化的方式、步骤（代谢时相Ⅰ相反应(phasereactions（第一步）：氧化、还原、水解极性↑Ⅱ相反应(phasereactions)（第二步）：结合反应极性进一步↑葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽药物转化的方式、步骤（代谢时相）第一步药物氧化、还原、水 代谢产第二 药物代谢

结（葡萄糖醛酸

结合产 代谢步骤和方Phase PhasePhase入或脱去基入或脱去基团(-OH-CH3、-NH2、-无活药活性或亲

结结 泄结亲 专一性酶：如AchE、MAO非专一性酶：肝药

能在体内200种化合细胞色素P-450（CYP450）单氧化酶含黄素单加氧酶环氧化物水解酶结合酶脱氢酶 名原则以英文字根CYP开后面 字母表 CYP2D 号（单个酶药物氧化代细胞色素P450单氧化酶

CYP2D6还接受个电复还接受个电复释氧氧生物转化的差异性及其影响因环境因素酶的诱导酶的抑制(1)肝药酶诱导剂：受性 滤

因药物在原(一)肾脏排影响排泄的主肾功尿液pH值在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快(二胆汁排特点胆道内药物浓度高：从胆汁排泄多的抗菌药，有利于治疗肝、胆系统 。肝肠循环（hepatoenteralcirculation）（图定义肝肠循环 尿排 胆汁小肠粪排出 (三)其他途径排泄：肺、汗液、泪液、头发、皮药物的体内过程小1吸–概–影响因•3.–概–药物的转化•给药途其2分–概–影响分布的–药物的转化–与药物转化有关的4–概–排泄的特体液pH血流分体内屏第三 模型（数学模式 一室开放模型：假定机体是由一 组成室：血液、细胞外液和血流丰富的脑、心、肺、肝、肾。周边室：血流供应较少的组织、脂肪、肌肉、骨、软骨、皮肤。三室模型：如果转运到周边室的速率过程有明显的快慢之分，就成为三室模型。降二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Aet+BeC:

斜率斜率BA实测浓度和te:自然对数之底 模型 partment药动-第四物消除动力

消除动力dC／dt为消除速CC0（初始浓度t为时K(ke)nn＝1n＝0含义：每单位时间内消除恒定比例一、一级（线性）消除动力学含义：每单位时间内消除恒定比例dc／dtkeC¹特点（1）半衰期恒定(t½＝停药后约经5个t½每隔一个t1/2给药一次，则体内药量（度）可逐渐累积，经过5个t1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态()。AUC与所给予的单一剂量成正浓 浓一零零一零零一一时 时曲

直线一级动力学和零级动力学的药时曲左图为常规坐标图，右图为半对数坐标

dC／dt=-积分得CtC0e-取自然对数InCtlnC0换成常用对数logCtlogC0，t=logC0/Ct，Ct1/2

tT1/2

1/2=2=0.301=一、一级消一、一级消除动力转运（消除）速度与浓度差成正药物在体内积蓄和从体内消除时 二、零级消除动力学(恒量消除含义：每单位时间内消除含义：每单位时间内消除方程式：dc／dtk0Cº特点（１）半衰期不恒定（t1/20.5C0/k。），随血浆 一级与零级消除比 类型衰式

肝半血浓消除给不良药衰度下药量药反应酶期降/时剂 不

零级

第五内药物的一、时量关系时量关系(time-concentration时量曲线(time-concentration血药浓度－时间曲线（drugconcentration–time药时曲线中反映出的有关名词峰值浓度（peakconcentration,Cmax达峰时间（peaktimeTmax最小有效浓度最 浓度（eliminationhalf-life,曲线下面积（areaunderthe药时曲线下所覆盖的面积，称AUC收入血循环的药量成正比，其大小反映药物进入血循环的总量。血浆药物浓血浆药物浓时量曲吸分 分

残留持续残留持续潜伏

代谢排泄

时二、多次给药的稳态血浆浓稳态浓度（steady-stateconcentration药物在连续恒速给药（如i.drip）或分次恒量给药（如o）的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个½可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为ss。稳态浓度（Css）临床意义②确定负荷剂量的依据p.oi.v.drip：可采用第1个t½滴注剂量的1.44i.v给药③制定理想给药方第六药物代谢动力学重一、消除半(eliminationhalflife,血浆半衰期（plasmahalf-lifetime，t½ 血浆药物浓度下降一t½＝t½的意义预测达Css预测药物基本消除时间（5个二、清除率（clearanceCL（血浆清除率，plasmaclearance,（总体清除率，totalbodyclearance概念：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除反映肝肾功能。单位：L/h或CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其计算公式：CL= 三、表观分（apparentvolumeof（A）是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药计算公式 （Vd=Vd：VdVd≈5LVd≈10~20LVd>40L表示Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器Vd举例：某男，体重70kg，总体液约为体内药物总量血药浓度（C）0.78=0.5÷0.78=641VdVd值与药物分布药Vd(分布范甘露血液链霉细胞外异烟全身体氯在部分组（脏器）中蓄四、生物利用度FA(体内药物总量）D（用药剂量）×100％绝对FAUC血管外给药／AUC静脉给药×100％相对FAUC试制剂／AUC准制剂同一受试人群口服0.5mg地高辛A制药公司产第七节物一、